疏肝解郁方對肝郁氣滯證乳腺增生結節患者血清神經遞質及性激素的影響※

營在道 張 娜 付 鵬 郝 亮 趙艷梅

(1.山東省立第三醫院中醫科,山東 濟南 250031;2.山東省運動康復研究中心內科,山東 濟南 250101;3.山東省濟南市天橋人民醫院中醫科,山東 濟南 250031)

乳腺增生是乳腺正常發育和退化過程中的一種乳腺結構紊亂性疾病,乳腺增生結節主要為乳腺上皮和纖維組織增生,多發于25～45歲女性,發病率約為70%～80%[1]。若不及時治療,可導致乳腺良性腫瘤或惡性病變。西醫多采用雌激素受體拮抗劑、維生素類藥物治療,但存在不良反應及停藥后復發的風險[2]。乳腺增生屬中醫學“乳癖”等范疇,與七情內傷、沖任二脈失調相關,七情內傷則肝氣郁結,脾失健運,沖任失調則致內分泌紊亂[3]。肝郁氣滯是乳腺增生的主要證型,治宜疏肝解郁,祛瘀止痛[4]。乳腺生長發育和分泌功能受下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸調節,HPA軸過度激活(或興奮)會抑制HPO軸功能,主要表現為興奮類神經遞質過度分泌,雌激素代償性增高,孕激素分泌降低[5-6]。調節神經遞質、性激素水平是治療乳腺增生癥的關鍵“靶點”。本研究采用疏肝解郁方聯合西醫常規治療肝郁氣滯證乳腺增生結節患者38例,并與西醫常規治療38例對照,觀察對患者臨床療效及血清神經遞質、性激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1月至2021年12月山東省立第三醫院中醫科門診肝郁氣滯證乳腺增生結節患者76例為研究對象,采用隨機數字表法分為2組。治療組38例,年齡20～42歲,平均(31.45±5.23)歲;病程3～12年,平均(5.24±1.02)年;結節直徑1～2.5 cm,平均(1.82±0.43)cm;部位:單側20例,雙側18例。對照組38例,年齡18～40歲,平均(30.62±5.45)歲;病程2～10年,平均(5.15±1.04)年;結節直徑1～2.3 cm,平均(1.76±0.48)cm;部位:單側23例,雙側15例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷:依據《乳腺增生癥診治專家共識》[7]乳腺增生結節的診斷標準。①乳腺疼痛和腫塊,觸診能及單發或多發結節,多為顆粒、條索或片狀;②超聲下可見局限性低回聲或無回聲,部分患者可見乳管增寬或乳腺囊腫。中醫診斷:依據《中醫病證診斷療效標準》[8]、《乳癖散結膠囊治療乳腺增生病臨床應用專家共識》[9]辨證為肝郁氣滯證。主癥:乳房腫塊,乳房疼痛;次癥:胸脅脹滿,煩躁易怒,月經量少色暗,經行腹痛;舌脈:舌淡,苔薄白,脈沉細。符合2項主癥或1項主癥+2項次癥,結合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標準 符合乳腺增生結節西醫診斷、肝郁氣滯證中醫辨證標準;乳腺結節直徑≥1 cm;乳腺影像報告及數據系統(BI-RADS)分級[10]3級;年齡18～42歲;病程2～12年;1個月內未服用治療乳腺增生結節藥物,6個月內未服用激素類藥物者;知情同意;本研究經山東省立第三醫院醫學倫理委員會批準(編號:20201105)。

1.2.3 排除標準 合并惡性腫瘤者;伴有嚴重心、肝、腎、肺等臟器功能障礙者;妊娠期及哺乳期婦女;已知對本研究藥物過敏者。

1.2.4 剔除脫落標準 因各種原因自動中途退出者;試驗過程中出現嚴重不良反應終止試驗者;病例資料缺失者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。予枸櫞酸他莫昔芬片(上海復旦復華藥業有限公司,國藥準字H31021545)10 mg,每日2次口服;維生素E軟膠囊(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠,國藥準字H33020187)100 mg,每日3次口服;谷維素片(濟寧市安康制藥有限公司,國藥準字H37022480)20 mg,每日3次口服。30天為1個療程(經期停藥),連續3個療程。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加用疏肝解郁方治療。藥物組成:夏枯草、香附、瓜蔞各15 g,柴胡、川芎、莪術、延胡索、當歸、青皮、赤芍各9 g,甘草6 g。每日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次溫服。30天為1個療程(經期停藥),連續3個療程。

1.4 觀察指標及方法 比較2組治療前后中醫證候積分及血清神經遞質、性激素水平變化。①中醫證候積分:參照《中醫病證診斷療效標準》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則:第3輯》[11]進行量化評分。2項主癥評分為0、2、4、6分,4項次癥評分為0、1、2、3分,總分0～24分,分值越高,癥狀越嚴重。②神經遞質:采集患者空腹靜脈血4 mL,3000 r/min離心10 min取血清,使用日立7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測血清5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)含量。檢測方法為酶聯免疫吸附法,試劑均購自武漢博士德生物工程有限公司。③性激素:同上取血清,采用UniCel DxI 800全自動化學發光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測血清孕酮(P)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)含量。檢測方法為放射免疫法,試劑均購自北京晶美生物科技有限公司。

