基于靶點機制的抗阿爾茨海默病天然活性成分研究進展

黃丹蓉,程亞敏,馮紫涵,申剛義

中央民族大學藥學院 民族醫藥教育部重點實驗室(中央民族大學),北京 100081

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種神經系統退化性疾病,多發于65歲以上老年人群[1]。AD臨床早期表現為短期記憶障礙,而后逐漸加重,并伴有語言、認知、定向和判斷等多功能障礙,嚴重影響患者日常生活能力甚至危及生命[2]。國際AD協會發布的《2021年世界AD報告》中顯示[3],全球癡呆癥患者約5 500萬,預計每年新增1 000萬,而由AD導致的癡呆約占癡呆人數的64%。我國現有AD患者近1 000萬,是全球患者最多的國家,預計2050年將超4 000萬。隨著全球人口老齡化進程加速,AD 已不僅是重要的公共衛生問題,還會引發嚴重的社會問題[4]。

AD起病隱匿且病情發展不可逆,當前臨床用AD藥物僅能延緩疾病進程,無法逆轉病情,并有一定程度的副作用[5]。研發高效低毒的抗AD藥物仍是全球醫藥界面臨的嚴峻挑戰。AD的病理特征主要為大腦皮質和海馬區形成的β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)為核心的細胞外老年斑、細胞內異常磷酸化的tau蛋白為核心的神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)以及神經元的丟失[3]。然而時至今日,AD發病機制尚未完全明晰,基于AD的病理特征,主要包括Aβ學說、tau蛋白學說、膽堿能損傷學說、免疫炎癥學說和腸道微生物群等多種[6-8],表明AD病機復雜,發生發展涉及多種機制。基于不同機制靶點的藥物研發策略已成為當前抗AD藥物的主要研究方向。

天然產物中蘊涵海量多樣化的活性成分,具有多組分、多靶點作用的特色和優勢,符合AD多因素、多種病理機制的神經系統變性病發病特點。隨著現代化分離鑒定技術的不斷優化,從天然產物中篩選發現高效、高選擇性、低毒性的靶向抗AD活性成分是抗AD藥物研發的重要途徑之一[9]。本文以當前AD藥物研發的單靶點和多靶點篩選策略[10]為基礎,結合AD發病機制中涉及到的各種靶點,對近年來天然產物中發現的抗AD活性成分進行評述和總結,以期為研發高效抗AD藥物提供參考。

1 單靶點抗AD活性成分

1.1 靶向Aβ的抗AD活性成分

Aβ蛋白是淀粉樣老年斑的主要成分,由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)通過病理途徑水解產生。β-分泌酶1(β-site amyloid precursor protein cleaved enzyme1,BACE1)是一種具有APP催化活性的跨膜天冬氨酸蛋白酶,可對通過β位點的APP進行裂解,是合成Aβ的關鍵靶點[11]。在BACE1抑制劑的篩選中,黃酮類化合物憑借其出色的抑制活性,可作為BACE1抑制劑的天然骨架。Youn等[12]通過生物學評價和分子對接研究了5種異黃酮類成分對BACE1的抑制作用,發現染料木素(1,見圖1和表1)抑制作用最強,IC50值為63 μmol/L,抑制類型為可逆非競爭性抑制。分子對接結果表明染料木素可通過氫鍵與BACE1中的重要氨基酸殘基如ASN37、GLN73和TRP76發生相互作用。他們還發現了凹唇姜中3種活性成分對BACE1的抑制作用,顯示小豆蔻明(2)的抑制性最強,IC50值為4.35±0.38 μmol/L,其次為喬松素(3)和球松素(4),3種成分均為非競爭性抑制活性[13]。此外,Youn等[14]還重點研究了小花山奈提取物中的黃酮類化合物,發現多甲氧基黃酮(5)對BACE1的抑制作用最強,IC50值為36.9 μmol/L,且該化合物可透過血腦屏障,具有良好的開發前景。

表1 單靶點抗AD天然活性成分

圖1 單靶點抗AD天然活性成分的化學結構式(1～29)

