內界膜剝離術治療特發性黃斑裂孔的研究進展

王 佩, 張靜琳, 2, 秦 波, 3

(1. 中南大學愛爾眼科學院, 湖南 長沙, 410000;2. 暨南大學附屬廣州愛爾眼科醫院 眼底病科, 廣東 廣州, 510050;3. 暨南大學附屬深圳愛爾眼科醫院 眼底病眼外傷科, 廣東 深圳, 518000)

特發性黃斑裂孔(IMH)是一種常見的無明顯誘因的自行發生的黃斑中心凹全層視網膜組織缺損的眼底疾病,多見于中老年女性,主要表現為視力下降及視物變形。根據黃斑裂孔Gass分期, ⅠA期和ⅠB期被稱為早期黃斑裂孔(MH), 有研究[1]表明早期MH不經治療,隨訪視力穩定可長達5年,并且當中心凹處發生玻璃體后脫離時,玻璃體牽引解除,視覺癥狀會一過性改善, Ⅱ期及以上MH以手術治療為主。按照大小將MH分為小型(<250 μm)、中型(250～400 μm)和大型(>400 μm)。雖然玻璃體切除聯合內界膜(ILM)剝離已經成為IMH的一線治療方案,但對于不同類型裂孔的治療效果不盡相同,因此逐漸產生了多種ILM剝離的改良技術,以及其他聯合手術方式進一步改善預后。對于大型MH, 目前尚無統一的治療方式,本文就目前國內外文獻中ILM剝離治療IMH的研究進展進行綜述。

1 ILM剝離治療IMH的原理

IMH的發病機制尚不清楚,目前普遍認為IMH的形成與早期玻璃體黃斑粘連產生的縱向牽引有關,玻璃體后皮質表面切向牽拉和ILM上膠質細胞增殖收縮牽拉使MH進一步擴張[2]。ILM位于視網膜最內層,盡管很薄,但ILM機械力量和關節軟骨相似,其強度占視網膜全層的50%。從物理方面來說,剝離ILM能去除殘留在視網膜表面的玻璃體黃斑粘連,減小ILM對MH的切向牽引,從而增加視網膜順應性; 從生理學角度而言,剝離ILM會觸發視網膜神經膠質細胞增殖反應,加速MH收縮和愈合,兩者共同促進裂孔閉合。同時, ILM剝離能夠抑制術后視網膜前膜形成,避免裂孔復發[3]。

2 眼內染色劑在ILM剝離中的應用

由于ILM是一種透明的基底膜,測量厚度僅為2.5 μm, 術中難以識別,故ILM剝除前需要對ILM染色使其可視化[4]。吲哚青綠(ICG)、亮藍G(BBG)和臺盼藍等均可染色ILM。BBG易制備、易著色、易去除且不含有害碘,對ILM親和力高,與其他染色劑相比, BBG染色后裂孔閉合率最高,在ILM染色方面整體優于ICG及臺盼藍[5]。化學染料存在一定的視網膜毒性,即使在黃斑上持續使用1～2 min, 也會影響視網膜功能。少量、低濃度、與視網膜接觸時間短的染料能有效降低視網膜毒性。研究[6]表明ILM剝除時常用染色劑最佳濃度分別為0.15%臺盼藍、0.05%BBG, 0.05%ICG。紫酸和1%可溶性葉黃素/玉米黃質(L/Z)是近年來新開發的活性染料,在動物試驗中染色效果好且尚未發現視網膜毒性[7-8]。相關研究[8]發現,L/Z染料在人眼ILM染色中染色效果與BBG相當,但其長期安全性仍需進一步研究。

