玻璃酸鈉滴眼液聯合針刺抑制炎癥治療干眼癥的研究探討

傅麗 吳永鳳

【摘要】? 干眼癥作為一種常見的眼科疾病，以眼部干澀為主要癥狀，可由多種原因引起，其中導致干眼癥淚腺分泌異常最常見的原因是眼部炎性因子浸潤。近年來干眼癥炎癥發展機制及中西醫對干眼癥的治療研究均不斷深入，其中中醫針刺治療及西醫玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的臨床應用較為廣泛且各有其優勢?，F通過查閱大量相關文獻對炎性因子參與干眼癥的發展機制及玻璃酸鈉滴眼液、針刺治療干眼癥的作用機制進行歸納和總結，進一步探討其抑制炎癥的病理機制及協同治療作用，為臨床研究治療干眼癥的新藥或方法提供理論基礎。

【關鍵詞】? 干眼癥；玻璃酸鈉滴眼液；針灸；炎性因子

中圖分類號：R276.7? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）13-0126-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.13.039

干眼癥（dry eye disease，DED）是由于多種內外因素導致的以多種炎性因子浸潤為特征的的慢性炎癥性疾病，病理表現以淚液排泄異?；驕I膜穩定性下降為主，臨床表現以眼睛干澀感及多種眼部異常感覺為主要特征，嚴重者可出現低視力，對患者工作與生活質量產生極大的影響。若病情未得到有效治療繼續加重，可引起眼表進一步的損害，導致角膜上皮缺損、角膜炎甚至角膜潰瘍、穿孔、完全溶解等并發癥，最終完全失明[1]。隨著空氣污染、長期用眼疲勞或人口老齡化等諸多因素的影響，DED的患病率呈逐年增高趨勢，如在中國，DED的人群患病率已達到21%～30%，且隨著社會環境和生活環境的變化，估計其發病率在未來可能會越來越高[2-3]。

1? ? 干眼癥的中醫發病機制

干眼癥在中醫中歸屬于“白澀證”“神水將枯”“干澀昏花證”等范疇，其主要臨床表現為眼睛不赤不腫，自覺眼內干澀，眼部干澀感、異物感或磨砂樣感、癢感、燒灼感，易視疲勞甚至視物昏矇。《龍樹菩薩眼論》曰“其液竭者則目澀”，《目經大成·卷之二·八十一癥》認為“此臟表火作，雖真元未必遽絕，而自致之邪妄耗膏液”。故其以氣血虧虛不能向上滋養于目，陰虛火旺或風火相旺，灼陰耗液，目失濡養為主要病機。

人體作為一個有機的整體，五臟六腑的生理功能相互聯系，病理改變相互影響，且通過人體的經絡系統通達內外，貫通全身。眼作為人體機能的重要部分，與五臟六腑、經絡系統的生理變化息息相關。目受血則能視，肝的藏血及疏泄功能協調是保障目睛明亮有神的關鍵，腎作為先天之本，以先天之氣濡養之，肝腎陰虛則陰血虧虛，津液無以上乘，故淚液化生無源且陰虛內熱，灼燒陰精，致使目絡干澀瘀滯；肺通過宣發肅降，通條水道，上承津液于目而發揮滋養白睛之功效，若因內外因素致使肺陰虧虛，肺的宣發功能失常，津液不得上榮而目珠失于濡潤，則會導致眼部干澀加速DED的發展；脾為生化之源，為后天之本，具有化生精津，升清降濁之功效，若飲食不節，過食肥甘厚味致使脾的運化失調，濕熱內生，清明之氣不升，陰濁之氣失于降泄，目竅蒙濁失養，目絡阻滯，津行不暢，最終導致眼部干澀疼痛，促使DED的發生。

十二正經，首尾相貫，陰陽表里相合，通過旁支別絡縱橫交錯通達全身內外，始于手太陰，終于足厥陰，周而復始，如環無端，將機體的營養物質輸送至全身各處，將濁邪陰沉排泄于外，促進人體的新陳代謝。手陽明大腸經通過支脈上行頭面，經人中、鼻孔、禾寥，最終達于眼下鼻旁之迎香穴，與足陽明胃經相接。足陽明以眼下鼻旁之迎香穴，過鼻根部而入過內眥睛明穴，與足太陽膀胱經相交，后而，循鼻外側達經眼眶下方，與目系相連，共同發揮濡養目睛之作用。手少陰通過其支脈，從心系上行，挾咽而終于系目之下；手太陽經通過兩條與目系相連的經脈，一條與目銳眥相連，另一條與目內眥相連，產生與眼的直接聯系。足太陽經系于目內眥之睛明穴，手少陽經通過達眼下及目眥的兩條支脈，足少陽經以起始之目銳眥之穴，及經耳后而達眼眶之下，足厥陰通過循喉嚨，上入頏顙與目系相連接。十二正經通過所屬經脈或絡脈與眼密切相連，把氣血不間斷地輸送到眼部以保證眼與臟腑在生理和病理上的相互作用。因此，眼部疾病的產生與經脈失調密不可分。