APP被BACE1切割后產生可溶性β-APP和含有99個氨基酸殘基的跨膜片段C99,而γ-分泌酶在多個位點切割C99以生成異質Aβ物種。但由于γ-分泌酶底物具有廣泛性,且γ-分泌酶抑制劑藥物都面臨低效、血腦屏障滲透性差或嚴重的副作用,因此靶向γ-分泌酶的藥物開發非常具有挑戰性[15],而天然產物中海量豐富的活性成分為大規模篩選γ-分泌酶抑制劑提供了便利條件。Lei等[16]篩選了417種天然產物,發現雙氫麥角汀(6)可抑制細胞中γ-分泌酶的活性從而降低Aβ肽的產生,構效關系研究表明抑制γ-分泌酶的關鍵結構是其環化三肽部分。Luo等[17]則通過光激活熒光探針發現3-O-反式對香豆酰基山楂酸(7)可選擇性地影響γ-分泌酶的S1位點從而抑制γ-分泌酶,且可減少AD轉基因模型小鼠產生的Aβ,減輕突觸損傷。

Aβ的生成和聚集會加速AD患者的認知缺陷,且會產生神經毒性[18]。除了靶向參與Aβ形成的分泌酶可以防止Aβ生成外,還可以阻斷Aβ分子內和分子間相互作用,誘導異常Aβ聚集體的構象變化,抑制Aβ聚集。研究表明多酚類成分具有抗Aβ變性活性。多酚類中的苯環可以針對Aβ疏水核心結構域中的苯丙氨酸殘基,與Aβ形成疏水作用或氫鍵,破壞Aβ結構,抑制其神經毒性[19]。Ginnalin A(8)是從紅楓中分離出的一種多酚化合物,Fan等[20]采用實驗和計算模擬相結合的方法,發現該活性成分不僅能以較低劑量與Aβ單體結合以抑制其聚集,還能與Aβ聚集體的多個位點結合將其解離為無毒的小顆粒聚集體。Choi等[21]發現穗花杉雙黃酮(9)可直接破壞預先形成的Aβ1-42原纖維結構,導致這些原纖維轉化為無定形的Aβ1-42聚集體,并且在分解Aβ1-42原纖維方面表現出強抑制性,其IC50值為0.26 μmol/L。Marinelli等[22]發現藤黃酸(10)可顯著降低AD小鼠星形膠質細胞中Aβ的聚集和沉積,其作用機制包括特異性激活孕烷X受體(pregnane x receptor,PXR)以及上調載脂蛋白E(apolipoprotein,ApoE)和P-糖蛋白(p-glycorprotein,P-gp)的表達。

1.2 靶向tau蛋白的抗AD活性成分

tau蛋白是一種主要在神經元中表達的微管相關蛋白,用于穩定神經元細胞骨架。異常磷酸化的tau蛋白會從微管中分離并聚集,形成成對的螺旋絲和NFTs,破壞微管穩定性,導致神經變性[23]。其中,參與調節tau蛋白過度磷酸化的關鍵酶主要包括細胞周期素蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,CDK5)、糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase,GSK3β)和蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)。

CDK5及其協同激活劑CDK5-p25已被證明可誘導tau磷酸化和神經元凋亡[24]。Shen等[25]研究發現,槲皮素(11)對岡田酸誘導的HT22細胞tau蛋白過度磷酸化具有抑制作用。Western blot結果顯示槲皮素可顯著降低OA誘導的Ser396、Ser199、Thr231和Thr205位點的tau蛋白過度磷酸化,表明其抑制了CDK5的活性,并可阻斷Ca2+-鈣蛋白酶-p25-CDK5信號通路。此外,研究發現丹參酮ⅡA(12)能降低Aβ25-35誘導的tau磷酸化表達,改善細胞超微結構的損傷,而該保護機制涉及Ca2+-鈣蛋白酶-p35-CDK5信號通路[26]。