3 ILM剝離技術

ILM在黃斑中心凹周圍厚度不一,中心凹處最薄約0.15 μm, 距中心凹約1 000 μm處達到最大厚度,由黃斑區向周邊視網膜處越來越薄,周邊視網膜處的厚度約為400 μm, 關于ILM剝離的理想起點目前尚未有共識。由于ILM的特殊結構,大多數手術醫生認為中心凹上方或下方1 000 μm處最厚,不易造成視網膜機械性損傷,是較為理想的剝膜起點[9]。另外,黃斑鼻側有視盤黃斑束穿行,剝膜時需盡量避開。選好起始點后,用鑷子輕“捏”ILM抬離視網膜表面,類似白內障撕囊時做切向拉動,撕除圓形ILM膜。DOGRAMACI M等[10]開發了一種計算機模型,研究顯示在與視網膜平面呈165 °的情況下,剝離ILM給視網膜帶來的剪切力最小,是最佳剝離角度。

標準ILM剝離范圍是以黃斑為中心,顳側視網膜血管弓內環形撕除2～3視盤直徑(PD)范圍。這種手術方式對中、小MH的裂孔閉合率均能達到90%以上,治療效果良好,但是由于其剝除范圍小,無法徹底清除大孔徑(400～700 μm)MH的玻璃體黃斑粘連[11]。所以,有研究者提出擴大ILM剝離的方法, ILM剝離范圍超過上下血管弓,最大程度地解除玻璃體和ILM對黃斑區神經上皮層的牽引作用,取得更理想的裂孔閉合率。另外,擴大ILM剝除是治療手術后未閉合或復發MH的有效方法[12]。關于最優ILM剝除范圍目前尚無統一定論。BORAL S等[13]利用視頻疊加技術計算MH術中ILM剝離面積(AIP),該研究發現AIP大于3 PD的MH閉合率更高,術后遠期視覺質量更佳(圖1)。因此,對于大裂孔適當擴大ILM剝除范圍能夠達到理想的治療效果并減少復發。

4 改良ILM剝離技術及替代方案

標準ILM剝離和擴大ILM剝離對IMH的治療效果已經受到臨床廣泛認可,但是ILM剝離后可能出現旁中心暗點等視覺問題,以及弧形視網膜神經纖維水腫和神經纖維層分離等,造成視網膜變薄及凹陷[14]。雖然ILM剝離后最佳矯正視力有所提升,但其對于黃斑功能及視覺質量的影響不容忽視。因此,仍需對ILM剝除技術不斷創新,以探索出創傷更小效果更好的手術技術和替代治療方案。

4.1 保留中心凹ILM剝離

對于大裂孔MH進行ILM剝除的療效毋庸置疑,但是對于無法自行愈合的中、小裂孔完全剝離中心凹ILM, 會導致視網膜凹陷和變薄,術后視力明顯下降,是否進行ILM剝除大部分學者仍持保留意見。因此, 2014年HO T C等[15]首次提出了一種保留中心凹ILM剝離的手術方式,并將其用于治療中、小MH。研究[16-17]表明,與中心凹處ILM全剝離相比,保留中心凹ILM剝離更有利于中心凹輪廓和微觀結構的恢復。在MH形成時中心凹依舊保留著Mülller細胞鞘,沿孔側面延伸附著在孔周的ILM上,保留中心凹結構完整性能夠進一步提高裂孔閉合率及術后視力。近些年, MURPHY D C等[16]對>400 μm的MH在術中保留了孔周500 μm范圍內ILM, 術后達到了100%的裂孔閉合率,顯著改善了中心凹形態,提高術后最佳矯正視力(圖2)。以上2項研究均驗證了保留中心凹ILM剝離的可行性,尤其是在中、小裂孔中的治療優勢。

4.2 向心牽引ILM剝離

MH閉合的重要條件之一是MH邊緣的移動性,由于ILM與視網膜之間存在黏附力,向心性剝離ILM時利用ILM視網膜黏附力牽拉裂孔邊緣,從而增加裂孔邊緣移動性。PENG J等[18]借助這一原理設計了一種手術方式(圖3), 結果顯示在MH直徑<400 μm、400～600 μm和>600 μm的亞組中, MH閉合率分別為100.0%、100.0%和90.1%, 顯著高于既往研究結果。該研究中ILM剝除的切口均位于血管弓附近,遠離中心凹,對視功能影響較小。但關于ILM視網膜黏附力的大小與MH閉合率或術后視力之間的定量關系仍需進一步研究。