2? ? 干眼癥的炎癥機制研究進展

2007年國際干眼病專題研究會把干眼癥確定為一種眼表炎癥性疾病，其淚液分泌及排出系統功能的調節異常與眼部炎癥細胞的浸潤及炎癥進程密切相關。乳鐵蛋白作為眼部淚腺中天然的抗炎復合蛋白，具有天然的抗炎作用，是抑制眼部炎性因子，預防眼部疾病發生的關鍵。當機體受到內源性或外源性病理因素的影響時，其淚腺分泌功能處于抑制狀態，淚液分泌量將不斷降低，IL-1β、TNF-α等炎性細胞炎子不斷浸潤，眼部淚腺的抗炎機能不斷減弱，從而導致炎性細胞浸潤，造成眼部炎癥病理改變的擴大，加劇DED的進程[4]。炎性細胞因子與DED的病理性進展具有重要關系，IL-1是一種重要的炎癥介質，一方面可通過誘導IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥細胞因子分泌及活化，促進基質金屬蛋白酶的產生而加速炎癥進展；另一方面可通過與相應受體結合，通過刺激相關蛋白激酶信號傳導通路的異常激活，促使信號通路介質因子與相應受體結合形成活化的受體復合物，刺激磷酸化信號轉導或誘導轉錄活化因子-3的轉錄表達，導致信號傳導通路調節介質與多種炎癥因子生物調節效應異常，進而促進炎性細胞因子的分泌與活化，加重淚腺、結膜或角膜上皮細胞的炎癥反應及細胞自噬，加速眼表細胞的凋亡和脫落，以及異常變異細胞的增加。同時炎性細胞因子如IL-1β等可通過抑制乙酰膽堿和去甲腎上腺素等多種神經遞質的活化及釋放，抑制神經介質對淚腺的分泌功能，最終導致淚液分泌過少，加速水樣液缺乏型DED的發生[5]。TNF-α是一種介導炎癥產生的重要細胞因子，主要由巨噬細胞產生，當機體免疫調節處于異常狀態或相關信號通路調節異常時，可通過調節T細胞等免疫細胞分化釋放及TNF-α等炎癥細胞作為細胞黏附及趨化的主要介質性作用，導致淚腺分泌功能異常及IL-1β等促炎因子的活化，產生廣泛化的炎癥性效應，同時可通過調控炎癥細胞間在眼表內皮細胞的遷移運動從而引發眼部慢性代謝紊亂及炎癥反應。IL-1β是主要的直接的促炎因子，通過協同的方式與TNF-α相互作用，抑制神經遞質釋放，使受神經功能調控的淚液分泌功能降低，促進炎癥因子信號傳導通路或機體代謝紊亂，加重DED病情[6]。相關研究發現TNF-α、IL-6、IL-1β作為重要炎性細胞因子，其異常表達可能是促使角膜和淚腺組織局部炎癥反應發生，導致角膜損傷和淚腺分泌功能喪失的關鍵[7]。研究發現干眼病患者淚液和結膜上皮中的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和TNF-β等含量水平與DED的嚴重程度相關[8]。張昕[9]通過角膜熒光素染色研究發現，在干眼病患者淚腺等眼部腺體組織中角膜上皮細胞凋亡增加，IL-17、IL-6、IL-1β和TNF-α等炎性介質極高水平狀態且其表達不斷，同時杯狀細胞密度發生異常性改變，最終這些炎性介質可能通過直接破壞角膜上皮屏障或可誘導其他促炎因子釋放等途徑，抑制淚腺的抗炎保護機制，促進炎癥浸潤，進而促進干眼病的發展。

