電針聯合右側正中神經刺激對彌漫性軸索損傷患者動作運用及視運動組織障礙的影響

戴偉川，郭協力，方仲寧，蔡文華，陳英賢，洪天生，田夏陽，康俏茹

晉江市醫院，福建 晉江 362200

彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury，DAI）主要指加速性剪切力引起腦的高速旋轉，腦剪切力或牽拉作用造成腦白質軸索廣泛性損傷，認知功能障礙為其典型的臨床表現[1-2]。動作運用及視運動組織是認知功能的重要組成部分，其出現障礙是臨床常見表現。動作運用障礙表現為動作模仿、物品運用、象征性動作出現障礙，視運動組織障礙表現為幾何圖形復繪、二維圖形復繪、拼圖、彩色積木構建、碎圖復原出現障礙。動作運用及視運動組織障礙對青少年患者造成重大影響，嚴重影響其生活質量和學習成績。但目前針對DAIⅡ型引起的動作運用及視運動組織的診治及機制尚不明確，治療主要以西藥營養神經對癥處理為主，鮮見其他有效方法的報道。

隨著康復手段快速發展，利用電針及右正中神經刺激改善受損的動作運用及視運動組織成為目前具有潛在應用價值的治療手段之一。本研究于傷后半個月開始對有動作運用及視運動組織障礙的DAIⅡ型青少年患者進行電針聯合右側正中神經刺激治療，檢測治療前后血清腦源性神經營養因子（BDNF）、微管相關蛋白（Tau）、核因子E2相關因子2（Nrf2）及血清乙酰膽堿脂酶（AchE）濃度和活性，通過相關性分析探索電針及右側正中神經刺激治療對DAIⅡ型患者動作運用及視運動組織改善效果及其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月－2022年5月晉江市醫院DAIⅡ型住院患者97例，采用隨機數字表法分為治療組49例、對照組48例。治療組脫落4例，其中3例患者不耐受電針治療退出，1例出現嚴重并發癥而退出；對照組脫落6例，其中4例治療過程中出現嚴重并發癥退出，2例中途自行要求退出。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經晉江市醫院醫學倫理委員會批準（jjsyyyxll-202008）。

表1 DAIⅡ型患者一般資料2組比較

1.2 西醫診斷標準

根據《現代神經外科學》[3]制定DAIⅡ型診斷標準。①入院時呈淺、中昏迷，昏迷超過24 h，無去腦強直和去皮質等明顯的腦干癥狀，雙側瞳孔均無散大；②格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分6～10分；③頭顱CT示大腦半球白質內、胼胝體、腦干或小腦等多處有非占位性出血灶或挫裂傷灶，腦池變化不大，中線移位＜5 mm。

1.3 納入標準

①有明確頭部外傷史；②年齡14～28歲；③符合DAIⅡ型診斷標準；④采取非手術治療措施；⑤為保證患者能理解并配合檢查，評定時神志清楚，GCS評分15分，復查影像CT挫裂傷灶已基本吸收；⑥未服用任何抗精神病藥物及抗膽堿能藥物；⑦文化程度初中及以上；⑧患者或其法定監護人知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①既往顱腦外傷史及腦血管意外史或其他顱內占位病變史、腦炎史；②合并心、肺、腎等重要臟器功能衰竭或合并明顯胸、腹部損傷；③可能影響動作運用及視運動組織功能的因素（包括高血壓、糖尿病）；④妊娠、癲癇；⑤心律失常或心臟起搏器植入；⑥對電極、導電膠或固定繃帶過敏；⑦色盲；⑧其他不能配合檢查者。

