帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于全膝/髖關節置換術后疼痛的有效性及安全性的Meta分析

曾月蓉 王璇 趙語

[摘要]?目的?系統評價帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于全膝/髖關節置換術后的有效性和安全性。方法?計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane?Library、Medline、Web?of?Science、中國知網、維普、萬方數據庫從建庫至2022年5月的帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于全膝/髖關節置換術患者的隨機對照試驗相關文獻。篩選文獻、提取資料并使用改良的Jadad量表評價納入文獻的方法學質量，采用?RevMan?5.2軟件進行Meta分析。結果?共納入27項隨機對照試驗，1816例患者。Meta分析結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛可有效降低術后疼痛視覺模擬評分[術后24h：均數差（mean?difference，MD）=–0.70，95%置信區間（confidence?interval，CI）：–0.92～–0.47，P<0.001；術后48h：MD=–0.55，95%CI：–0.84～–0.27，P<0.001]、減少術后PCA藥物消耗量（術后24h：MD=–24.30，95%CI：–34.69～–13.92，P<0.001；術后48h：MD=–11.94，95%CI：–17.61～–6.27，P<0.001），降低術后惡心、嘔吐不良反應的發生率[相對危險度（relative?risk，RR）=0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.020]。結論?帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于全膝/髖關節置換術后疼痛具有較好的療效和較低的不良反應發生率。

[關鍵詞]?帕瑞昔布鈉；全膝關節置換術；全髖關節置換術；超前鎮痛；Meta分析

[中圖分類號]?R687.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.019

Meta-analysis?of?the?effectiveness?and?safety?of?parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?for?pain?after?total?knee/hip?arthroplasty

ZENG?Yuerong1，?WANG?Xuan2，?ZHAO?Yu1

1.Department?of?Pharmacy，?University-Town?Hospital?Affiliated?of?Chongqing?Medical?University，?Chongqing?401331，?China;?2.Department?of?Pharmacy，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Army?Medical?University，?Chongqing?400037，?China

[Abstract]?Objective?To?systematically?evaluate?the?efficacy?and?safety?of?parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?for?total?knee/hip?arthroplasty.?Methods?Retrieved?from?PubMed，?Embase，?Cochrane?Library，?Medline，?Web?of?Science，?CNKI，?VIP?and?Wanfang?databases?during?the?inception?to?May?2022，?randomized?controlled?trials?about?parecoxib?sodium?for?preemptive?analgesia?of?total?knee/hip?arthroplasty?were?collected.?The?methodological?quality?of?the?included?literature?was?evaluated?using?a?modified?Jadad?scale?after?screening?the?literature?and?extracting?the?data，?and?Meta-analysis?was?performed?using?RevMan?5.2?software.?Results?A?total?of?27?RCTs?with?1816?patients?were?included.?Meta-analysis?showed?that?parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?effectively?decreased?postoperative?visual?analogue?scores[24?hours?after?operation：?mean?difference?（MD）=–0.70，?95%CI：–0.92?to?–0.47，?P<0.001;?48?hours?after?operation：?MD=–0.55，?95%CI：–0.84?to?–0.27，?P<0.001]，?decreased?postoperative?patient?controlled?analgesia?drug?consumption?（24?hours?after?operation：?MD=–24.30，?95%CI：–34.69?to?–13.92，?P<0.001;?48?hours?after?operation：?MD=–11.94，?95%CI：–17.61?to?–6.27，?P<0.001），?and?decreased?the?incidence?of?postoperative?nausea?and?vomiting[relative?risk?（RR）=0.74，?95%CI：0.58?to?0.94，?P=0.020].?Conclusion?Parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?for?total?knee/hip?arthroplasty?has?better?analgesic?efficacy?and?lower?incidence?of?adverse?reactions.

[Key?words]?Parecoxib?sodium;?Total?knee?arthroplasty;?Total?hip?arthroplasty;?Preemptive?analgesia;?Meta-analysis

全膝關節置換術（total?knee?arthroplasty，TKA）和全髖關節置換術（total?hip?arthroplasty，THA）是治療嚴重膝/髖骨關節病變的常用方法，可以有效地減輕對非手術治療無效的疼痛，改善關節功能[1]。但術后1～3d，患者大概率會經歷中度到重度的疼痛[2]，術后的疼痛管理不善會增加并發癥、慢性疼痛的發生風險，進而影響患者的康復，延長住院時間，增加治療成本[3]，目前臨床廣泛應用的主要是多模式鎮痛方案，超前鎮痛作為多模式鎮痛方案的一個重要補充，受到廣泛的關注。超前鎮痛是指在疼痛刺激產生之前采取有效措施，從而抑制外周和中樞敏化，發揮降低術后疼痛水平和持續時間的作用[4]。選擇性環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑因其對胃腸道及血小板影響較小而被認為是目前最重要的超前鎮痛藥物并廣泛用于圍術期鎮痛。現有的研究對于COX-2抑制劑的選擇及用法用量尚不一致[5]。帕瑞昔布鈉是一種注射用選擇性COX-2抑制劑，其用于超前鎮痛可以有效降低術后視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分，但并未區分手術類型[6-7]，目前關于帕瑞昔布鈉用于TKA/THA超前鎮痛的優益性和安全性的結論仍然存在爭議[8-9]，因此本研究通過分析現有帕瑞昔布鈉相關超前鎮痛的隨機臨床對照試驗相關文獻，探討帕瑞昔布鈉超前鎮痛在TKA/THA中的安全性和有效性。