GSK3β是一種在中樞神經系統中高度表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶,參與包括tau磷酸化和凋亡的多種細胞過程,其活性幾乎與AD的所有階段都相關[27]。鉤吻堿(13)是一種從鉤吻中提取的吲哚類生物堿,Chen等[28]評估了鉤吻堿對Aβ低聚物誘導的小鼠認知障礙模型的治療作用,發現極低濃度的鉤吻堿(5～10 μg/kg)可顯著抑制GSK3β表達。Pares等[29]通過分子對接和動力學模擬方法發現海洋天然產物Meridianin A(14)是GSK3β的ATP競爭性抑制劑,Lignarenone B(15)則為GSK3β的非ATP競爭性抑制劑。而后細胞實驗證實了這兩個化合物對GSK3β的抑制性,發現二者還能增加神經元細胞的可塑性。

PP2A占人類大腦中70%以上的tau磷酸酶活性,在細胞凋亡、細胞骨架動力學和Wnt信號通路的調節中發揮關鍵作用[30]。Zhang等[31]采用腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)誘導的C57/BL6小鼠的tau蛋白表達,發現黨參多糖顯著增加了PP2A活性,降低了Ser199、Ser202/Thr205(AT8)和Thr231處的tau磷酸化,揭示其可能通過恢復突觸可塑性和突觸發生來減輕AD樣認知損傷。Zhou等[32]探究了重樓皂苷Ⅰ(16)在蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,CIP2A)過度表達的HEK293細胞和3XTg AD小鼠模型中的作用,體內外實驗結果均證明了其可通過調節CIP2A/PP2A通路降低CIP2A的表達激活PP2A,防止tau/APP的過度磷酸化和Aβ過度產生,從而改善認知功能。

由于異常的翻譯后修飾,tau蛋白會從微管分離并自組裝,導致其聚集形式在細胞中積累增加,而錯誤折疊和聚集的tau蛋白會在神經元之間擴散從而加重AD進程[33]。Zhang等[34]發現黃腐酚(17)可抑制tau蛋白聚集并分解tau纖維,且能夠抑制tau寡聚體誘導的細胞凋亡,為黃腐酚開發成AD藥物提供了依據。Alali等[35]通過體外和電子生物化學方法研究大麻二酚(18)對重組人tau蛋白1N/4R亞型聚集的影響,顯示其可以抑制tau原纖維的形成,大麻二酚主要基于范德華力和疏水力與tau蛋白發生相互作用。

1.3 靶向膽堿能系統的抗AD活性成分

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)是所有膽堿能神經元使用的神經遞質,存在于整個神經系統中,對大腦皮質發育和活動、腦血流控制、睡眠-覺醒周期以及學習記憶過程至關重要[36]。膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)是膽堿能神經系統中的關鍵酶,可在突觸和神經肌肉連接處迅速將ACh分解。根據作用底物的特異性,ChE可分為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)和丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase,BChE)。ChE抑制劑可減少ACh的分解,提高其在突觸間隙的含量,增強突觸激活,改善膽堿能傳遞。

天然產物中廣泛分布著抗ChE的活性成分,包括生物堿類、香豆素類、黃酮類、醌類、二苯乙烯類、萜烯類、氧雜蒽酮類等,特別是生物堿成分表現出優異的AChE抑制活性[37]。Zhang等[38]從水馬桑乙酸乙酯部位中分離得到6個香豆素類AChE抑制活性成分,其中抑制作用最強的是臭矢菜素B(19),IC50值為3.32±0.01 mmol/L。Dastan等[39]從假蒜臭阿魏中分離得到了Kamonolol acetate(20),它與AChE活性位點的CAS和PAS均相互作用,其IC50值為63.9 μmol/L。Wang等[40]從57種中藥提取物中發現雞屎藤的乙酸乙酯部位具有較強的BChE抑制活性,主要活性成分為雞屎藤苷(21)、雞屎藤苷酸、甲基雞屎藤苷等環烯醚萜苷類化合物。Topcu等[41]則從41種松香烷二萜類化合物中篩選出Bractealine(22)和Hypargenin-E(23)對BChE抑制活性最強,其IC50值分別為3.43和6.93 μmol/L。

