基于微狀態的輕度認知障礙腦電信號特征研究

劉澤達,崔 冬,?,李小俚,王 磊,尹世敏

(1.燕山大學 信息科學與工程學院,河北 秦皇島 066004;2.燕山大學 河北省信息傳輸與信號處理重點實驗室,河北 秦皇島 066004;3.北京師范大學 認知神經科學與學習國家重點實驗室, 北京 100875;4.中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心 神經內科,北京 100088)

0 引言

輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment,MCI)是指正常衰老和早期癡呆認知變化之間的過渡狀態[1-2]。MCI 患者的顯著特征為認知以及執行功能存在一定程度下降,例如不符合年齡規律的記憶力衰退,但依舊擁有進行日?；旧畹哪芰?65 歲及以上老人約有20%患有MCI,與同年齡和性別相匹配的老年人群相比,MCI 患者發展成阿爾茨海默癥(Alzheimer Disease, AD)的轉換率要高幾十倍,確診后一年內約10%～30%轉化為癡呆,其中絕大多數轉化為AD[3-4]。因此,研究MCI的發病機制,為MCI 的臨床診斷提供有效的客觀指標,具有重要科學價值和臨床意義。

Lehmann 等人最早提出了多通道靜息態EEG信號的α 頻段(8～13 Hz)可以解析為有限數量的不同準穩態,稱為“微狀態”[5]。通過聚類方法,微狀態分析將腦電地形圖解析為幾類最主要的微狀態原型,進一步表達腦電時間序列的時空特征[6]。近幾年,微狀態分析已經開始應用于分析MCI[7]、AD[8]、精神分裂癥[9]以及自閉癥[10]等多種腦功能疾病,在這些患者中EEG 微狀態均有顯著性的變化。由于空間地形可以定義于任意時間點,獨立于之前或后續的地形,具有毫秒級分辨率,因此微狀態更適合檢測大規模神經認知網絡中的快速動態活動,在一定程度上彌補了EEG 在空間分辨率和分析大規模腦網絡異常方面的不足[11]。

本文利用腦電微狀態分析,研究與對照組相比,輕度認知障礙患者中是否存在特定的微狀態變化。將EEG 數據每個時刻處的腦電地形圖根據空間相似度指標,聚類得到4 個最具代表性的微狀態原型地圖,通過此微狀態原型重新表達腦電時間序列特征,統計分析了MCI 組和健康對照組在平均持續時間、平均發生頻率、覆蓋率以及轉移概率4 個時間參數上的差異,利用皮爾森相關分析探究了這些時間參數與神經心理學量表得分之間的關聯,利用樣本熵算法計算了兩組微狀態序列的復雜性,最后對兩組微狀態序列做了隨機化測試及馬氏性檢驗,探究微狀態間的轉換特點。

1 方法

1.1 受試者和診斷標準

本文被試來自于中國人民解放軍火箭軍特色醫療中心神經內科。所有的受試人員具有一定視覺和聽覺分辨力,可以獨立完成神經心理學檢測內容,包括簡易智力狀態檢查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)、蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、聽覺言語學習測驗(Auditory Verbal Learning Test, AVLT)的即刻回憶AVLT1、30 min 延遲回憶AVLT2、長時延遲再認AVLT3、Boston 命名測試、語言流暢性測試、軌跡測試A 和B 以及數字廣度測驗和日常生活量表(Frequently Asked Questions, FAQ)。并排除了:1)具有額葉癡呆,錐體外系病變,腦外傷,腦腫瘤,癲癇,神經性衰退性疾病等;2)嚴重酗酒和抑郁癥患者;3)存在臨床大血管并發癥(如心絞痛、心肌梗死病史、有臨床癥狀的腦梗死及外周血管栓塞);4)入組前1 個月內使用過具有鎮靜、催眠效果的藥物及影響中樞神經系統的藥物。將所有受試者按照劃分標準進行分類[12],分為MCI 組15 人(男性6 名,女性9 名)和認知功能正常的對照組10 人(男性6 名,女性4 名)。

使用SPSS 26.0 軟件對MCI 組和對照組神經心理學量表測試得分與人口特征數據進行獨立樣本T檢驗分析,以均值±標準差的方式呈現結果,如表1 所示,?表示p<0.05,??表示p<0.01,???表示p<0.001,p<0.05 認為存在統計學意義的顯著差異。

