高危神經母細胞瘤放射治療預后分析

朱世春, 唐汝澤

(1. 揚州大學附屬醫院 小兒外科, 江蘇 揚州, 225000; 2. 蘇州大學附屬兒童醫院 普外科, 江蘇 蘇州, 215000)

神經母細胞瘤(NB)是兒童最常見的顱外實體腫瘤,占所有兒童新發腫瘤的8%～10%, 致死例數占兒童腫瘤死亡人數的15%[1]。NB起源于胚胎的交感神經節或腎上腺髓質,好發于腎上腺以及頸、胸、腹部、盆腔的交感腎上腺軸部位,最顯著的特征是腫瘤的高度異質性[2]。NB既可表現為自發消退并向良性轉化的局部腫瘤,也可表現為對強化治療耐藥并具有侵襲性的高度惡性腫瘤,大多數需要積極治療干預。即使采用包括手術、化療、放射治療(簡稱放療)、骨髓移植和免疫治療在內的綜合干預措施,高危NB患兒的總體預后仍不理想。國內研究[3]報道,目前高危NB患兒的5年生存率仍低于50%。術后殘留腫瘤床的局部復發是NB患兒預后不良的重要原因[4]。雖然放療能夠有效抑制腫瘤的局部復發[5], 但大劑量放療有多種副作用,會影響NB患兒的預后。相關研究[6]認為,放療對降低NB復發率和提升NB患者生存率的影響仍不確定,尚需進一步研究。本研究收集100例高危NB患兒的臨床資料進行分析,旨在探討放療對高危NB患兒預后的影響,為高危NB的臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2022年12月蘇州大學附屬兒童醫院普外科收治的100例高危NB患兒的臨床資料,包括年齡、性別、腫瘤原發部位、血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、MYCN基因擴增情況, 24 h尿香草扁桃酸(VMA)水平、是否接受放療、腫瘤復發和轉移情況等。100例NB患兒均經病理組織學或骨髓細胞學檢查確診,并根據年齡、MYCN擴增情況、腫瘤分期和病理類型判定為高危患兒。排除標準: ① 合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能明顯受損者; ② 合并難以控制的全身感染或膿毒血癥者; ③ 合并嚴重貧血、消瘦或處于惡病質狀態的終末期患者; ④ 不接受隨訪或短期內失訪者。本研究經過蘇州大學附屬兒童醫院倫理委員會審核批準,所有患兒家屬均簽署知情同意書。

100例NB患兒中,男56例,女44例; 年齡3～66個月,平均(23.20±19.96)個月,年齡<18個月者40例, ≥18個月者60例; 腫瘤原發于腎上腺及腹膜后66例,其他部位(縱隔、頸部及多體腔累及)34例; NB遠處轉移56例,其中骨轉移16例、骨髓轉移24例、肝臟轉移8例、顱腦轉移8例;MYCN基因擴增40例,無MYCN基因擴增60例; 24 h尿VMA<13.6 mg者54例, ≥13.6 mg者46例; 血清NSE<100μg/L者52例, ≥100 μg/L者48例。根據是否接受放療,將100例患兒分為放療組58例和未放療組42例。

1.2 治療方案

高危NB的治療方案一般分為誘導期方案(化療和手術)、鞏固期方案(自體外周血造血干細胞移植及放療)和維持治療期方案(免疫治療聯合13-順式維甲酸治療)。化療方案: 根據《兒童神經母細胞瘤診療專家共識CCCG-NB-2021方案》[7]中的原則制訂。放療適應證: 年齡≥18個月的高危NB患兒,若全身情況能夠耐受放療,均需接受放療; 年齡<18個月的高危NB患兒,若腫瘤原發灶短期內增大而影響重要臟器功能或轉移灶引起明顯癥狀,例如眼眶部位腫瘤壓迫造成視力受損、骨轉移引起肢體劇烈疼痛等[8], 也應接受放療。放療靶區: 原發部位術后的殘留腫瘤床、區域淋巴結和遠處轉移灶。一般情況下,放療劑量為21.6 Gy, 分14次(2次/d)或12次(1次/d)完成; 對于NB腫瘤殘留者,局部放療劑量可增加為30～36 Gy。對于復發患兒,根據具體情況實施個體化挽救性治療。

1.3 臨床分期和危險度分級

參照國際神經母細胞瘤分期系統(INSS),腫瘤分期分為Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期、Ⅳ期和Ⅳs期[9]。根據年齡、MYCN基因擴增情況、腫瘤分期和病理類型,危險度分為高危、中危、低危。本研究中, 100例NB患兒的腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期,危險度分級為高危。

1.4 隨訪

隨訪截至2022年12月或患兒死亡、失訪,終點事件為復發或死亡,最長隨訪時間30個月。隨訪方式為門診復診、微信隨訪或電話隨訪,隨訪內容包括是否腫瘤復發、是否死亡、有無遠處轉移、相關實驗室檢查及影像學檢查結果。

1.5 療效評估

無復發生存期指確診至腫瘤復發的時間,總生存期指確診至全因死亡的時間。

1.6 統計學分析

無復發生存率和總生存率按照確診至復發或死亡的時間計算,或按照確診至末次隨訪的時間計算。采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析,樣本量n≥40時,T≥5使用卡方檢驗,任意單元格中T>1～<5時,使用連續校正卡方檢驗。使用Kaplan-Meier法進行生存分析,生存率比較采用Log-rank檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NB患兒腫瘤復發的單因素分析