1.5 療效標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則:第3輯》[11],根據臨床癥狀、體征及療效指數擬定療效判斷標準。治愈:臨床癥狀及體征消失或基本消失,療效指數≥90%;顯效:臨床癥狀及體征明顯改善,90%>療效指數≥70%;有效:臨床癥狀及體征有所改善,70%>療效指數≥30%;無效:臨床癥狀及體征未改善甚至加重,療效指數<30%。療效指數=(治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分)/治療前中醫證候積分×100%。

2 結果

2.1 試驗完成情況 試驗過程中,治療組中途退出、病例資料缺失各1例,對照組出現嚴重不良反應、病例資料缺失各1例,中途退出2例。2組共70例完成試驗,治療組36例,對照組34例。

2.2 2組治療前后中醫證候積分比較 治療后,2組乳房疼痛等各項中醫證候評分及總分均低于本組治療前(P<0.05)。治療后,治療組乳房疼痛、乳房腫塊、胸脅脹滿、煩躁易怒、月經量少色暗、經行腹痛評分及總分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候積分比較 分,

2.3 2組治療前后血清神經遞質水平比較 治療后,2組血清5-HT、DA、NE水平均低于本組治療前(P<0.05),且治療組均低于對照組,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清神經遞質水平比較

2.4 2組治療前后性激素水平比較 治療后,2組血清P、FSH水平均高于本組治療前(P<0.05),E2、PRL、LH水平均低于本組治療前(P<0.05)。治療后,治療組血清P、FSH水平高于對照組,E2、PRL、LH水平低于對照組,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后性激素水平比較

2.5 2組臨床療效比較 治療組總有效率91.67%(33/36),對照組總有效率73.53%(25/34)。治療組臨床療效優于對照組(χ2=4.050,P=0.044<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

3 討論

乳腺增生也被稱為乳腺結構不良癥,是一種內分泌障礙性增生癥,臨床主要表現為乳房脹痛、乳房腫塊或結節,其中乳腺囊性增生并發乳腺癌的風險是正常女性的2～4倍[12]。西醫缺乏特效治療手段,多采用雌激素受體拮抗劑治療。枸櫞酸他莫昔芬片可通過競爭性結合雌激素受體,阻斷過高雌激素受體發揮即時治療效果[13]。但長期服用易導致胃腸道(惡心、嘔吐、腹瀉)、生殖器官(陰道出血)不良反應,且停藥后存在復發(復發率15%～30%)的風險[14]。維生素E能促進女性性腺激素分泌,改善血液循環。谷維素能調節自主神經系統,糾正內分泌失調。

乳腺增生結節屬中醫學“乳癖”“乳核”“乳痞”等范疇。明·陳實功《外科正宗》有云:“乳癖乃乳中結核,形如丸卵,或墜重作痛,或不痛,皮色不變,其核隨喜怒消長。”清·余景和《外證醫案匯編》:“乳癥,皆云肝脾郁結,則為癖核?！鼻濉ゎ櫴莱巍动冡t大全》有云:“乳癖乃乳中結核……多由思慮傷脾,怒惱傷肝,郁結而成也?！闭f明乳癖與肝氣郁結有關。乳房為“宗經之所”,乳頭屬足厥陰肝經,乳房屬足陽明胃經,肝屬木,脾屬土,乳屬陽明,陽明胃土最畏肝木。肝氣不舒,胃氣不降。清·高秉鈞認為,乳癖屬肝氣郁結所致,不疼不赤屬于肝氣克木之故,治肝為其根本。《外證醫案匯編》有云:“脾胃土氣,壅則為癰,肝膽木氣,郁則為疽……治乳……無論虛實新久……挾理氣疏絡之品,使其乳絡疏通。”說明治乳關鍵在于理氣通絡[15]。本研究所用疏肝解郁方中,柴胡性微寒味辛苦,能疏肝解郁,調暢氣機,為君藥。當歸補血活血,調肝止痛;赤芍清熱涼血,散瘀止痛;川芎活血行氣,祛風止痛,三者共為臣藥,可助君藥疏肝解郁,也有祛瘀止痛之效。夏枯草清肝瀉火,散結消腫;香附行氣解郁,調經止痛;瓜蔞清熱寬胸,散結消腫;莪術行氣破血,消積止痛;延胡索活血祛瘀,行氣止痛;青皮疏肝破氣,散結消滯,六者共為佐藥,可助君臣疏肝解郁,祛瘀止痛。甘草可升可降,當為使藥。全方“法隨證立,方從法出,方以藥成”,治療肝郁氣滯證乳腺增生結節符合“理明、法合、方對、藥當”的組方法度。本研究結果顯示,治療后治療組乳房疼痛、乳房腫塊、胸脅脹滿、煩躁易怒、月經量少色暗、經行腹痛評分及總分均低于對照組(P<0.05),總有效率高于對照組(P<0.05),與喬楠等[16]文獻報道結果相似,說明疏肝解郁方治療肝郁氣滯證乳腺增生結節效果肯定。

