從“津液代謝”論治痛風性腎病的臨床觀察

李慧娟 寶文萍 劉德敏 蔣玲雪 田春同 魏丹霞 李進波

摘要： ?目的 ?觀察桂苓四子湯聯(lián)合降尿酸治療對陽虛濕阻型痛風性腎病患者的臨床癥狀及觀察指標的影響，明確其臨床療效及安全性，為經(jīng)驗方的開發(fā)提供一定依據(jù)，傳承與發(fā)展中醫(yī)藥從“津液代謝”辨治痛風性腎病的優(yōu)勢。 方法 ?選擇西醫(yī)診斷符合痛風性腎病、中醫(yī)證屬“陽虛濕阻”的68例患者，隨機分為對照組、觀察組各34例。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用桂苓四子湯顆粒，觀察并記錄治療前后所有患者的中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、疾病療效等療效指標，以及血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白（mAlb）、腎小球濾過率（eGFR）并作統(tǒng)計學分析。 結(jié)果 ?兩種治療方式均可明顯降低患者SUA、SCr、BUN并提高eGFR（ P <0.01），組間對比，觀察組降低SUA、改善腎小球濾過率的效果優(yōu)于對照組（ P <0.05），但觀察組降低mAlb效果與對照組無明顯差異（ P >0.05）。 結(jié)論 ?桂苓四子湯可溫化肺脾腎三臟，通利三焦，協(xié)調(diào)津液代謝，祛濕通絡(luò)論，配合降尿酸治療能明顯改善李陽虛濕阻型痛風性腎病患者臨床癥狀和腎功能，值得臨床推廣應(yīng)用及進一步深入探索。

關(guān)鍵詞： ?津液代謝；桂苓四子湯；痛風性腎病；陽虛濕阻；臨床研究

中圖分類號 ：R692 ???文獻標志碼 ：B ???文章編號 ：1007-2349（2023）08-0056-05

痛風性腎病（gouty nephropathy，GN），也稱為慢性尿酸性腎病，在長期高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）狀態(tài)下，血尿酸（uric acid，UA）以尿酸鹽晶體形式析出，侵犯關(guān)節(jié)滑膜囊、關(guān)節(jié)軟骨、骨骺、腎臟等部位，通過損傷血管內(nèi)膜、 誘導氧自由基產(chǎn)生、引起炎癥反應(yīng)等，造成腎間質(zhì)微炎癥、腎間質(zhì)纖維化等病理損害。痛風性腎病起病隱匿，多數(shù)患者就診時己經(jīng)進入腎功能衰竭期。導師魏丹霞教授根據(jù)多年臨床數(shù)經(jīng)驗，將本病歸屬于“腎濁”范疇，認為其基本病機為陽虛不化，津液失調(diào)，濕濁內(nèi)生，痰毒瘀濁阻滯經(jīng)絡(luò)；肺、脾、腎三臟陽虛不化，津液代謝失調(diào)，濕濁內(nèi)生，久則生瘀，痰毒瘀濁互結(jié)，阻滯腎絡(luò)，并隨氣機升降內(nèi)達臟腑，外至經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)，纏綿難愈，變化多端 ?［1］，故魏教授臨床多從溫化肺脾腎三臟，通利三焦，協(xié)調(diào)津液代謝，祛濕通絡(luò)論治該病。本文采用隨機對照試驗探討桂苓四子湯聯(lián)合非布司他治療GN的臨床療效，旨在為臨床治療GN提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年7月—2022年8月在云南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院專家門診符合診斷標準及納入標準并經(jīng)排除與篩查且自愿受試簽署知情同意書的患者共72例。入組患者采用完全隨機原則分為觀察組和對照組，脫落剔除4例，有效病例 68例，觀察組34例，對照組34例，均為男性，對照組患者，年齡20歲～62歲，平均37.79±2.17歲；病程0.5～30年，平均（7.05±1.28）年；觀察組患者，年齡22歲～60歲，平均（39.76±1.78）歲；病程0.5～28年，平均（7.32±1.167）年；所有受試者在開始接受治療前的基本情況包括性別、年齡、病程、中醫(yī)證候總積分等情況比較均無明顯差異， P >0.05，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》 ?［2］標準：原發(fā)性高尿酸血癥：正常飲食，非同日兩次空腹血尿酸水平男性或絕經(jīng)期女性>420umol/L（7mg/dl），非絕經(jīng)期女 性>360umol/L（6mg/dl），伴或不伴痛風，同時至少具有以下1項腎損害：（1）泌尿系結(jié)石。（2）腎功能指標異常。（3）尿常規(guī)指標異常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 痛風性腎病的中醫(yī)診斷標準：依據(jù)《中醫(yī)腎臟病學》 ?［3］高尿酸血癥腎病陽虛濕阻證診斷標準：（1）主癥：面色無華或晦暗；顏面或下肢浮腫；倦怠乏力、肢體困重；腰膝酸軟；食少納呆。（2）次癥：關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；畏寒怕冷；夜尿頻多；惡心、嘔逆；腹脹；便溏；口中粘膩；舌胖大，邊有齒痕，苔白膩；脈濡緩 主癥 1 項，或兼有 2 項次癥予以診斷。