100例NB患兒中,復發34例,未復發66例。單因素分析結果顯示,年齡、腫瘤遠處轉移、放療是NB患兒腫瘤復發的影響因素(P<0.05), 見表1。

表1 NB患兒腫瘤復發的單因素分析[n(%)]

2.2 NB患兒生存情況的單因素分析

100例NB患兒中,生存74例,死亡26例。單因素分析結果顯示,年齡、腫瘤遠處轉移、MYCN基因擴增是NB患兒生存情況的影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 NB患兒生存情況的單因素分析[n(%)]

2.3 放療組與未放療組NB患兒無復發生存率比較

隨訪記錄放療組與未放療組NB患兒的無復發生存期,放療組隨訪時間為7.36～24.73個月,未放療組隨訪時間為6.33～22.60個月。隨訪期間,放療組12例患兒復發,復發率為20.69%(12/58), 平均復發時間為19.61個月; 未放療組22例患兒復發,復發率為52.38%(22/42), 平均復發時間為15.24個月。Kaplan-Meier法生存分析結果顯示, 2組患兒無復發生存率比較差異有統計學意義(P<0.05), 表明放療可顯著提升NB患兒無復發生存率,見圖1。

2.4 放療組與未放療組NB總生存率的比較

隨訪記錄放療組與未放療組NB患兒的總生存期,放療組隨訪時間為9.26～29.77個月,未放療組隨訪時間為6.70～25.68個月。隨訪期間,放療組、未放療組分別死亡12、14例,平均總生存時間分別為25.19、20.89個月,總生存率分別為79.31%(46/58)、66.67%(28/42)。Log-rank檢驗結果顯示,2組患兒總生存率比較差異無統計學意義(P>0.05), 表明放療并不能顯著提升NB患兒的總生存率,見圖2。

3 討 論

NB是一種嚴重威脅兒童健康的常見惡性腫瘤,在中國的發病率為3/1 000 000～55/1 000 000[10]。NB起病隱匿,多數原發于腎上腺及腹膜后,大部分患兒確診時已屬高危NB, 容易復發和轉移,預后較差。NB患兒的腫瘤復發率和生存率可能與多種因素相關。本研究結果顯示,年齡、腫瘤遠處轉移均為NB復發和生存的影響因素(P<0.05)。劉濤等[11]研究發現,伴有骨轉移和顱內轉移的高危NB患兒預后較差,其中顱內轉移是預后的獨立危險因素,但骨髓轉移對高危NB預后的影響不明顯。本研究中,由于不同部位遠處轉移的病例數較少,未分別進行統計學分析。MYCN基因擴增可促進腫瘤血管形成和遠處轉移,與NB的不良預后密切相關[12]。本研究單因素分析結果證實,MYCN基因擴增是NB患兒生存率的危險因素。VMA、NSE在NB的早期診斷和預后判斷方面具有一定價值,尤其是NSE>100 ng/mL者預后不佳[13]。但本研究單因素分析結果顯示, VMA、NSE水平升高對NB患兒的腫瘤復發率和生存率均無顯著影響,考慮與樣本量不足以及部分患兒隨訪時間較短有關[14]。

雖然無事件生存率(EFS)已被認為是評估腫瘤預后的重要指標之一,但仍存在一定局限性。臨床事件的概念相對模糊,不僅包括疾病的復發和進展,還包括疾病造成的死亡、治療帶來的副作用和其他意外情況。此外,導致腫瘤進展、復發和患者死亡的機制可能不同,一些已知的預后因素(年齡、INSS分期、遠處轉移、MYCN基因擴增等)可能難以準確預測NB患兒的腫瘤復發和生存情況。鑒于此,本研究回顧性分析基于無復發生存率的預后因素,并深入了解放療對NB無復發生存率的影響。國內研究[3]報道,經綜合治療后高危NB患兒的長期生存率仍低于50%, 與國外研究[15]報道的生存率74%相比仍有差距。因誘導化療效果欠佳或腫瘤被血管包繞,高危NB常無法通過手術完整切除。周珺珺等[16]研究顯示,對術后殘留腫瘤床輔以局部放療干預, NB患者的局部控制率和長期生存率相較于完整切除患者并無顯著差異,推測放療對局部控制率和長期生存率的提升有顯著作用。本研究中,放療組與未放療組的無復發生存率差異有統計學意義(P<0.05), 表明放療可顯著提升患兒的無瘤生存時間。

目前,傳統放療方法仍有較多副作用,例如高強度放療可導致患兒發育異常、血管纖維化、甲狀腺功能減退等[17], 尤其是大劑量化療后再進行全身放療,將可能誘發第2處原發腫瘤。因此,放療能否提升NB患兒的長期生存率仍未明確[6]。本研究中,放療組與未放療組NB患兒的總生存率差異無統計學意義,與單因素分析中放療因素對NB生存率的影響結果相一致,提示傳統放療難以提升NB患兒的長期生存率。近年來,調強適形放療、三維適形放療等精準放療技術被逐漸應用于臨床,其能夠增強放療效果并減輕放療副作用,或許在改善NB患兒總體生存率方面具有一定意義[18]。

綜上所述,年齡、腫瘤遠處轉移、放療是NB復發的影響因素,年齡、腫瘤遠處轉移、MYCN基因擴增是NB患兒生存情況的影響因素。高危NB患兒的治療目標是降低腫瘤復發率、提升長期生存率和改善生存質量。傳統放療方法能顯著提升高危NB患兒的無復發生存率,但不能顯著提升總生存率。未來研究者可針對高危NB患兒的預后進一步開展大樣本量前瞻性隨機對照研究,從而為NB的精準治療提供參考依據。