表1 神經心理學量表得分Tab.1 Table of neuropsychological scale score

結果顯示人口統計學數據在兩組之間沒有顯著差異。所有受試者在年齡、性別和教育水平方面均匹配。神經心理學測試顯示MCI 組和對照組的MoCA 分數和AVLT2 分數具有顯著差異性(p<0.05),表明MCI 組在認知功能尤其是記憶功能方面有顯著的損傷。而在MMSE 分數、AVLT1、AVLT3、Boston 命名測試、語言流暢性測試、軌跡測試、數字廣度測驗、FAQ 等方面兩組之間沒有出現明顯的差別。

1.2 數據采集和預處理

腦電信號采用EGI 的GES300 型128 通道腦電記錄儀記錄,試者處于閉眼靜息狀態進行靜息EEG 數據采集,以雙側乳突為參考電極,阻抗小于10 kΩ,采樣頻率1 000 Hz,時長 5 min。使用EEGLAB 對數據做預處理,包括通過凹陷濾波去除50 Hz 工頻干擾;進行1～30 Hz 的帶通濾波消除低頻漂移和高頻噪聲;平均重參考電極。

1.3 微狀態分析

首先計算全局場功率(Global Field Power,GFP)來表示大腦電場的瞬時強度[5],公式如下:

其中,Vi(t)為第i路電極信號強度,K為電極數目,Vmean為多路信號強度的平均值。

腦電地形圖在GFP 峰值附近信噪比最高且最穩定[13],因此選取GFP 峰值即局部極大值處所對應的腦電數據作為時間樣本點。設置最小峰距為10 ms,以便更好地區分相鄰峰值;每個受試者進入分割的GFP 峰值數量為1 000,保證聚類結果能夠收斂的前提下,使用較少的樣本減少計算量;剔除超過GFP 標準差1 倍的峰值,防止極端GFP 處的高振幅非神經源偽影帶來的不利影響。通過k均值聚類算法,預設4 種微觀狀態,隨機初始化的次數為50,最大迭代次數為1 000,收斂閾值設為10-6。以空間相似性為指標,全部樣本地圖分成4個類群,對群內所有樣本地圖取平均,得到4 種典型的微狀態地圖,即A、B、C、D 四個狀態。把每個被試的所有腦電地形圖,依舊根據空間相似性指標替換成與其最相似的微狀態原型地圖,得到A、B、C、D 四個原型交替出現的微狀態時間序列。為了避免噪聲短段以及極性變化所帶來的虛假影響,去除長度小于30 ms 的微狀態片段。

1.4 微狀態時間參數統計分析

提取MCI 組和對照組微狀態的四類時間參數: 1)平均持續時間:各微狀態出現并保持短暫穩定的平均時間長度;2)平均發生頻率:各微狀態在記錄期間內每秒發生的平均次數;3)覆蓋率:各個微狀態存在于總的時間中所占的比例;4)轉移率:各個微狀態之間的轉換概率。

利用獨立樣本T檢驗統計分析MCI 組和對照組的微狀態在平均持續時間、平均發生頻率、覆蓋率和轉移率之間是否具有顯著性差異。利用皮爾森相關分析探究神經心理學量表得分與微狀態時間參數之間的相關性差異。

1.5 微狀態序列復雜性分析

利用樣本熵算法對兩組被試微狀態時間序列的復雜性進行分析。研究兩組微狀態序列的熵值大小隨嵌入維數m的變化趨勢,其中,嵌入維數m設為1 到11,閾值r設為0.2 倍的標準差。

1.6 微狀態轉換結構與依賴性分析

為了探究微狀態序列中是否存在某特定轉移結構以及各狀態間是否具有依賴性,分別對兩組微狀態的轉移概率進行了隨機化測試和馬氏性檢驗。

隨機化測試先假設從一個微狀態到下一個微狀態的轉換是隨機發生的,觀測轉移概率將與微狀態的相對發生率成比例,可從微狀態序列提取了觀測轉移概率,又基于各微狀態的相對發生率計算出預期轉移概率,并使用二者的卡方距離D0來評估差異,將觀測轉移概率和預期轉移概率隨機進行5 000 次重新分配,得到5 000 個卡方距離的經驗分布,若大于D0的有q個,則估計的h值為q/5 000,當h<0.05 時拒絕原假設。

馬氏性指給定一個過程的當前狀態和歷史的所有狀態,其未來狀態僅與當前狀態有關,而與歷史狀態無關。檢驗過程中的卡方統計量為,其中s是狀態類別數,fij表示狀態i經過一步轉移到達狀態j的頻數,Pij表示i到j的轉移概率,P·j為邊緣概率,自由度為(s-1)2,現給定顯著性水平為α=0.05,經查表可得的值,若,可認為微狀態序列具備馬氏性,反之,則不具備馬氏性。