1.5 脫落及剔除標準

①未按本方案積極治療，依從性較差；②不耐受電針治療而退出；③治療期間患者自行決定退出；③研究期間出現嚴重并發癥或重大疾病，不能繼續參與研究。

1.6 治療方法

對照組予臥床休息、防治腦水腫、營養腦神經、營養支持、防治并發癥等常規對癥治療，療程6周。

治療組在常規治療基礎上加用電針聯合右側正中神經刺激。①電針治療法。取穴：百會、四神聰、水溝、合谷（雙側）、曲池（雙側）、十宣、陽陵泉（雙側）、攢竹（雙側）、素髎、三陰交（雙側）、勞宮（雙側）、涌泉（雙側）。選用一次性無菌針灸針（無錫佳健醫療器械股份有限公司，0.30 mm×40 mm），75%酒精消毒穴位后，百會、四神聰平刺3～5 mm，水溝平進1～2 mm，行重捻轉瀉法，合谷直刺5～10 mm，曲池、陽陵泉直刺5～15 mm，十宣直刺2～5 mm，攢竹直刺1～3 mm，素髎平刺1～3 mm，三陰交直刺5～10 mm，勞宮直刺3～5 mm，涌泉直刺3～5 mm，勞宮、涌泉均采用提插捻轉相結合的方法至肢體出現輕度抽動為止。進針得氣后，運針1 min，接G6805-2B低頻電子脈沖治療儀（上海華誼醫用儀器有限公司），予斷續波（直流6 V，非對稱雙向脈沖波，50 Hz 斷續調制頻率，10次/min），以患者肢體出現輕度抽動為度。由康復理療科同一位主任醫師主要操作治療，另一位主治醫師協助完成。②右側正中神經刺激治療法。患者右側前臂腕橫紋上2.0 cm 正中神經處貼敷皮膚電極片再接XCH-B1肌電生物反饋儀（上海諾誠電氣股份有限公司），施加直流電刺激，采用不對稱方波，波寬300 ms，刺激強度10～20 mA，頻率40 Hz，20 s/min靜息40 s。于傷后半個月開始治療，每日2次，每次30 min，每個療程7 d，共4個療程，療程間隔1 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 動作運用及視運動組織功能

①動作運用及視運動組織評分：利用洛文斯頓作業療法認知量表（LOTCA）[4-5]進行動作運用及視運動組織評分；②認知電位P300內源性成分P3潛伏期和波幅的檢測：應用誘發電位儀測定P3潛伏期和波幅[6]。量表由經過培訓的晉江市醫院神經外科和康復理療科醫師評定，認知電位P300由腦電圖室檢測。病史采集、量表評估、P300檢測均由相同的3名高級職稱醫師及2名中級職稱醫師完成。

1.7.2 血清相關因子

于治療前當天及治療后次日晨8－10時采集2組患者空腹肘靜脈血6 mL，分別置于2支試管中。于高速離心機20 ℃、離心半徑6 cm、3 000 r/min 離心10 min，取血清。其中一管常溫下用速率法測定AchE活性（試劑盒貨號BA5414，北京BHKT Clinical Reagent 公司），另一管ELISA 測定BDNF、Tau、AchE、Nrf2 濃度（試劑盒貨號分別為LZ-H93710、HBP31221R、 CT56872、 JK-E5462， 北 京BHKT Clinical Reagent公司）。

1.8 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料正態分布以±s表示，采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗；計數資料以例數表示，采用卡方檢驗；相關性應用多元逐步回歸法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后LOTCA動作運用和視運動組織評分比較

2組治療前LOTCA動作運用及視運動組織評分比較差別無統計學意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，2 組治療后LOTCA 動作運用及視運動組織評分升高（P＜0.05）；2組治療后比較，治療組LOTCA 動作運用及視運動組織評分均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 DAIⅡ型患者LOTCA動作運用和視運動組織評分2組治療前后比較（±s，分）

表2 DAIⅡ型患者LOTCA動作運用和視運動組織評分2組治療前后比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