1.3 納入標準 （1）符合痛風性腎病中西醫(yī)診斷標準。（2）未同時接受其他類型的臨床試驗。（3）18-65 歲，男女不限。（4）未服用其他其他降尿酸藥物或中藥，或停藥1月以上。（5）對研究藥物無過敏。（6）自愿受試并簽署知情同意書

1.4 排除標準 （1）不符合納入標準者。（2）處于備孕期、妊娠期、哺乳喂養(yǎng)期的女性患者或者備孕的男性患者。（3）急性痛風發(fā)作者。（4）合并嚴重的其他系統(tǒng)疾病者。

1.5 終止和脫落標準 （1）違反研究方案、失訪或未按時復診者。（2）出現(xiàn)嚴重不良事件或不良反應(yīng)。（3）患者要求退出研究。（4）突發(fā)其他疾病需要額外治療。

1.6 治療方法 2組患者均予常規(guī)基礎(chǔ)治療、運動、飲食控制。對照組予口服非布司他片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準H20130081），規(guī)格：40mg，用法用量：初始劑量40mg/次1次/日。觀察組在采用西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加桂苓四子湯——桂枝10 g，茯苓15 g，土茯苓15 g，炒白術(shù)15 g，山茱萸15 g，荔枝核15 g，萊菔子15 g，紫蘇子15 g，王不留行15 g。顆粒劑（康美藥業(yè)），每日1劑，每劑3小袋，每次1袋，顆粒劑配150 mL溫水沖服，于早中晚餐后1小時各1次。療程：4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 一般情況 包括性別、年齡、血壓、病程、用藥情況等。

1.7.2 觀測指標 （1）中醫(yī)證候量化積分：參考2002年鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》中的中醫(yī)癥狀分級量化品定標準擬定 ?［4］，包括主癥（面色無華或晦暗；顏面或下肢浮腫；倦怠乏力、肢體困重；腰膝酸軟；食少納呆）、次癥（關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；畏寒怕冷；夜尿頻多；惡心、嘔逆；腹脹；便溏；口中黏膩；舌胖大，邊有齒痕，苔白膩；脈濡緩）等癥狀。中醫(yī)癥狀積分于入組第一天及結(jié)束觀察后第一天分別記錄1次，主癥積分為0分（無癥狀）、2分（輕度）、4（中度）、6分（重度）；，次癥積分為0分（無癥狀）、1分（輕度）、2（中度）、3分（重度）；分值越高代表中醫(yī)證候情況越嚴重。（2）臨床指標觀察項目：分別于入組第一天及結(jié)束觀察后第一天，檢查所有患者（空腹）實驗室指標 SUA、SCr、BUN、mAlb、GFR、臨床癥狀及舌、脈變化。