1??資料與方法

1.1??檢索策略

利用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane?Library、Medline、Web?of?Science、中國知網、維普和萬方數據庫中帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于全膝/髖關節置換術患者的隨機對照試驗相關文獻，檢索時間為建庫起至2022年5月。同時對所有檢索到文獻的參考文獻列表進行評估以發現遺漏的符合納入標準的研究。檢索的中文關鍵詞包括“帕瑞昔布鈉”“超前鎮痛”“預防性鎮痛”“術后疼痛”“全膝/髖關節置換術”，英文關鍵詞包括“parecoxib”“dynastat”“total?knee/hip?arthroplasty/replacement”“TKA”“TKR”“THA”“THR”“arthroplasty”“preemptive?analgesia”“pain”，根據具體數據庫調整檢索詞，適當擴大檢索范圍。

1.2??納入與排除標準

納入標準：①研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗，語言限制為中文和英文；②研究對象：年齡≥18歲因骨關節炎、股骨頸骨折、股骨頭壞死擇期行膝/髖關節置換術的患者；③干預措施：試驗組于手術或麻醉誘導前10～30min給予靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg，對照組為同等劑量的生理鹽水或空白對照；④結局指標：術后24h、48h的VAS評分，病人自控鎮痛（patient?controlled?analgesia，PCA）藥物累積消耗量，術后惡心、嘔吐等不良反應的發生率。排除標準：①因急性創傷或翻修行TKA/THA的患者；②進行膝關節鏡檢查的患者；③缺乏有效數據提取的研究；④重復發表的研究；⑤病例報告、綜述、回顧性研究、信件和會議摘要。

1.3??文獻篩選和資料提取

由兩名評估者獨立篩選文獻、提取數據資料并進行質量評價，借助數據提取工具Web?Plot?Digitizer獲取圖表數據。如有分歧，經過商議解決或由第3名評估者裁決。提取的數據資料內容主要包括第一作者、發表年份、各組的樣本量、年齡、手術類型、干預措施、結局指標。

1.4??文獻質量評價

使用改良的Jadad量表評價納入研究的方法學質量，評價內容主要包括隨機方法的描述、盲法描述以及撤出與退出的理由，總分為7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[10]。

1.5??統計學方法

采用Review?Manager?5.2軟件進行Meta統計分析，結局指標單位一致時，以均數差（mean?difference，MD）表示，分類變量采用相對危險度（relative?risk，RR）表示。采用χ2檢驗評估異質性并確定效應模型，若I2≤50%，P≥0.1，選擇固定效應模型；若I2>50%，P<0.1，選擇隨機效應模型并做異質性分析，通過亞組分析和敏感性分析探討異質性來源，或只進行描述性分析。采用Eggers檢驗和漏斗圖對研究的發表偏倚進行分析。

2??結果

2.1??文獻檢索

初步檢索共獲得465篇相關文獻，排除209篇重復文獻，仔細閱讀標題、摘要、全文，最終共27篇文獻符合納入標準被納入分析，見圖1。

2.2??納入研究的基本特征和質量評價

共納入27項隨機對照試驗，包括1816例患者，其中帕瑞昔布組912例，對照組904例。在8項研究[11-18]中，帕瑞昔布鈉在手術前后均有給藥，而在其余19項研究[19-37]中，帕瑞昔布鈉僅在手術前單劑量給藥。通過改良的Jadad量表對納入研究進行評分，其中6項研究[14，16，30，32-34]為2～3分，其余評分均為4～6分，總體質量較好，見表1。

2.3??Meta分析結果

2.3.1??術后VAS評分??分別有26項研究[11-30，32-37]和11項研究[11-14，16-17，19-20，23，32-33]報告了術后24h、48h的VAS評分。異質性檢驗結果顯示各研究之間存在統計學異質性（P<0.001，I2=94%；P<0.001，I2=95%）。納入的各項研究中，帕瑞昔布鈉的給藥頻次不同，因此根據帕瑞昔布鈉術后是否繼續用藥進行亞組分析，仍然存在異質性，故報告選用隨機效應模型。

Meta分析結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組術后24h的VAS評分顯著低于對照組[MD=?–0.70，95%置信區間（confidence?interval，CI）：–0.92～?–0.47，P<0.001]。亞組分析結果顯示無論頻次多少，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組的VAS評分顯著低于對照組（術前單劑量：MD=?–0.76，95%CI：–1.04～?–0.49，P<0.001；術前+術后繼續用藥：MD=?–0.53，95%CI：–0.91～?–0.16，P=0.006），見圖2。