治療組（45例）對照組（42例）治療后7.69 ±0.76*2.53±0.43*2.75±0.21*2.41±0.27*20.28±2.37 2.66±0.73*2.83±0.13*2.23±0.33*2.53±0.29*2.86±0.76*2.13±0.93*2.33±0.54*2.63±0.96*27.98±2.37*項目動作運用動作模仿物品運用象征性動作視運動組織幾何圖形復繪二維圖形復繪插板拼圖彩色積木構建無色積木構建碎圖復原鐘圖識繪釘盤拼圖總分P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001治療前5.29±0.95 1.75±0.49 1.57±0.52 1.97±0.16 13.21±2.80 1.44±0.56 1.79±0.14 1.48±0.39 1.53±0.42 1.49±0.29 1.84±0.57 1.98±0.32 1.66±0.49 18.89±1.89治療后10.55±0.86*#3.25±0.32*#3.75±0.19*#3.55±0.26*#28.81±3.83*#3.45±0.29*#3.75±0.12*#3.49±0.39*#3.61±0.21*#3.86±0.47*#3.65±0.32*#3.35±0.32*#3.65±0.32*#39.49±3.89*#治療前5.25±0.98 1.79±0.43 1.63±0.41 1.83±0.25 13.58±2.37 1.73±0.24 1.83±0.24 1.53±0.38 1.49±0.53 1.46±0.98 1.69±0.53 1.89±0.53 1.96±0.96 18.83±2.37 t值16.390 8.899 23.317 20.061 12.386 6.716 34.325 16.210 19.993 4.436 10.332 10.803 6.740 16.523

2.2 2組治療前后認知電位P300內源性成分P3潛伏期和波幅比較

2組治療前P3潛伏期、波幅比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，2組治療后P3潛伏期明顯縮短（P＜0.05），波幅比較差異無統計學意義（P＞0.05）；2組治療后比較，治療組P3潛伏期短于對照組（P＜0.05），波幅比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組DAIⅡ型患者治療前后P3潛伏期和波幅比較（±s）

表3 2組DAIⅡ型患者治療前后P3潛伏期和波幅比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

P3波幅/μV 8.675±0.169 8.743±0.238 8.703±0.178 8.721±0.456組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數45 45 42 42 P3潛伏期/ms 378.593±17.383 308.046± 5.397*#378.497±17.355 338.978± 4.856*

2.3 2組治療前后血清腦源性神經營養因子、微管相關蛋白、核因子E2相關因子2濃度比較

2組治療前血清BDNF、Tau、Nrf2濃度比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，2組治療后血清BDNF、Tau、Nrf2濃度升高（P＜0.05）；2組治療后比較，治療組BDNF、Tau、Nrf2濃度高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組DAIⅡ型患者治療前后血清BDNF、Tau、Nrf2濃度比較（±s，ng/mL）

表4 2組DAIⅡ型患者治療前后血清BDNF、Tau、Nrf2濃度比較（±s，ng/mL）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別治療組對照組Nrf2 2.708±0.576 7.983±0.458*#2.698±0.646 4.538±0.378*時間治療前治療后治療前治療后例數45 45 42 42 BDNF 23.347±0.532 54.365±0.653*#23.521±0.481 32.125±0.742*Tau 4.599±0.491 9.987±0.867*#4.608±0.512 6.138±0.732*

2.4 2組治療前后血清乙酰膽堿脂酶濃度和活性比較

2組治療前血清AchE濃度及活性比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與本組治療前比較，2組治療后血清AchE濃度下降（P＜0.05），AchE活性比較差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組治療后比較，治療組血清AchE濃度低于對照組（P＜0.05），AchE活性比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組DAIⅡ型患者治療前后血清AchE濃度和活性比較（±s）

表5 2組DAIⅡ型患者治療前后血清AchE濃度和活性比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

AchE活性/（nmol/min·mL）1.685±0.067 1.678±0.091 1.679±0.043 1.677±0.089組別時間例數治療組對照組治療前治療后治療前治療后45 45 42 42 AchE濃度/（mmol/L）127.468±4.199 48.785±7.763*#128.272±4.234 104.651±6.157*