1.7.3 安全性評價指標 T、P、R、BP、WBC、RBC、HGB、PLT、ALT、AST、ALB、TBIL、PT、心電圖，分別于入組第一天及結(jié)束觀察后第一天（空腹）檢查。

1.7.4 療效評定標準

1.7.4.1 疾病臨床療效 ?［5］ （1）臨床控制：臨床主要癥狀和體征消失，mAlb及腎功能均恢復正常。（2）顯效：臨床癥狀和體征消失，UA水平降低>20％，SCr/BUN 正常或下降>50%，尿蛋白/尿潛血減少2+（或）mAlb減少40%。（3）有效：主要癥狀減輕，UA水平降低10～20％，SCr/BUN 正常或下降20～50%，尿蛋白/尿潛血減少1+（或）mAlb減少<40%。（4）無效：主要癥狀無改善或加重，UA水平無明顯變化，SCr/BUN<下降20%或上升，尿蛋白/尿潛血不變或增加（或）mAlb無改善或加重。

1.7.4.2 中醫(yī)療效 ?［11］ （1）臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。（2）顯效：癥狀、體征較前明顯改善，證候積分減少≥70%。（3）有效：癥狀、體征較前均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。（4）無效：癥狀、體征較前均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

注：證候療效率＝（治療前總積分一治療后總積分）/治療前總積分×100%

觀察患者治療后臨床癥狀和體征的變化情況，計算其治療后總有效率，總有效率＝（臨床控制＋顯 效＋有效）例數(shù)/總病例數(shù)×100％。

1.8 統(tǒng)計學分析 本研究觀察結(jié)束后，將上述所有受試者試驗研究所得數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel表中，進行分類整理計算。將所得數(shù)據(jù)統(tǒng)計表導入統(tǒng)計軟件SPSS26.0中，統(tǒng)計分析相關(guān)試驗數(shù)據(jù)。計數(shù)資料兩樣本率的比較采用卡方檢驗，計量資料采用配對樣本 t 檢驗、兩樣本 t 檢驗及秩和檢驗。以 P <0.05為差異具有統(tǒng)計學意義， P <0.01為差異具有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者疾病臨床療效比較 治療后，觀察組組總有效率為97.06%（33/34），對照組為88.24%（30/34），組間比較，差異有顯著性（ P <0.05），桂苓四子湯治療陽虛濕阻型痛風性腎病的療效優(yōu)于單純使用非布司他（ P <0.05）。 見表1。

2.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 經(jīng)治療后，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率為97.05%（33/34），對照組中醫(yī)證候療效總有效率為73.52%（25/34），觀察組療效優(yōu)于對照組（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組患者中醫(yī)證候總積分情況比較 治療前，2組患者中醫(yī)證候總積分比較差異無統(tǒng)計學意義 （ P >0.05）；治療后，2組患者的癥狀及體征評分均有所降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.01），但觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后SUA、SCr、BUN、mAlb、GFR水平情況 2組患者治療前 SUA、BUN、SCr、eGFR、mAlb水平比較，差異無顯著性（ P >0.05），具有可比性。治療后2組患者SUA、BUN、SCr、eGFR、mAlb水平明顯降低，且觀察組SUA、BUN、SCr、eGFR降低水平優(yōu)于對照組，在降低mAlb水平方面，2組無明顯差異。見表4～表6。

2.5 安全性評價情況 在本次研究過程中，所有受試者均未發(fā)生不良反應(yīng)及不良事件，治療前后各項安全性指標值無明顯差異。

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)及生活習慣的改變，我國成年人的總體高尿酸血癥患病率已從2009-2010年的8.4%上升到2015-2017年的17.7% ?［6］，24%以上高尿酸血癥患者可以發(fā)展為痛風性腎病 ?［7-8］。目前臨床主要通過應(yīng)用抑制尿酸生成（即黃嘌呤氧化酶抑制劑，XOis）或促進尿酸排泄的藥物，降低血尿酸水平，從而達到改善、延緩腎功能進展的目的。但有研究表明沒有足夠的證據(jù)支持臨別嘌呤醇 ?［9-10］、非布司他 ?［11］、苯溴馬隆 ?［12］對高尿酸血癥CKD患者的腎保護作用，并且由于非布司他在肝臟中代謝后的非活性物質(zhì)部分通過腎臟排泄，目前對于重度腎功能不全或重度肝功能不全的患者并不建議應(yīng)用非布司他。