4.3 根據MH形狀定制ILM剝離

SHUKLA D等[19]對21只患眼進行MH術前光學相干斷層掃描(OCT)檢查,發現所有MH形態均呈橫橢圓形,根據裂孔形態選擇了水平偏顳側擴大ILM剝離的手術方式,術后MH閉合率高達95.2%。MH形成時由于受到玻璃體和ILM的牽拉,當水平方向牽引力最強時,會形成橫橢圓形MH,此時在水平方向擴大ILM剝離能最大程度地解除牽引,促進裂孔閉合。視盤的存在限制了鼻側ILM剝離的區域,且鼻側有視盤黃斑束,所以擴大ILM剝除區域主要位于顳側。以上研究提示術前可以通過OCT測量MH的水平徑和垂直徑,掌握MH形態特征,從而設計個性化剝膜方案,實現效益最大化。

4.4 ILM瓣技術

與傳統玻璃體切除聯合ILM剝離相比, ILM瓣技術可進一步促進組織愈合,改善患者視力預后,尤其適用于大孔徑(>400 μm)、病程長(超過6～12個月)以及首次治療效果不佳的IMH[20]。ILM瓣技術主要包括ILM翻轉覆蓋術和ILM填充術。

4.4.1 ILM翻轉覆蓋術: ILM翻轉覆蓋技術是將ILM不完全剝除形成ILM瓣,將ILM瓣沿連接處翻轉覆蓋在MH表面防止玻璃體進入,同時充當Müller細胞激活、增殖和遷移的支架,有利于視網膜色素上皮重新長入。2010年MICHALEWSKA Z等[21]首次將ILM翻轉覆蓋術用于治療Ⅳ期IMH, 有效提高了手術成功率。隨后, MICHALEWSKA Z等[22]又對該技術做了改進,僅做黃斑顳側ILM剝離覆蓋,避免損傷鼻側視盤黃斑束,雖然減少了ILM剝離面積,仍然取得了與初次ILM翻轉覆蓋術同樣好的手術效果。此后,改良的ILM瓣技術層出不窮, 2017年CHEN S N[23]發明了一種大型上半圓形ILM膜翻轉覆蓋的技術(圖4), 由于ILM瓣由上至下覆蓋,受自身重力影響,覆蓋力好且不易發生移位,無需氣體填充或其他物質頂壓,避免了術后長時間維持面朝下體位,但是不適用于已經大范圍剝除ILM的患者。近年來,HU Z Z等[24]創新性應用了一種舌狀ILM翻轉覆蓋術(圖5), 這種膜剝離面積小,減少視網膜內凹陷,降低了對視網膜中心視敏度及黃斑微血管的影響。

4.4.2 ILM填充術: 與ILM翻轉覆蓋不同, ILM填塞技術是將一定范圍內ILM完全剝除,隨后將其修剪至比MH稍大填塞入MH處視網膜神經上皮層下,填塞的ILM瓣可選擇1片或多片,操作過程中可能會對視網膜造成醫源性機械性損傷。研究[25]表明,與ILM填塞術相比, ILM翻轉覆蓋能更好地重建視網膜結構,改善視功能。對于直徑800 μm或1 000 μm以上的超大MH, ILM填塞技術能進一步提高其裂孔解剖閉合率,其中以ILM填塞技術在病理性近視黃斑裂孔中的術式變化最多[26]。