2.5 動作運用及視運動組織功能與電針聯合右側正中神經刺激治療、血清相關因子相關性

采用多元逐步回歸法分析動作運用及視運動組織功能（LOTCA動作運用及視運動組織功能總分）與觀察指標的相關性，設因變量Y為動作運用及視運動組織功能（LOTCA動作運用及視運動組織功能總分），自變量X1為電針聯合右側正中神經刺激治療，X2為BDNF 濃度，X3為Tau 濃度，X4為Nrf2 濃度，X5為AchE濃度，X6為AchE活性。偏回歸系數和標準化回歸系數表明電針聯合右側正中神經刺激治療與動作運用及視運動組織功能關系密切，動作運用及視運動組織功能與Tau、Nrf2、BDNF、AchE濃度有線性關系，與AchE活性無線性關系，且其與BDNF、Tau、Nrf2濃度呈正相關，與AchE濃度呈負相關（∣Beta∣1=0.966 3，∣Beta∣2=0.876 5，∣Beta∣3=0.853 2， ∣Beta∣4=0.856 9 ，∣Beta∣5=0.854 1，∣Beta∣6=0.001 4；r1=0.968 9，r2=0.778 9，r3=0.886 7，r4=0.821 9，r5=0.852 0，r6=0.011 0），最佳回歸方程為Y=8.568 5+0.132 5X1+0.256 9X2+0.237 6X3+0.285 1X4-0.296 5X5+0.837 9X6。見表6。

表6 LOTCA評分與電針聯合右側正中神經刺激治療、血清相關因子相關性

3 討論

DAI是神經外科常見急危重癥之一，對中樞神經系統損害性大，導致患者動作運用及視運動組織障礙發生率高，致殘率也高，特別對青少年的學習能力造成巨大影響，其發病機制仍不甚清楚，治療效果不理想。本研究結果顯示，治療組治療后DAIⅡ型患者LOTCA動作運用及視運動組織評分顯著高于對照組，治療組認知電位P300內源性成分P3潛伏期較對照組顯著縮短，表明治療組對DAI動作運用及視運動組織障礙具有良好的改善作用。

中醫學認為，顱腦外傷造成腦部經脈斷裂，閉阻腦竅，經絡不暢、氣血瘀滯、髓海不足、經脈失養而致動作運用及視運動組織障礙。百會為百脈之會，聯系腦部，貫達全身，穴性屬陽又能陽中寓陰，故能通達陰陽脈絡、疏通督脈、化瘀通絡[7]。四神聰為經外奇穴，可引陰入陽，調和陰陽，穴下為髓海，具有良好的健腦、益智功效[8]。水溝醒神開竅、調和陰陽、解痙通脈。合谷活血化瘀、疏通經脈[9]。曲池清熱解表、疏經通絡[10]。十宣開竅醒神。陽陵泉是筋之會穴，為筋氣聚會之處，具有舒筋壯骨、疏通督脈的作用[11]。素髎內氣血為頭面陽氣冷降的地部經水，可通陽行氣及通利上竅，具有提壺揭蓋之功[12]。攢竹由睛明傳來的寒濕水氣吸熱脹散而變為陽熱之氣，可調理氣機及促進氣血運行，具有疏通經脈、化瘀通絡功效[13]。三陰交為三陰經氣血物質交會處，一穴通三經，脾經濕熱之氣、肝經水濕風氣、腎經寒冷之氣交會于此，有生髓功效[14]。勞宮是脾土水濕氣化，隨其他穴傳來的熱燥之氣直上于腦。涌泉內腎經經水外涌出體表有生髓功效[15-16]。諸穴并用，能疏通督脈、化瘀通絡，又有生髓功效，髓上注于腦使經絡通暢，從而糾正動作運用及視運動組織障礙。