2 結果

MCI 組和對照組的A、B、C、D 四個微狀態原型地圖如圖1 所示。不同顏色及顏色深淺代表采集電極所記錄的電壓正負及其大小。在地形結構上,A 類微狀態地形圖的特點為右前-左后;B 類微狀態地形圖為左前-右后;C 類微狀態地形圖為前-后;D 類微狀態地形圖為前-中末。四種微狀態原型圖彼此之間有很大區別,在以往的研究中具有高度的可重復性。

圖1 MCI 組和對照組微狀態原型地圖Fig.1 Map of microstate prototype of MCI group and control group

2.1 時間參數分析結果

微狀態時間參數的統計分析結果如表2 所示,表中包含了MCI 組與對照組兩組微狀態的平均持續時間、發生頻率和覆蓋率,并以均值±標準差的方式呈現,可以看出,MCI 組微狀態A、B 和C的平均持續時間小于對照組,其中微狀態A 具有顯著差異;而MCI 組微狀態D 的平均持續時間高于對照組,但沒有顯著差異。MCI 組微狀態A 和D 的發生頻率增高,B 和C 的發生頻率降低,均未有顯著差異。MCI 組微狀態A、B 和C 的覆蓋率降低,微狀態D 的覆蓋率增高,也均未有顯著差異。

表2 持續時間、發生頻率以及覆蓋率統計分析Tab.2 Table of statistical analysis of duration,occurrence and coverage

表3 為MCI 組與對照組的微狀態轉移概率統計分析結果,可以看出,MCI 組微狀態A、B 和C 轉移到D 的概率、C 和D 轉移到A 的概率以及D 到B 的轉移概率增高,其中A→D 和B→D 的轉移概率具有顯著差異。MCI 組微狀態A、B 和D 轉移到C 的概率、A 和C 轉移到B 的概率以及B 到A的轉移概率降低,但尚未具有顯著性。

表3 轉移概率統計分析Tab.3 Table of statistical analysis of transfer probability

2.2 相關性分析結果

圖2 是微狀態時間參數與神經心理學量表得分之間的顯著性相關圖。結果顯示,微狀態A 的持續時間與AVLT2 得分成顯著性正相關。該結果表明微狀態的持續時間與神經心理學存在著一定關聯,認知障礙程度越大,微狀態A 的持續時間則越短。

圖2 神經心理學量表得分與微狀態時間參數相關性Fig.2 Correlation between neuropsychological scale score and microstate time parameters

2.3 復雜性分析結果

圖3 是兩組微狀態序列的樣本熵值隨嵌入維數m的變化趨勢圖,實線表示MCI 組樣本熵的均值,虛線表示對照組樣本熵的均值,圖中的陰影部分表示標準差。MCI 組在不同嵌入維數下的熵值都高于對照組,說明MCI 組微狀態序列的復雜度要高于對照組,MCI 患者在處理認知相關的任務時可能需要調用更多的認知資源。對照組中,樣本熵值隨著嵌入維數m的增加而降低,表明微狀態的轉換序列在多個轉換中是自相似的;而在MCI 組中,樣本熵值沒有隨著嵌入維數的增加而降低,微狀態序列缺乏自相似性。樣本熵的計算使我們能夠量化微狀態轉變的可預測性。隨著嵌入維數m的增加,微狀態序列的樣本熵在對照組中減少,但在MCI 患者中沒有,這表明來自對照組被試的EEG 數據比來自患者的數據更加可預測。

圖3 樣本熵隨嵌入維數變化圖Fig.3 Change of sample entropy with the increase of embedding dimension

2.4 轉換結構與依賴性分析結果

隨機化測試得出對照組的h值為0.998 6,MCI 組的h值為0.985 0。即接受原假設,微狀態序列中不同狀態的轉換是較為隨機的,尚未發現某種特定轉移結構存在。

3 討論

本文對MCI 患者與對照組相比,是否存在特定的微狀態變化進行了分析,證實了MCI 患者和對照組在微狀態A 的平均持續時間以及A→D、B→D 的轉移概率上具有顯著性差異;并報告了神經心理學量表得分與微狀態時間參數之間的相關性,得知微狀態A 的持續時間與AVLT2 得分成顯著性正相關;探究了兩組微狀態序列的復雜度差異,發現MCI 患者的微狀態序列復雜度更高,序列缺乏自相似性;最后檢驗出在狀態轉換過程中不存在特定轉移結構。

