射血分數改善/恢復的心力衰竭患者全因死亡率、再住院率及復合終點發生率的Meta 分析

鈕岳岳，侯承志，程曉振，艾克熱木·艾爾肯，李紅萍，馮玲

左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）是心力衰竭分類的基礎，但在既往指南中，心力衰竭的定義及分類標準并不一致［1-3］。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［4］指出，應關注LVEF中等及隨著時間和治療而改善的患者，其在既往指南和臨床實踐的基礎上，正式將心力衰竭劃分為4種類型：（1）射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）：LVEF≤40%；（2）射血分數輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）：LVEF為41%～49%；（3）射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）：LVEF≥50%；（4）射血分數改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）：基線LVEF≤40%，治療后LVEF＞40%并較基線提高超過10%。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［4］發布之前，治療后LVEF改善或者恢復的心力衰竭患者，被稱為射血分數恢復正常的心力衰竭（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF），此概念由PUNNOOSE 等［5］在2011 年提出，其將基線LVEF＜40%，治療后LVEF≥40%且較基線提高≥5%的心力衰竭定義為HFrecEF。已有研究分析過LVEF改善與心力衰竭患者死亡風險的關系，但結論并不一致［6］。本研究采用Meta分析方法評價HFimpEF/HFrecEF患者的全因死亡率、再住院率、復合終點發生率。本研究方案已在PROSPERO上注冊（CRD42022373094）。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 （1）納入標準：①研究涉及HFimpEF/HFrecEF患者的預后；②對不同類型心力衰竭有明確的界定標準；③主要結局指標包括全因死亡率，次要結局指標包括再住院率及死亡與住院的復合終點發生率；④具有生存分析的風險比（hazard ratio，HR）值及其95%CI；⑤前瞻性或回顧性隊列研究；⑥中、英文文獻。（2）排除標準：①研究類型為病例報告、動物實驗、綜述、Meta分析或會議論文；②重復發表的文獻；③無法獲取全文的文獻；④低質量文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網等數據庫。檢索時限為建庫至2023 年1 月。英文檢索詞包括：“heart failure”“heart dysfunction”“cardiac failure”“cardiac dysfunction”“myocardial failure”“heart decompensation”“decompensation，heart”“recovered ejection fraction”“improved ejection fraction”“increased ejection fraction”“all-cause mortality”“all due to rehospitalization rates”“retrospective cohort studies”“prospective cohort studies”；中文檢索詞包括：“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“射血分數改善”“射血分數恢復”“射血分數提高”“全因死亡率”“全因再住院率”“回顧性隊列研究”“前瞻性隊列研究”。選擇自由詞與主題詞相結合的方式進行檢索，并根據具體數據庫進行調整，通過多次預檢索后確定檢索策略。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選與資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先協商決定，若仍不能達成一致，則由第3名研究者裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發表年份、國家、研究類型、樣本量、年齡、心力衰竭分類標準、隨訪時間、校正因素數量、結局指標。

1.4 文獻質量評價 由兩名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［7］進行文獻質量評價，該量表包括3個模塊共8個條目，滿分9分，≥7分為高質量文獻、5～6分為中等質量文獻、＜5分為低質量文獻。

1.5 統計學方法 采用Stata 14.0與RevMan 5.4統計學軟件進行數據分析。以HR值及95%CI作為效應指標，采用Q檢驗和I2值評估納入文獻的統計學異質性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析；根據潛在統計學異質性來源（發表年份、國家、研究類型、隨訪時間、校正因素數量）進行亞組分析；使用敏感性分析逐一剔除法檢驗結果穩定性；對納入文獻≥10篇的全因死亡率，繪制漏斗圖，并采用Egger's檢驗評估其發表偏倚，使用剪補法校正發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索獲得文獻3 608篇，剔除重復文獻436篇，閱讀題目、摘要后進行初篩，剔除3 130篇文獻，閱讀全文進行復篩，剔除31篇文獻，最終納入Meta分析的文獻11篇［8-18］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量評價 納入的11篇文獻［8-18］中，共包含HFrEF患者5 873例，HFpEF患者1 819例，HFimpEF患者465例，HFrecEF患者1 583例。3篇文獻［10，12，15］為前瞻性隊列研究，8篇文獻［8-9，11，13-14，16-18］為回顧性隊列研究。文獻質量評價結果顯示，1 0 篇文獻［8-11，13-18］NOS評分為9分，1篇文獻［12］為7分。納入文獻的基本特征和NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析

2.3.1 全因死亡率 10篇文獻［8-11，13-18］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率，各文獻間有統計學異質性（I2=50%，P=0.04），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率低于HFrEF患者，差異有統計學意義〔HR=2.35，95%CI（1.85，2.99），P＜0.000 01〕，見圖2。

圖2 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

6篇文獻［8-11，15-16］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者全因死亡率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.49），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率低于HFpEF患者，差異有統計學意義〔HR=1.99，95%CI（1.56，2.54），P＜0.000 01〕，見圖3。

圖3 HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者全因死亡率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFpEF patients

2.3.2 再住院率 5篇文獻［8，11-12，17-18］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者再住院率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.76），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者再住院率低于HFrEF患者，差異有統計學意義〔HR=1.61，95%CI（1.41，1.85），P＜0.000 01〕，見圖4。

圖4 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者再住院率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of rehospitalization rate between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

3篇文獻［8，11，14］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者再住院率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.55），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者再住院率低于HFpEF患者，差異有統計學意義〔HR=1.47，95%CI（1.23，1.76），P＜0.000 1〕，見圖5。