國際淚膜和眼表協會（TFOS DEWS Ⅱ）把干眼癥定義為一種以淚膜不穩定性、高滲性、眼表炎癥浸潤及神經感覺異常為主要特征的慢性炎癥性眼表功能障礙性疾病[10]，目前，在臨床中治療DED的藥物主要以人工淚液、含脂潤滑劑、脂質體噴霧劑、眼部植入劑、抗炎或免疫抑制滴眼液、補充必需脂肪酸（ Omega-3、Omega-6）、抗生素、自體血清、強脈沖光治療、配戴濕房眼鏡、親水繃帶隱形眼鏡及促泌劑、淚小點封閉、頜下腺移植等為主，但遠期療效并不理想，且停藥后極易復發，尚無特效藥物。人工淚液替代療法作為臨床中基礎治療方法，其作用機制主要是通過增加眼表濕潤度，潤滑眼表組織，降低可溶性炎癥介質的濃度及淚液滲透壓，從而達到緩解眼疲勞的作用，是國內外多項診療指南所推薦的DED首選治療方案，且研究發現在輕中度干眼癥患者中效果特別明顯。隨著現代醫學技術的發展，臨床上人工淚液類型越來越多，且作用機制及治療效果均不盡相同，其中玻璃酸鈉滴眼液作為臨床中較為常用的一種高分子化合物，主要成分為玻璃酸鈉，具有操作方便、療效快捷等特點。其作為黏多糖的一種，具有良好的粘彈性及吸濕性，可通過分子結構中的羧基和羥基與水產生氫鍵，具有一定的保水性，能夠增強患者眼角膜的保濕能力，改善眼部刺激癥狀；同時由于玻璃酸鈉滴眼液是由N-乙酰葡萄糖醛酸反復交替生成的高分子多醣體生物材料，故具有良好的生物相容性，可通過與機體內的纖維蛋白相結合，增強角膜上皮細胞的黏附性和延伸性，提高因炎癥受損的眼角膜自身修復功能，明顯緩解眼部干澀等癥狀[11]。陳玉紅等[12]臨床研究發現玻璃酸鈉滴眼液可通過增強淚膜穩定性及眼液基礎分泌量，有效改善白內障超聲乳化術后DED患者眼部干澀等癥狀，且具有安全性高等特點。當前，臨床常見的玻璃酸鈉滴眼液主要有兩種，即質量分數為0.1%以及0.3%，其中質量分數為0.1%的玻璃酸鈉滴眼液在臨床上治療DED的初期應用較為廣泛，而0.3%玻璃酸鈉滴眼液則主要應用于重癥型DED患者及0.1%玻璃酸鈉滴眼液應用后效果不理想的患者[13]。史薇等[14]研究發現0.3％玻璃酸鈉滴眼液能夠通過增加藥物黏度，促進眼部上皮細胞對藥物的長期緩慢吸收改善角膜細胞功能異常，并增強其再生功能；同時可通過改善BUT、Sit及球結膜充血狀況，在眼表形成一層保護膜，抑制患者眼部炎性反應， 改善眼瞼眨動困難等問題，對輕中度DED患者療效更加顯著，且安全性也較高。張萌等[15]通過對比觀察組和對照組治療后的IL-6、IL-1β、hs-CRP等炎性因子水平，發現玻璃酸鈉可通過抑制炎癥因子降低眼部炎癥反應，發揮保護角膜內皮細胞的作用，且其代謝的靶向器官為角膜，故可避免藥物在房水部位聚集引起的結構改變，顯著降低系統毒性及眼壓升高風險，明顯改善患者的生活質量。