《素問·經(jīng)脈別論篇》言：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)入道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，飲食水谷受納于胃，由脾運化、吸收、布散飲食水谷中的精微物質(zhì)，再上輸于肺，在肺宣降作用下，布散全身；同時全身水液經(jīng)肺之肅降下輸于腎，“腎者水藏，主津液”，水液經(jīng)腎臟蒸騰氣化，清者重新上升于肺布散全身，濁者下輸膀胱排出體外。三焦為人體水液運行的通道，如《素問·靈 蘭秘典論篇》所云：“三焦者，決瀆之官，水道出焉”，而水液的運行依靠氣的推動，《難經(jīng)·三十八難》指出三焦“有原氣之別焉，主持諸氣”，故三焦為人體津液、氣機運行的通道，肺通調(diào)水道，全身津液經(jīng)三焦出于肺，亦經(jīng)三焦回歸于肺。“陽在外，陰之使也”，臟腑的外在功能主要由臟腑陽氣行使，肺、脾、腎三臟陽氣主司津液的轉(zhuǎn)化、分布、排泄等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，脾之運化為人體津液之源，腎之氣化主管津液排泄，三焦為津液、氣機運行的通道，而脾之散精、腎之蒸化、肺之宣發(fā)肅降共同參與津液運行、布散。綜上，肺、脾、腎陽氣推動著津液在三焦通路中運行，而當三臟陽氣不足時，必然導致水液代謝障礙，化生痰飲之邪，痰飲為有形之邪本易阻滯氣機升降，加之陽氣本虛，氣行更加不暢，氣為血之帥，氣不行則生瘀，痰瘀交阻，久則影響人體臟腑功能，兩虛相得，陽虛愈重，痰毒瘀濁互結(jié)愈重，變生諸癥：痰濕瘀濁，阻滯關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，郁而生熱，不通則痛，則周身關(guān)節(jié)紅腫熱痛，濕性趨下，尤以下肢為甚；留著腎府，阻滯氣機，不通則痛，發(fā)為腰痛；痰瘀內(nèi)滯，釀生內(nèi)熱，熱灼膀胱津液，尿中雜質(zhì)結(jié)為砂石，則為石淋；熱灼腎絡(luò)，血溢脈外，發(fā)為血淋；腎氣虧虛，封藏失職，精關(guān)不固，精微外溢發(fā)為膏淋尿濁……。