圖5 HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者再住院率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of rehospitalization rate between HFimpEF/HFrecEF and HFpEF patients

2.3.3 復合終點發生率 3篇文獻［14-16］比較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者復合終點發生率，各文獻間有統計學異質性（I2=71%，P=0.03），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者復合終點發生率低于HFrEF患者，差異有統計學意義〔HR=1.75，95%CI（1.28，2.40），P=0.000 5〕，見圖6。

圖6 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者復合終點發生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of composite endpoint incidence rate between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

2篇文獻［15-16］較了HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者復合終點發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.36），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者復合終點發生率低于HFpEF患者，差異有統計學意義〔HR=1.63，95%CI（1.24，2.16），P=0.000 5〕，見圖7。

圖7 HFimpEF/HFrecEF患者與HFpEF患者復合終點發生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of comparison of composite endpoint incidence rate between HFimpEF/HFrecEF and HFpEF patients

2.4 亞組分析 根據發表年份、國家、研究類型、隨訪時間、校正因素數量對比較HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率的10篇文獻［8-11，13-18］進行亞組分析，結果顯示，在不同亞組中HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率均低于HFrEF患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的亞組分析Table 2 Subgroup analysis of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

2.5 敏感性分析 敏感性分析結果顯示，逐一剔除比較HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率文獻后的合并效應量與原合并效應量的結果接近，說明Meta分析結果基本穩健可靠，見圖8。

圖8 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的敏感性分析Figure 8 Sensitivity analysis of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

2.6 發表偏倚 漏斗圖分析結果顯示，比較HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率的10篇文獻分布不均勻，提示可能存在發表偏倚，見圖9。Egger's檢驗結果顯示，t=4.27，P=0.003，提示存在發表偏倚。使用剪補法校正發表偏倚，經過4次迭代，最后虛擬出5篇文獻，15篇文獻合并后的HR為5.58〔95%CI（3.87，10.01）〕。

圖9 HFimpEF/HFrecEF患者與HFrEF患者全因死亡率比較的漏斗圖Figure 9 Funnel plots of comparison of all-cause mortality between HFimpEF/HFrecEF and HFrEF patients

3 討論

心血管疾病是非傳染性疾病致殘、致死的主要原因之一，近年來隨著人口老齡化的加劇心力衰竭發病率和患病率逐漸升高［19］。此外，心力衰竭是65歲以上老年人住院的主要原因，也是增加醫療保健費用的原因之一［20］。LVEF是評價心力衰竭患者癥狀和預后的一個重要指標，研究表明，LVEF改善是心力衰竭患者生存的獨立預測因素［21］。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［4］的發布，使患者和醫生更加關注心力衰竭患者LVEF的動態變化情況。

本研究Meta分析結果顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復合終點發生率低于HFrEF、HFpEF患者。分析原因可能為：首先，HFimpEF/HFrecEF患者可能經歷了心臟結構和功能的適應性變化，如心臟重構、心肌代償性肥厚等，從而使這些患者能更積極地接受治療，進而改善其預后［22］。其次，炎癥和免疫反應在HFimpEF/HFrecEF患者中也可能起到了一定的作用。研究表明，炎癥和免疫反應可能與心室功能的改善和整體病程有關［23］。再者，HFimpEF/HFrecEF患者的年齡較小、基礎疾病較少可能與較低死亡率和不良事件發生率相關［24］。臨床管理的改進（更加頻繁的隨訪、定期監測）也可能是HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復合終點發生率降低的原因之一［25］。總之，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率以及復合終點發生率降低可能是多個因素綜合作用的結果，其具體機制仍需不斷研究，從而為臨床實踐提供更有針對性的指導和治療策略。

本研究根據潛在統計學異質性來源進行亞組分析，結果顯示，在不同亞組中HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率均低于HFrEF患者。本研究部分亞組仍存在統計學異質性，考慮原因可能如下：首先，所納入文獻對HFimpEF、HFrecEF、HFrEF、HFpEF的定義不同，可能導致所納入心力衰竭患者的基線資料有差異；其次，已發表的研究常傾向于報道陽性結果，這也可能導致結果存在差異。

目前尚不清楚LVEF改善的主要機制，研究者認為，可以通過神經阻滯、血運重建和再同步治療等方法促進“心臟反向重塑”，進而改善心力衰竭患者左心室大小和功能［26］。臨床研究發現，對于伴有某些基礎疾病（如急性心肌炎、圍產期心肌病、某些癌癥治療相關的心功能不全、心動過速誘發的心肌病所導致的LVEF降低）的患者，治療基礎疾病后，其左心室結構和功能的恢復率高達40%～57%［27］。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的文獻中HFimpEF和HFrecEF的定義不統一；（2）納入文獻數量較少；（3）本研究部分合并效應值存在統計學異質性；（4）HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復合終點發生率會受到人口學特征、生活方式等因素的綜合影響。

綜上所述，現有證據顯示，HFimpEF/HFrecEF患者全因死亡率、再住院率、復合終點發生率低于HFrEF、HFpEF患者。LVEF具有可逆性，其可以作為心力衰竭患者預后的預測指標。臨床上應加強對LVEF的動態監測，且早期干預對延緩疾病轉歸及降低心力衰竭患者死亡風險具有重要意義。

作者貢獻：鈕岳岳進行文章的構思與設計，論文撰寫，統計學處理；侯承志、程曉振進行資料收集，論文的修訂；艾克熱木·艾爾肯、李紅萍進行資料整理；馮玲負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。