大多數先前的研究發現,AD 患者的所有微狀態持續時間較短[14-15],然而,這些早期的研究使用了自適應分割算法,并沒有將微觀狀態分組到特定的類別,這可能解釋了與后來的研究結果之間的一些差異。在后來的研究中,Musaeus 發現與對照組相比,AD 和MCI 患者中微觀狀態A 的影響最大,A 的發生率和覆蓋率顯著高于對照組,隨后Musaeus 又擴大了被試數量,發現持續時間、發生率和覆蓋率在微狀態A 和B 上有所增加,在C 和D 上減少,但只有在微狀態A 上具有顯著性差異,并發現更易從其他狀態轉移到A 狀態[7,16]。本研究中,MCI 組在微狀態A 的持續時間顯著縮短,A→D 和B→D 的轉移概率顯著增加。然而,在Nishida 的研究中,沒有發現AD 患者和對照組之間有任何顯著差異[17],同樣,在Lian 的研究中,沒有發現MCI 患者與對照組之間有顯著差異,但Lian 發現AD 患者微狀態B 的持續時間和覆蓋率顯著增加,C 的覆蓋率顯著降低,且A→B 的轉換增加[18]。Lin 則是發現AD 患者B 的持續時間增加,C 的發生率降低[19]。有關MCI 與AD 患者的腦電微狀態分析,不同文獻的研究結果有出入,可能是由于樣本量的大小不同,樣本數據采集和預處理的過程有差別,或者患者接受藥物治療的比例不一樣等原因,但以上研究都表明了MCI 和AD患者大規模皮層網絡的時間動力學是存在異常的。

然而,關于MCI 和AD 患者的微狀態序列復雜性尚未被研究,本研究基于樣本熵算法分析微狀態序列的復雜度,發現了MCI 患者的微狀態序列復雜度更高,而對照組則與Murphy 的結果一致,即序列的復雜度低于患者組,并具有自相似性[20]。隨后,在微狀態序列轉換特點研究中,使用Lehmann 等人提出的一種非參數隨機化測試方法,Lehmann 發現了精神分裂癥患者的微狀態轉換過程中存在著A→D→C→A 特殊結構[21],基于此方法,Nishida 等人指出AD 患者表現出隨機性的轉換模式[17];Musaeus 也在2019 和2020 年兩次研究中證明,MCI 和AD 患者的微狀態轉換過程中不存在特殊結構[7,16];相反,Schumacher 等人發現了AD 的非隨機轉變,并作出了膽堿酯酶抑制劑改變患者靜息狀態腦電圖特征的解釋[22]。然而,對于MCI 和AD 患者的微觀狀態轉變是否是隨機的,目前的研究并沒有得出一致的結論,在本研究中,MCI 患者的微狀態轉變是較為隨機的,轉換過程中并未出現特殊結構。由于目前尚未有關于MCI 或AD 患者微狀態間的依賴性分析,本文以離散序列的馬氏性檢驗為數學背景,驗證了未來的狀態與過去的狀態互相獨立,不具有依賴性。

本文具有一定的局限性:此次進行腦電信號微狀態分析的只有25 人,分析人數尚少;目前四類腦電微狀態所代表的功能意義還不夠明確,也需要進一步的探究。希望在未來的工作中,能實現大規模的數據采集實驗增加樣本量,讓結論更加具有普遍性。此外,不一定只局限于由腦電地形分布特征進行微狀態的劃分,例如研究腦功能連接網絡在時域上的動態變化,按照相似性將時域窗口進行聚類,根據時域上腦網絡微狀態去探究MCI 患者的特征。

4 結論

本文對MCI 患者和對照組進行了腦電信號的微狀態分析,利用聚類算法得到了4 種典型微狀態,利用獨立樣本T檢驗對微狀態時間參數進行了統計分析,并分析了神經心理學量表與這些參數之間的相關性以及兩組微狀態序列的復雜性,隨后對兩組序列進行了隨機化測試及馬氏性檢驗以此來判斷微狀態的轉換間是否存在特殊結構。研究結果表明,腦電信號微狀態分析可以用來探究輕度認知障礙疾病,MCI 患者和對照組在微狀態A 的平均持續時間以及A→D、B→D 的轉移概率上具有顯著性差異,微狀態A 的持續時間與AVLT2 得分成顯著性正相關,MCI 組的微狀態序列復雜性要高于對照組。而隨機化測試及馬氏性檢驗結果說明,微狀態序列的狀態轉換過程中尚未發現某種特殊結構,且未來時刻的狀態與過去無關。