Meta分析結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組術后48h的VAS評分顯著低于對照組（MD=?–0.55，95%CI：–0.84～?–0.27，P<0.001）。亞組分析結果顯示，無論頻次多少，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組VAS評分顯著低于對照組（術前單劑量：MD=?–0.63，95%CI：–0.97～?–0.29，P<0.001；術前+術后繼續用藥：MD=?–0.48，95%CI：–0.93～?–0.03，P=0.040），見圖3。

2.3.2??術后PCA藥物的消耗量??分別有6項研究[11，18，25，31，34，37]和5項研究[12，14，25，26，29]報告了術后24h、48h的PCA藥物消耗量，異質性檢驗結果顯示各研究之間存在統計學異質性（P<0.001，I2=97%），報告選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組在術后24h[MD=?–24.30，95%CI：–34.69～–13.92，P<0.001]和術后48h[MD=?–11.94，95%CI：–17.61～–6.27，P<0.001]的PCA藥物消耗量顯著低于對照組，見圖4。

2.3.3??不良反應發生率??共14項研究[11-13，15，18-20，25，27，?31-33，36-37]報告了患者術后惡心、嘔吐的發生率，異質性檢驗結果顯示各研究之間無統計學異質性（P=0.160，I2=27%），報告選用固定效應模型。Meta分析結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組惡心、嘔吐的發生率顯著低于對照組（RR=0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.020），見圖5。僅2項研究[12，19]報告了術后心功能異常發生率，因此未進行Meta分析，2項研究結果均顯示帕瑞昔布鈉超前鎮痛組和對照組的心功能異常發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.4??發表偏倚分析

通過術后24h的VAS評分指標對研究的發表偏倚進行評估，Eggers?檢驗結果為P=0.461，且漏斗圖對稱，表明本研究無顯著的發表偏倚，見圖6。

2.5??敏感性分析

以患者術后24h時的VAS評分為指標進行敏感性分析，結果顯示逐個剔除每個納入的研究后觀察到異質性和重新合并效應量的大小未發生明顯改變，說明研究結果較穩定，見圖7。

3??討論

患者行TKA/THA后，手術創傷和原發性關節疾病導致的疼痛會影響傷口愈合，降低睡眠質量，甚至引發術后認知障礙[38]，對患者身心造成極大困擾。因此有效的術后疼痛管理對促進患者康復、提高患者手術的滿意度非常重要。本研究共納入27項相關臨床研究進行Meta分析，客觀全面地評價帕瑞昔布鈉用于TKA/THA超前鎮痛的有效性和安全性，為關節外科醫療團隊圍手術期鎮痛藥物的選擇提供了依據。

非甾體抗炎藥可抑制COX、減少前列腺素等的生成，從而發揮鎮痛作用，已經成為圍手術期多模式鎮痛中的重要組成部分。帕瑞昔布鈉是一種高選擇性的注射用COX-2抑制劑，可抑制外周和中樞神經系統的超敏反應，且能減少胃腸道及出血等不良反應[39]，靜脈用藥還可以避免因術前禁食禁飲和無法口服給藥帶來的不便。本研究結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組術后24h和48h的VAS評分與對照組相比顯著下降，且亞組分析結果顯示無論頻次多少，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組VAS評分均更低，認為帕瑞昔布鈉給藥頻次和術后持續使用時間對帕瑞昔布鈉超前鎮痛的效果無明顯影響。由于疼痛測量具有主觀性且部分研究[14-17，19-22，24，27-28，30-37]中的VAS評分并未說明是靜息時評分還是是運動時評分，這一結果可能存在異質性。PCA常用的鎮痛藥物為阿片類，其用于臨床術后鎮痛，受到惡心、嘔吐、鎮靜、呼吸抑制等不良反應的限制[40]，不利于患者術后快速康復，因此圍手術期需通過多模式鎮痛等方式盡量減少阿片類藥物的攝入。本研究結果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮痛組術后PCA藥物消耗量和惡心、嘔吐的發生率顯著低于對照組，另外還有兩項研究報告了術后心功能異常發生率，結果顯示常規劑量帕瑞昔布鈉超前鎮痛不會增加心血管不良事件的風險，這與此前研究結果相似[41]。

綜上所述，帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于膝/髖關節置換術后鎮痛具有較好的療效和安全性。本研究的局限性：①納入的部分研究中隨機方法、盲法及分配隱藏描述不清楚，文獻質量較低；②在術后VAS評分、PCA藥物總消耗量均觀察到異質性，考慮可能是由于患者對疼痛的敏感度差異及PCA使用鎮痛藥物的不同；③本研究納入的隨機對照試驗均為帕瑞昔布鈉超前鎮痛組與安慰劑的對比研究。因此，未來需要開展更多大樣本、高質量的隨機對照試驗，進一步研究不同給藥頻次，持續用藥時間對鎮痛效果的影響。

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