4.5 ILM刮拭技術

MAHAJAN V B等[27]對100例MH患眼采用ILM刮拭技術(圖6), 術后裂孔閉合率高達94%, 隨訪9個月無MH復發,最佳矯正視力顯著提高。這與ILM剝除術治療效果相當,并且對于不同分期MH的閉合率也無顯著差異。ILM刮拭能去除ILM表面的玻璃體黃斑粘連組織,并且刮拭動作同樣能夠刺激視網膜膠質細胞的活性。但是這項技術需要合適的刮拭方法和力度,對于主刀醫生的臨床經驗及操作技術要求極高。如果壓力較小,不能完全移除ILM表面附著的玻璃體殘留,反而會影響裂孔閉合; 若壓力過大,又會造成ILM甚至視網膜神經上皮層的損傷[28]。

4.6 奧克纖溶酶藥物治療

奧克纖溶酶是一種基因重組纖溶酶,是首個獲批用于治療玻璃體黃斑界面疾病的藥物,當玻璃體腔注射濃度達到每0.1 mL含125 μg時,通過降低α-抗纖維蛋白溶解酶水平溶解玻璃體-視網膜界面的層黏連蛋白和纖連蛋白,解決玻璃體黃斑牽引。一項隨機對照研究[29]將奧克纖溶酶分別用于治療小型(<250 μm)、中型(250～400 μm)和大型(>400 μm) MH, 結果證明奧克纖溶酶對<250 μm的MH裂孔閉合率最高。但是,該結果不排除小型MH自發閉合率高的影響,還需增加樣本量設計大規模隨機對照研究進一步驗證。盡管奧克纖溶酶對小型MH治療效果良好,但是與之伴隨的是玻璃體溶解后發生后脫離,出現閃光感、飛蚊增多等不良反應[30]。

5 ILM剝離聯合手術方式

臨床上ILM剝離常聯合其他手術方式,例如眼內氣體填充、自體血填充、孔周按摩等,以此固定ILM膜或作為輔助劑改善手術效果。

5.1 ILM剝離聯合氣體填充

眼內氣體填充物在臨床應用廣泛,通過頂壓MH使其邊緣閉合,另外氣液表面張力使MH與玻璃體腔中的液體隔離,為組織再生提供一個平面。目前臨床上常用的填塞氣體包括消毒空氣、全氟丙烷(C3F8)等。除了常見的氣體填塞外,還可以用硅油填充。但是硅油填塞需要進行二次手術來取出硅油,且存在硅油乳化、毒性、視力差和眼壓升高等風險,多用于持續性復雜的IMH[31]。消毒空氣在術后7～10 d完全吸收,常在解除黃斑牽引基礎上用于400～700 μm的大型MH,術后配合面向下體位壓迫MH促進閉合[32]。研究[33]發現直徑約700 μm的特大裂孔行空氣填充療效不佳,要非常謹慎,可以選擇C3F8等長效、惰性氣體甚至硅油填充。郁艷萍等[34]對大直徑IMH的研究驗證了這一觀點,該研究將ILM剝除聯合空氣填充與惰性氣體填充相比,在≤650 μm的MH中裂孔閉合率相當,但在>650 μm的MH中使用惰性氣體填充的裂孔閉合率顯著高于空氣填充。氣體填充術后均要保持面向下體位,以保證氣體頂壓MH。有OCT證據[35]表明,術后最初的24 h內多數裂孔已經閉合,若超過72 h仍未閉合,那么裂孔最終閉合的可能性將很小,這意味著早期裂孔閉合后就可以結束面向下體位,大大提高患者舒適度。