痛風性腎病本在陽虛不化，標在痰毒瘀濁互結(jié)，故治療當以溫陽為本，重在肺、脾、腎三臟，導師取《傷寒論》“五苓散”之意，擬桂苓四子湯達健脾利濕，溫陽化氣以行水之功。桂苓四子湯中辛溫之桂枝，善溫化通經(jīng)，使水濕痰飲動而不淤、濁邪出而有道，還擅助陽化氣，可溫扶脾腎陽、逐寒邪，以助膀胱氣化，而行水濕、走濁毒，是為君藥。性辛溫之紫蘇子走上焦，入肺、大腸經(jīng)，《本草匯》言：“蘇子，散氣甚捷，最能清利上下諸氣……除風寒濕痹”，蘇子善清利肺氣，并兼化痰之能，并可通過助肺氣肅降而達降氣、將水之功；萊菔子走中焦，味辛行散，猶善行氣消脹，降氣化痰；荔枝核走下焦，入肝、腎經(jīng)，味辛能行，味苦能泄，性溫祛寒，可行下焦滯氣，行經(jīng)絡(luò)澀滯，通下焦水道；三藥合用，同調(diào)上中下三焦，三焦通則水與氣亦通，行氣利水，可加強君藥溫化利水之力。茯苓味甘而淡，甘則能補，淡則能滲，善入脾經(jīng)，能健脾補中，既可祛邪，又可扶正，利水而不傷正氣，合以麩炒白術(shù)，“脾虛不健，術(shù)能補之；胃虛不納，術(shù)能助之”，茯苓長于滲濕而益脾，白術(shù)長于健脾而燥濕，二藥配用，健運中焦脾胃，從津液之源以助化氣行水。山茱萸酸微溫質(zhì)潤，《日華子本草》言其：“暖腰膝，助水臟，除一切風，逐一切氣，破癥結(jié)，治酒皶”，其性溫而不燥，補而不峻，補益肝腎，既能益精，又可助陽，補虛固本，蓋腎氣受益，則封藏有度，疏泄無虞。土茯苓，味甘、淡，性平，善解毒除濕、通利關(guān)節(jié)，為佐藥。王不留行可利尿通淋、活血通經(jīng)，走而不守，行而不留猶善通利血脈，既可助君臣行氣利水通絡(luò)之力，使水濕痰飲濁邪從小便而出，是為使藥。

本研究結(jié)果顯示非布司他聯(lián)合桂苓四子湯的觀察組與單獨采用非布司他的對照組比較：非布司他聯(lián)合桂苓四子湯能夠更好地改善GN患者的臨床癥狀，顯著降低尿酸水平，改善腎功能，大幅度提高GN的臨床治療的控顯率。綜上，非布司他聯(lián)合桂苓四子湯治療GN是一種安全有效的方案。

參考文獻：

［1］吳佳麗，趙茜，余文麗，等.從溫陽化氣論治痛風性腎 病［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2021，42（1）：43-46.

［2］李順民，伍新林，于俊生，等.尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）［J］.上海中醫(yī)藥雜志， 2008（1）：23-25.

［3］申志強.中醫(yī)腎臟病學［M］.鄭州：河南科技出版，1990：173-174.

［4］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京：北京醫(yī)藥科技出版社，2002：85-86.

［5］李順民，伍新林，于俊生，等.尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）［J］.上海中醫(yī)藥雜志， 2008（1）：23-25.

［6］Song J，Jin C，Shan Z，et al.Prevalence and Risk Factors of Hyperuricemia and Gout：A Cross-sectional Survey from 31 Provinces in Mainland China［J］.J Transl Int Med.2022， 10（2）：134-145.

［7］Oh TR，Choi HS，Kim CS，et al.Hyperuricemia has increased the risk of progression of chronic kidney disease：propensity score matching analysis from the KNOW-CKD study［J］.Sci Rep.2019，9（1）：6681.

［8］Roughley MJ，Belcher J，Mallen CD，et al.Gout and risk of chronic kidney disease and nephrolithiasis：meta-analysis of observational studies［J］.Arthritis Res Ther.2015， 17（1）：90.

［9］Badve S V，Pascoe E M，Tiku A，et al.Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease［J］.N.Engl.J.Med.2020；382：2504-2513.

［10］Bose B，Badve S V，Hiremath S S，et al.Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes：A systematic review ?and meta-analysis.Nephrol［J］.Dial.Transpl.2014，29： 406-413.

［11］Kimura K，Hosoya T，Uchida S，et al.FEATHER Study Investigators.Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and Asymptomatic Hyperuricemia：A Randomized Trial［J］.Am J Kidney Dis.2018，72（6）：798-810.

［12］Liu X，Qiu Y，Li D，et al.Effectiveness of Drug Treatments for Lowering Uric Acid on Renal Function in Patients With Chronic Kidney Disease and Hyperuricemia：A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials［J］.Front Pharmacol.2021，12：690557.

（收稿日期：2022-06-15）