1.4 靶向MAO的抗AD活性成分

單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)是導致AD患者出現氧化應激,進而使其行為和心理出現癥狀的幾種酶之一[42]。MAO的過度表達會致使認知功能障礙,破壞膽堿能神經元,引發膽堿能系統紊亂,并導致淀粉樣斑塊和NFT的形成[43]。根據MAO的生理特征和作用機制,MAO抑制劑可分為MAO-A抑制劑和MAO-B抑制劑。其中,MAO-A抑制劑主要用于治療抑郁癥和焦慮癥,而抑郁癥是伴隨AD最常見的神經精神癥狀之一;MAO-B抑制劑可減少神經毒性化合物如醛類和H2O2的產生,降低活性氧水平并提高神經元存活率,主要用于治療AD和帕金森病[44,45]。

鑒于現有合成的MAO抑制劑存在嚴重的不良反應等安全性問題[46],開發天然MAO抑制劑十分重要。MAO抑制劑類型多樣,包括生物堿、咖啡酸、香豆素、酯類、類黃酮、脂肪酸、糖苷類、吡喃酮和苯并吡喃酮、萜類和蒽酮類等[47]。Wu等[48]采用固定化MAO-B結合HPLC-MS技術,從金銀花提取物中首次篩選出異綠原酸A(24)和異綠原酸C(25)兩種MAO-B抑制劑,IC50值分別為29.0535±0.49 和29.77±1.03 μmol/L,酶動力學研究表明它們是可逆性的混合型抑制劑。Chaurasiya等[49]發現高良姜的二氯甲烷部位具有明顯的MAO抑制作用,其中去甲氧基醉椒素(26)抑制力最強,對MAO-A和MAO-B的IC50值分別為1.850±0.0086和0.1233±0.0095 μmol/L。酶反應動力學實驗和分子模擬研究顯示去甲氧基麻醉椒素與MAO-A和MAO-B為可逆結合。與MAO-A相比,該成分與MAO-B的親和力是前者的30倍。

1.5 其他類靶標的抗AD活性成分

流行病學研究表明,性別差異與AD的發生和發展密切相關,特別是女性約占AD患者的2/3,且絕經后女性患AD的風險更高[50]。性類固醇激素是神經功能的有效調節劑,靶向雌激素受體(estrogen receptor,ER)的ERβ亞型的選擇性激動劑能改善認知障礙[51]。廣藿香醇(27)是從廣藿香中提取的三環倍半萜化合物。作為選擇性ERβ激動劑,其可通過ERβ/TLR4途徑促進小膠質細胞對Aβ1-42的吞噬作用減少Aβ斑塊沉積,也通過ERβ/BDNF/TrkB/CREB信號傳導促進突觸相關蛋白VAMP2和PSD95,通過增加過氧化氫酶的表達來改善氧化應激[52]。

P-gp是一種由MDR1基因編碼的細胞膜蛋白。在大腦中,其主要表達在血腦屏障內皮細胞基底側,可調節多種內源性和外源性化合物從中樞神經系統排出[53]。自20年前首次將Aβ確定為P-gp底物以來,大量研究表明P-gp活性受損與Aβ沉積相關[54],而增強腦內P-gp的表達是降低AD患者腦中Aβ水平的有效途徑[55]。Fascaplysin(28)是一種從海綿Fas caplysinopsis sp.中分離的吲哚類生物堿活性成分,Manda等通過細胞實驗發現其可作為P-gp的有效誘導劑[56]。

糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation endproducts,RAGE)可與Aβ相互作用,通過激活神經炎癥通路誘導神經元功能障礙引發Aβ通過血腦屏障轉運,是治療AD的潛在靶點[57]。Guan等[58]通過細胞和動物實驗發現薯蕷皂苷(29)具有優異的抗AD作用。顯示薯蕷皂苷通過抑制RAGE下調與炎癥反應和氧化應激密切相關的NADPH氧化酶4的表達水平,進而上調與氧化應激相關的Nrf2和HO-1的表達,并下調部分炎癥因子的表達,通過調節RAGE/NOX4途徑實現抗AD的作用。

2 多靶點抗AD活性成分

AD發病過程涉及多種機制的生化途徑,考慮到多個途徑之間復雜的相互關系,基于多靶點協同作用機制的篩選策略更具前景[59]。目前,國內外學者已從天然產物中發現多種具有多靶點抗AD作用的活性成分,對于抗AD藥物研發具有重要意義。