4? ? 干眼癥的針刺治療研究進展

針刺療法作為中醫的特色之一，具有抑制炎性因子的活化與釋放，抑制炎癥反應，刺激眼神經，雙向調節性激素，促進淚腺分泌等作用，在臨床中廣泛應用于治療DED，且療效明確[16]。研究發現針刺眼周穴位可通過刺激眼球部位的脈絡，起到調和眼部經絡氣血的作用，同時通過針刺淚腺、副淚腺的末梢神經組織，可促進淚腺、瞼板腺等眼部腺體的主動淚液分泌功能，調節淚腺代謝功能，促進血管活性腸肽、淚液相關蛋白及淚腺乙酰膽堿等分泌，促進角膜保護性蛋白合成及淚腺功能的自我恢復[17]，高潁等[18]研究發現，脾胃及肝腎作為人體的先后天之本，易受內外因素而致全身氣血津液的生成、輸布異常，進而導致目珠失于潤養，故可通過取肝腎、脾胃經的“太沖”“太溪”“足三里”“三陰交”“血?！钡妊ㄟM行針刺，可明顯改善DED患者的淚液分泌量、淚膜破裂時間。睛明為手足太陽、足陽明、陰陽蹺脈五脈之交會穴，太陽為經外奇穴，風池為足少陽、陽維脈之交會穴，絲竹空為手少陽經通絡于眼部的穴位，具有疏風通絡，滋陰泄熱明目的功效，張怡等[19]研究發現針刺上述穴位能夠抑制白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細胞因子的活化與釋放，促進乳鐵蛋白、黏蛋白5AC、黏蛋白19 等抗炎因子的釋放，具有抑菌抗炎、促進淚液中黏液蛋白表達及恢復淚膜穩定性等作用，可促進眼表的正常結構與功能恢復。程娟等[20]通過對90例肝腎陰虛型干眼患者的研究發現，針刺承泣穴、三陰交、足三里等穴治療眼部干澀癥狀，其有效率為可達90%以上，比單一使用玻璃酸鈉滴眼液高出10%以上。朱丹等[21]在針刺眼周的睛明、攢竹、風池、太陽，腹部的關元、氣海及四肢的合谷等穴位進行DED治療后發現，其治療有效率可達68%以上，遠高于應用玻璃酸鈉滴眼液滴眼的西醫組患者（有效率30.0%）。朱華英等[22]通過針刺配合中藥及人工淚液治療80例肝腎陰虧型淚液缺乏性DED患者，發現眼目干澀等癥狀大幅度緩解，其有效率達90%以上。謝炳鏵等[23]通過對138例DED患者進行分組研究，發現溫針灸治療DED療效顯著，在加入中藥熏洗后，其療效更是大幅度提升，明顯減輕DED患者眼部疲勞及干澀等癥狀。

5? ? 討論

DED的發生與淚膜穩定性及眼表功能受損密切相關，眼表功能受損可能會引起眼部干澀、酸脹等癥狀，隨著這些癥狀的長期存在，可能會導致DED患者產生焦慮、抑郁等不同程度的情緒障礙，最終角結膜可能發生實變，對視力產生不可逆的病理改變，嚴重影響生活質量[24]。目前在治療方面，西醫普遍采用人工淚液等藥物進行治療，玻璃酸鈉滴眼液作為其代表藥物，可通過促進淚腺自主分泌淚液，保持眼表濕潤快速緩解干眼等癥狀。但人工淚液與人的正常淚液成分有明顯區別，且玻璃酸鈉滴眼液在臨床上也有許多不同類別，療效存在較大差異。同時玻璃酸鈉滴眼液僅是對癥治療，即使連續用藥也不能根治本病，并且長期使用可能產生痛癢感，刺激感，或者眼瞼炎等副作用，需要及時停藥，以防加重病情[25]。針灸作為一種傳統的中醫外治療法，雖然能夠增加DED患者乳鐵蛋白含量，促進淚腺腺泡上皮細胞的分泌，增強眼部抗菌、抗病毒、免疫調節等生理功能，有效緩解DED患者的眼部炎癥癥狀。但針灸治療仍有許多不足之處：（1）針灸治療干眼癥多局限于臨床，其機制研究相對較少；（2）在臨床中，治療干眼癥的針灸方法多種多樣，且療效不確切；（3）在臨床研究中選取的樣本量可能相對較少，因此可能會存在誤差，達不到理想的治療效果；（4）絕大多數針灸治療DED的臨床報道只局限于近期治療效果，缺少對DED患者進行長期隨訪。

綜上所述，在治療DED方面，玻璃酸鈉滴眼液和針灸治療各有優勢及缺陷，二者聯合則玻璃酸鈉滴眼液的快捷療效可能彌補針灸治療的不足，而針灸調節人體氣血經絡的長期療效可能避免長期使用玻璃酸鈉滴眼液導致的副作用，可為臨床提高DED的療效提供一個新思路。玻璃酸鈉滴眼液聯合針灸可能是一個切實有效的DED治療途徑，但還需對藥理學、機制研究以及安全性等方面進行全面細致的完善。深入研究玻璃酸鈉滴眼液聯合針灸在免疫調節失調、滑膜細胞增殖、炎性介質分泌及關節破壞中的作用，有助于進一步明確DED的發病機制，并為臨床研究更高效、安全、經濟新藥或治療方法提供理論依據。

參考文獻

[1]? ? 葛堅，王寧利.眼科學[M].北京：人民衛生出版社，2015：145.

[2]? ? 蔣會茹，汪文慧，劉鵬，等.電針治療氣陰兩虛型干眼癥的療效觀察[J].中國中醫基礎醫學雜志，2021，27（9）：1433-1435.

[3]? ? 吳婧，王蓉蓉，員曉.某眼科醫院門診近三年干眼癥用藥情況分析[J].中國藥物與臨床，2021，21（18）：3184-3186.