有研究通過大鼠模型研究DAI可能的機制[17-19]：DAI模型鼠出現腦皮質高級中樞、丘腦、基底節、錐體系損傷，其病理過程可能是當軸索內鈣離子負荷超過細胞清除能力時，細胞內蛋白酶和AchE被激活，大量自由基堆積，從而使軸索局部腫脹，最終斷裂，軸索細胞骨架破壞，軸內運輸通道損壞致鈣離子內流增加、自由基堆積及AchE激活增多，神經遞質乙酰膽堿（Ach）降解及膽堿系統功能紊亂，從而導致神經元數量減少及凋亡，加速認知功能障礙。

本研究結果顯示，治療組治療后血清BDNF、Tau、Nrf2濃度較對照組升高，AchE濃度降低，多元逐步回歸分析結果提示，電針聯合右側正中神經刺激是治療DAI患者動作運用及視運動組織障礙的一種可靠手段，電針聯合右側正中神經刺激治療可能通過影響Tau、Nrf2、BDNF、AchE濃度，在改善DAI患者動作運用及視運動組織障礙的病理生理機制中發揮一定作用。推測其可能機制：①軸索的細胞骨架由微管、神經微絲及連同軸索質膜下的帶狀微絲網構成，微管為軸內運輸提供通道。Tau是含量最高的微管相關蛋白[20-21]。電針聯合右側正中神經刺激治療促進Tau生成，增加的Tau與微管蛋白結合，促進其聚合形成微管，維持微管穩定性，降低微管蛋白分子解離，并誘導微管成束，維持軸索骨架完整性，保證軸漿運輸通暢，減少鈣離子內流。②Nrf2是重要的保護性轉錄因子，其通過Nrf2-ARE通路活化，能誘導抗氧化酶表達，從而清除過量的活性氧，發揮細胞保護作用[22-23]。電針聯合右側正中神經刺激可增加Nrf2生成，增加的Nrf2不僅通過誘導抗氧化酶表達清除大量堆積的自由基，且維持鈣穩態，從而維持神經興奮性、突觸可塑性及多種酶活性。③BDNF屬于神經營養素家族，主要存在于中樞神經系統，在腦干及皮層中含量最高，通過自分泌或旁分泌途徑分泌至損傷靶神經元，再與TrkB受體結合而發揮生物學效應，在神經功能恢復等方面發揮巨大作用，具有長時程營養性調節功能、調控神經元突觸傳遞活動的作用，影響突觸的可塑性[24-25]。電針聯合右側正中神經刺激治療可促進BDNF生成，增加的BDNF增強中樞與外周神經細胞的突觸連接，不僅能抵抗神經損傷，且促進神經元的修復、分化、增殖及調控神經元突觸傳遞活動，從而盡快恢復神經軸索功能。④神經遞質Ach大量存在于中樞神經系統中，其可導致腦皮層去抑制，增強皮質內的易化作用，有助于促進人大腦皮層重塑，調節認知功能，最后通過AchE水解而失活[19，26-28]。電針聯合右側正中神經刺激治療通過影響突觸傳遞，降低AchE濃度，減緩Ach分解，使Ach處于較高濃度，從而促進膽堿能細胞生長和上調膽堿乙酰轉移酶表達，進而維持皮質可塑性及神經元興奮性。通過以上4個因子的作用，可加快軸索細胞骨架完整性的恢復，維持鈣穩，清除堆積的大量自由基，促進神經元修復、分化、增殖及減緩神經遞質Ach降解，保持膽堿能神經元胞體發育、突起生長，減少凋亡，從而改善動作運用及視運動組織障礙。

本研究采用電針聯合右側正中神經刺激治療DAI動作運用及視運動組織障礙，效果良好，能顯著改善DAIⅡ型患者動作運用及視運動組織障礙功能障礙，降低傷殘率，提高患者生活水平及學習能力。但本研究樣本量偏小，隨訪時間偏短，有待今后擴大樣本量及延長隨訪時間進一步研究。