2.1 靶向Aβ和tau的抗AD活性成分

藍萼甲素(30,見圖2和表2)是一種從冬凌草中提取得到的對映型月桂基二萜,Zhou等[60]發現其可通過抑制BACE1和AKT/mTOR信號通路來提高Aβ的清除率,同時涉及抑制mTOR/p70S6K通路的tau磷酸化。揭示藍萼甲素在促進Aβ清除和降低tau磷酸化的雙重靶向作用。Das等[61]發現姜黃素(31)可下調GSK3β和CDK5的表達,降低AD大鼠的tau蛋白磷酸化水平,還可消除AD大鼠的Aβ40和Aβ42斑塊,逆轉AD大鼠受損的記憶和活動能力。

表2 多靶點抗AD天然活性成分

圖2 多靶點抗AD天然活性成分的化學結構式(30～50)

Rhizolutin(32)是一種從人參根部土壤細菌分泌得到的具有三環結構的新型化合物。Kwon等[62]發現Rhizolutin可顯著解離APP/PS1小鼠海馬Aβ斑塊,還能抑制tau蛋白聚集,繼而減少下游的細胞凋亡和炎癥反應。Gu等[63]發現安五脂素(33)可上調PP2A活性,顯著降低SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau過度表達的細胞系中蛋白Thr231、Ser396和Ser404位點的過度磷酸化。此外,安五脂素還可激活PERK/eIF2α信號通路減少BACE1表達,抑制N2a/SweAPP細胞中的Aβ沉積。

2.2 靶向Aβ和膽堿能系統的抗AD活性成分

Nuthakki等[64]從白花酸藤果中篩選發現活性成分Embelin(34)可以通過抑制BACE1來阻止Aβ低聚物形成同時加快Aβ的清除,還可通過抑制ChE來改善膽堿能傳遞,具有多重靶向機制。對AChE、BChE和BACE1的抑制性能的IC50值分別為2.5、5.4和2.1 μmol/L。Panche等[65]則通過計算機模擬和體外實驗相結合的方法發現來自穿心蓮的化合物3,4-二咖啡酰奎寧酸(35)、芹菜素(36)和7-O-methylwogonin(37)同時具有ChE和BACE1強抑制性能,對AChE、BChE和BACE1的IC50值分別為2.14±0.04、1.44±0.02、3.31±0.12 μmol/L;3.42±0.02、1.97±0.01、3.79±0.26 μmol/L;2.46±0.03、2.88±0.01、2.91±0.04 μmol/L。

Augustin等[66]發現RumexabyssinicusJacq.的乙酸乙酯提取物同時對AChE和BChE具有抑制性,其中活性成分Helminthosporin(38)對AChE和BChE的抑制力最強,IC50值分別為2.63 μmol/L和2.99 μmol/L。通過平行人工膜體外滲透技術發現helminthosporin具有較高的血腦屏障滲透性,其滲透率為6.16 × 10-6cm/s。Cakmak等[67]發現二苯并呋喃衍生物松蘿酸(39)對AChE和BChE顯示出更強的抑制活性,IC50分別為1.273 nmol/L和0.239 nmol/L,為研發抗AD新藥提供了重要依據。

2.3 靶向膽堿能系統和氧化應激的抗AD活性成分

二氫楊梅素(40)是一種天然二氫黃酮醇,Sun等[68]發現二氫楊梅素治療后的D-半乳糖誘導的ICR小鼠腦內和肝臟組織中的過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶的活性顯著提高,減輕了D-半乳糖造成的氧化應激損傷。此外,二氫楊梅素作為AChE的非競爭性抑制劑,還可抑制小鼠腦內的AChE活性來減輕膽堿能損傷。Hira等[69]發現β-胡蘿卜素(41)能夠增強鏈脲佐菌素誘導的SD小鼠的認知能力,其可通過降低氧化應激水平減少小鼠腦內Aβ沉積。分子對接實驗揭示β-胡蘿卜素與AChE具有強的結合力,可通過抑制AChE活性防止ACh濃度降低。