乳腺增生的發病機制尚不十分清楚,肝郁氣滯證乳腺增生結節的中醫證候有一個顯著特點為煩躁易怒,說明其與情志不暢有著密切聯系。乳腺生長發育受HPA軸調節,HPA軸過度激活導致交感神經興奮,誘發單胺類神經遞質代謝紊亂[17]。5-HT是一種具有雙向調節作用的神經遞質,低水平表達容易導致抑郁發生,高水平表達則誘導情緒亢奮、煩躁易怒[18]。DA、NE屬于興奮類神經遞質,過度釋放可導致急躁易怒情緒[19]。相關研究表明,躁狂患者血清5-HT、DA、NE明顯升高,抑制血清5-HT、DA、NE過度升高是治療躁狂癥的關鍵“靶點”[20]。現代藥理研究證實,柴胡皂苷能夠抑制腦神經遞質NE分泌,緩解氨氣暴露環境下雛雞應激反應[21],也能呈劑量依賴性(12.5、25.0、50.0 mg/kg)促進前額葉DA的合成與釋放,緩解自發性高血壓模型大鼠抑郁程度[22]。舒肝顆粒(由柴胡、當歸、白芍、香附、白術等組成)可通過抑制下丘腦NE、5-HT分泌,減輕肝郁氣滯證乳腺增生模型小鼠增生程度[23]。臨床研究也表明,香芍顆粒(由白芍、香附、半夏、柴胡、川芎、枳殼等組成)可通過降低血清NE、5-HT含量,改善經前期綜合征煩躁易怒等癥狀[24]。柴胡配伍川芎,能暢行氣血;柴胡配伍白芍,能疏肝養肝;柴胡配伍白術,能理脾祛濕;柴胡配伍桂枝,能疏肝和胃;夏枯草配伍柴胡、赤芍能疏肝散結[25]。左進濤等[26]研究報道,小柴胡湯合桂枝湯能抑制肝郁氣滯型廣泛性焦慮患者血清5-HT、NE、DA水平,緩解疼痛及焦慮癥狀。本研究中,治療后治療組血清5-HT、DA、NE水平低于對照組(P<0.05),說明疏肝解郁方能夠抑制肝郁氣滯證乳腺增生結節患者興奮類神經遞質代償性升高程度。

乳腺作為靶器官受HPA軸、HPO軸調節,HPA、HPO代謝失衡會導致雌/孕激素代謝紊亂,HPA軸功能亢奮會抑制卵巢正常功能,導致雌激素升高、孕激素降低[27],且肝郁氣滯證乳腺增生患者表現尤為明顯。PRL是由垂體前葉泌乳滋養細胞分泌的蛋白質激素,乳腺是PRL的靶器官,PRL異常升高會抑制HPO軸功能,刺激E2與LH的合成,抑制P分泌[28]。FSH為腦垂體前葉嗜堿細胞分泌的蛋白激素,其分泌量減少會降低P分泌量,反饋調節E2升高,導致乳腺上皮細胞異常增生[29]。研究顯示,柴胡、當歸、白術、川芎均有類雌激素生物活性成分?！安窈?白術”主要活性成分(槲皮素、鼠李素、黃芩苷等)可通過雌激素信號通路拮抗雌激素代償性升高,維護雌/孕激素代謝平衡[30]。“附子-白術”主要活性成分(α-香樹精、β-谷甾醇、白術內酯Ⅱ等9種)可通過雌激素、血管內皮信號通路,抑制乳腺癌骨轉換[31]?！爱敋w-川芎”可通過下調E2、上調P等途徑,維持原發性痛經患者雌/孕激素代謝平衡[32]。本研究中,治療后治療組血清P、FSH水平高于對照組(P<0.05),E2、PRL、LH水平低于對照組(P<0.05),與喬楠等[16]文獻報道基本相似,這也是疏肝解郁方治療肝郁氣滯證乳腺增生結節的可能作用機制之一。

綜上所述,疏肝解郁方可能通過調節神經遞質、性泌激素水平等途徑,達到改善肝郁氣滯證乳腺增生結節患者臨床癥狀、提高治療效果的目的。需要指出的是,有關乳腺增生結節患者神經遞質的文獻較少,本研究尚缺乏疏肝解郁方影響神經遞質、性激素水平可能作用機制的深入研究,也缺乏臨床療效與神經遞質、性激素水平的相關性分析,可能會造成結論的偏倚,仍需要后續開展更多的基礎研究與臨床研究進一步證實。