5.2 ILM剝離聯合自體血填充

目前臨床上在MH治療中用到的自體血主要有自體全血和自體濃縮血小板,自體血中各種生長因子通過自分泌和旁分泌機制刺激視網膜色素上皮和Müller細胞遷移和生長。另外,作為術中輔助物能起到粘合及覆蓋裂孔的作用,同時血凝塊收縮促進黃斑區視網膜向心運動。BURMEISTER S L等[36]研究表明,與全血相比,采用自體濃縮血小板的Müller細胞生長和遷移明顯更好,更有利于裂孔閉合。自體血僅能作為MH術中輔助治療方式, ILM剝離是必要條件。在沒有ILM剝離的情況下,采用自體血和氣體填充術對MH的治療效果不理想[37]。因為ILM未剝離,自體血凝塊收縮會與ILM的切向牽引相抵抗,引起的視網膜向心運動會顯著減少,影響MH愈合。在玻璃體切除及ILM剝除基礎上聯合自體血覆蓋與聯合氣體填充相比,減少了術后體位限制,同時實現了高效的裂孔閉合率和視力改善[38]。一項最新研究[39]采用“三明治”夾心式的手術方法,先在MH中滴入1滴新鮮自體全血,而后再行ILM翻轉覆蓋術,最后再滴1滴自體全血固定ILM瓣,顯著提高了手術成功率。這雖然為IMH的治療又提供了一種新的方法,但是關于術后MH復發及其術后長期療效還需進一步研究。

5.3 ILM剝離聯合孔周視網膜按摩術

孔周視網膜按摩是環形剝除ILM后,用刮刀輕柔地將視網膜由外向黃斑中心凹方向輕輕推移、按摩,直至裂孔縮小或閉合。通過施加外力使裂孔周圍視網膜舒展貼伏,增加孔周視網膜向中心凹的移動度,同時刺激膠質細胞增生,促進黃斑形態恢復[40]。2013年KUMAR A等[41]最早使用孔周視網膜按摩術治療MH,術后裂孔閉合率為89.3%。由于視網膜延展性有限,為了研究孔周視網膜按摩術對大型黃斑裂孔是否同樣有效,王夢華等[42]對孔徑為400～700 μm的IMH進行ILM剝除聯合孔周視網膜按摩術,由于手術經驗技術的提升,裂孔閉合率達到92%。但是對于>700 μm的超大IMH是否同樣有效,仍需進一步研究。孔周視網膜按摩術在操作過程中要掌握力度,輕柔操作,盡量減少視網膜損害。隨著27G玻璃體切除技術的發展,有研究者[43]建議使用27G軟硅膠管代替金屬刮刀,這樣可以大大降低對視網膜的機械損傷。也有專家[44]認為雖然硬質膜鑷表面積大、力度大,但與其他材質相比,用更少的次數就可以達到按摩效果,只要正確操作,不會損傷視網膜。關于選用哪種器材進行視網膜按摩目前還無定論,有待開發出效果好且損傷小的新型工具。

6 總結與展望

ILM剝除治療IMH已被廣泛認可,但是對于較小的裂孔,尤其是<250 μm的MH而言, ILM剝離更具爭議性。矩形孔(MH中間直徑和基部直徑之間差異較小的孔)較三角形裂孔閉合率高[45]。小的矩形孔尤其有玻璃體黃斑牽拉且染色均勻,這表明ILM上沒有或僅有少量的玻璃體殘留,這種情況是不剝離ILM的最佳指征。ILM剝除雖然能大大提高裂孔閉合率,但是對視網膜微結構及視功能的影響也不能忽略。隨著ILM剝離技術的發展,剝膜范圍逐漸縮小,剝膜方案愈加優化,在ILM剝離基礎上發展的各種ILM翻轉覆蓋/填塞技術對大孔徑(>400 μm)、病程長(6～12個月)以及首次治療效果不佳的IMH有很好的治療效果; 在ILM剝離過程中聯合使用的手術方式,能夠輔助ILM固定,促進裂孔閉合。IMH的治療多種多樣,當ILM剝離以及上述治療方案無法達到理想的治療效果時,可以采用自體視網膜移植、晶狀體囊膜移植、間充質干細胞移植等手術方式。總之,針對傳統治療技術需要不斷改進,并持續挖掘新的手術方式,更好地改善各期IMH治療預后,繼續攻克目前臨床上難治性IMH的手術難題,并且權衡每種手術的風險和益處,為患者選擇最優的個體化治療方案。