2.4 多靶向抗AD活性成分

Chowdhury等[70]發現小豆蔻中的單萜類化合物α-乙酸松油酯(42)對ChE具有良好的抑制活性,也可降低Aβ誘導的神經毒性、減少過氧化氫誘導的氧化應激。電子藥代動力學表明該活性成分符合Lipinski法則,能到達AD患者大腦中的分子靶點。Plazas等[71]從花椒根提取物中分離得到的異喹啉類生物堿兩面針堿(43)和Avicine(44)為ChE、MAO-A和Aβ1-42的多靶點抑制劑。其中avicine的抑制能力較強,對AChE和BChE的IC50值分別為0.511和0.123 μmol/L。它們還具有中等強度的Aβ1-42抗聚集活性和MAO-A抑制作用,IC50值在0.5和2 μmol/L之間。Tang等[72]從4207種天然化合物中篩選出具有抗炎特性以及良好的血腦屏障滲透性能的倍半萜內酯1,6-O,O-diacetylbritannilactone(45)。該活性成分能通過抑制BACE1的表達和tau蛋白磷酸化,減少AD小鼠腦內的Aβ斑塊沉積;還可抑制炎性細胞因子的表達、增加谷胱甘肽、降低丙二醛和超氧化物歧化酶的水平,減輕小膠質細胞和星形膠質細胞的過度激活。

近年來,人參皂苷治療AD的作用機制也得到廣泛研究,證實多種人參皂苷單體化合物可通過多靶點、多途徑治療AD[73,74]。其中,人參皂苷Rg1(46)可增強突觸神經可塑性并調節神經遞質傳遞[75],抑制神經元細胞凋亡[76],對ChE和BACE1均有抑制作用[77],還可下調NADPH氧化酶2活性以減少Aβ沉積[78],且具抗氧化應激作用[79],極具開發為更有效治療AD的藥物的潛力。Cui等[80,81]通過體內外實驗證明了人參皂苷Rg2(47)可通過調控PI3K/Akt信號通路發揮其抗Aβ毒性、抗細胞凋亡和抗氧化應激等作用。Ke等[82]研究發現人參皂苷Rb1(48)可作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)的激動劑,降低Aβ25-35作用的PC12細胞的膽固醇水平,減少活性氧的生成和脂質過氧化,從而抑制Aβ毒性、保護神經細胞。人參皂苷Rd(49)和Re(50)都能促進膽堿能傳遞[83],Rd還可通過抑制GSK3β和CDK5的表達降低tau過度磷酸化[84],Re則可通過調控Nrf2/HO-1和ASK1/JNK/BAX通路抑制Aβ25-35誘導的氧化應激和細胞線粒體功能障礙,發揮神經保護作用[85]。

3 總結與展望

天然產物類型多樣,藥理活性廣泛,一直以來是新藥研發的重要源頭[86,87]。而當前AD候選藥物臨床試驗的高失敗率警示我們需要在抗AD潛在的活性成分篩選方面不畏艱辛、迎難而上。分析當前狀況,天然抗AD活性成分的篩選到臨床應用仍存在一些問題。首先,隨著發現的活性成分種類數量指數級增加,傳統的高通量篩選方法已難以滿足新藥開發的需求。近年來分子相似性方法、機器學習和深度學習等人工智能化的新型虛擬篩選技術憑借其高效率和低成本的顯著優勢,為天然產物先導化合物的發現提供了新的途徑。因此,采用虛擬篩選技術和實驗驗證相結合的方式,將會加速天然產物作為抗AD藥物新化學骨架或活性前體的發現周期。其次,當前的AD動物模型并不能完全模擬AD的所有病理特征。需要更好地理解各個模型的特點與局限性,使用多種模型綜合評估天然產物的AD治療效果,明確其作用靶點和分子作用機制[88]。再次,一些天然抗AD活性成分存在生物利用度低、難以透過血腦屏障等問題,需進一步結構修飾和優化,或采用劑型改造和聯合用藥等方法,提高對靶點的選擇性與抗AD療效。最后,除了植物來源性天然產物,海洋來源和真菌來源的天然產物也為抗AD藥物研發提供了新的來源。

相信隨著醫藥學界對AD病機的不斷探究,現代分析技術、靶向篩選方法、計算機輔助藥物設計和人工智能技術等的不斷發展和進步,從天然產物中開發抗AD藥物定會取得重大進展。