[4]? ? 蔣鵬飛，黎冬冬，彭俊，等.干眼癥患者淚液炎癥因子與癥狀體征相關性研究[J].國際眼科雜志，2020，20（4）：699-702.

[5]? ? 劉春姿.人工淚液改善中老年瞼板腺功能障礙所致干眼癥的療效觀察[J].國際眼科雜志，2015，15（11）：1956-1959.

[6]? ? 孟繁娟，孫冬，李朝輝，等.血漿炎癥細胞因子及乳鐵蛋白含量表達與干眼癥相關性分析[J].中國老年學雜志，2016，36（19）：4860-4861.

[7]? ? 李懷鳳，彭清華，姚小磊，等.密蒙花總黃酮對去勢雄鼠干眼癥模型角膜和淚腺組織中TNF-α，IL-1β表達的影響[J].國際眼科雜志，2009，9（7）：1248-1251.

[8]? ? 兆威，李志堅，王曉慧，等.NLRP3參與的細胞凋亡在眼科疾病的研究進展[J].國際眼科雜志，2020，20（8）：1347-1350.

[9]? ? 張昕.滲透壓保護劑對ICES小鼠干眼模型的預防和治療作用[D].溫州醫科大學，2013.

[10]? ? 洪晶.解讀國際淚膜與眼表協會2017年干眼專家共識中的干眼病理生理機制[J].中華眼科雜志，2018，54（6）：415-418.

[11]? ? 陸海，馬一平.干眼癥的臨床治療進展[J].天津藥學，2020，32（4）：62-66.

[12]? ? 陳玉紅，何蓮，劉作穎.重組人表皮生長因子凝膠聯合玻璃酸鈉滴眼液治療對白內障超聲乳化術后干眼癥患者淚膜穩定性、淚液基礎分泌量的影響[J].實用醫院臨床雜志，2021，18（1）：162-165.

[13]? ? 王俊芳，韓正勝，孫亭，等.雙氯芬酸鈉聯合玻璃酸鈉滴眼液治療白內障術后干眼癥療效分析[J].皖南醫學院學報，2019，38（6）：575-578.

[14]? ? 史薇，王小元，張濤，等.0.3％玻璃酸鈉滴眼液對輕中度干眼癥患者的療效及BUT、SIt、球結膜充血程度的影響[J].河北醫藥，2021，43（5）：757-759.

[15]? ? 張萌，李軍琪，延新年.氯替潑諾聯合玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者眼表功能及NEI-VFQ-25評分的影響[J].海南醫學，2021，32（18）：2385-2388.

[16]? ? 趙光華.疏肝養血潤目針灸法聯合明目湯劑治療原發性開角型青光眼合并干眼癥患者的臨床研究及對眼表炎癥反應的影響[J].中華養生保健，2021，39（8）：4-6.

[17]? ? 李金全，呂璐.針刺睛明、承泣為主治療干眼癥30例[J].山東中醫雜志，2018，37（6）：491-493.

[18]? ? 高潁，徐玲.針灸治療干眼癥的效果觀察[J].中華養生保健，2021，39（7）：150-151.

[19]? ? 張怡，蔣姝樂，許伊勒，等.針刺對去勢雌兔干眼癥模型的實驗研究[J].中華中醫藥學刊，2017，35（6）：1552-1555.

[20]? ? 程娟，李琦，任麗紅，等.眼針聯合常規針刺治療肝腎陰虛型干眼臨床觀察[J].中國針灸，2019，39（9）：945-949.

[21]? ? 朱丹，高岑，仲遠明.針刺治療干眼癥臨床療效觀察[J].中國針灸，2019，39（8）：837-840.

[22]? ? 朱華英，項敏泓，陳峰，等.針刺配合中藥及人工淚液治療肝腎陰虧型淚液缺乏性干眼癥的療效觀察[J].上海針灸雜志，2019，38（4）：421-428.

[23]? ? 謝炳鏵.中藥熏蒸聯合溫針灸對干眼癥患者干眼癥客觀指標的影響[J].中醫外治雜志，2020，29（6）：20-21.

[24]? ? 陽雪，李瑩.彈性軟硅膠淚點塞治療對重度干眼的短期療效及對患者心理狀況影響的研究[J].中華眼科雜志，2018，54（6）：437-444.

[25]? ? 毛光蘭，賈奎.針灸聯合人工淚液治療對干眼癥患者眼表功能的影響分析[J].眼科新進展，2015，35（6）：582-584.

（收稿日期：2023-02-05）