C反應蛋白/高密度脂蛋白膽固醇在糖尿病腎病患者中的變化及診斷價值

吳麗娜,郭曉文

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌及代謝病科,河南 鄭州 450052)

隨著現代生活水平的提高,糖尿病的發病率逐年增加,預計2030年將增至5.784億[1]。糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)作為糖尿病的主要微血管并發癥,也是導致終末期腎功能衰竭的主要原因。目前臨床上常使用蛋白尿來評估和監測腎功能,但大約1/3的患者在蛋白尿出現之前就出現了腎功能下降,且非蛋白尿型DKD中缺乏蛋白尿,因此僅僅使用蛋白尿來監測DKD的發生和進展是不充分的[2-3]。C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)比值(CRP to HDL-C ratio,CHR)是Luo等[4]提出來的一個綜合炎癥和血脂的新指標,目前關于其研究主要集中于心血管疾病方向[5-7]。炎癥反應和血脂異常參與DKD的發生發展,因此本研究首次在DKD中探討CHR與疾病嚴重程度的相關性,并且評價其對早期DKD的臨床預測價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

篩選在2019年10月至2022年6月就診于鄭州大學第一附屬醫院的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者321例,依據尿微量白蛋白/尿肌酐(urine albumin creatinine to ratio,UACR)水平和尿白蛋白水平(urinary albumin concentration,UALB)進行分組,分為單純T2DM組(UACR<30 mg·g-1和UALB<20 mg·L-1)和早期DKD組(30 mg·g-1≤UACR<300 mg·g-1和20 mg·L-1≤UALB<200 mg·L-1)及臨床DKD組(UACR≥300 mg·g-1和UALB≥200 mg·L-1)。回顧性分析符合條件的受試者相關臨床指標之間的關系。

1.2 入組標準

(1)T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8];(2)DKD診斷參考《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[9];(3)未使用腎毒性藥物。

1.3 排除標準

(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病;(2)近期發生過糖尿病酮癥酸中毒等糖尿病相關的急性并發癥;(3)既往或現患血液系統疾病、自身免疫系統疾病、結締組織病等其他系統疾病;(4)全身或泌尿系感染、發熱、創傷及應激狀態;(5)合并嚴重心腦血管或肝腎功能不全疾病;(6)合并其他腎臟疾病;(7)應用激素及免疫抑制劑。

1.4 研究方法

收集并記錄所有入組患者的一般臨床資料,如性別、年齡、糖尿病病程和體重指數(body mass index,BMI)。實驗室檢查指標:所有受試者均禁食禁水8～10 h,于次日清晨采集過夜空腹靜脈血標本,分別測定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HBA1c)、血常規、血脂、腎功能、肝功能等。留取隨機尿用于檢測UACR和UALB。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料及血常規結果的比較

3組BMI及年齡差異無統計學意義(P>0.05)。糖尿病各階段男性患病人數均高于女性(P<0.05)。早期DKD組及臨床DKD組的病程長于T2DM組,且臨床DKD組長于早期DKD組,各組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。血常規結果顯示早期DKD組和臨床DKD組白細胞計數及中性粒細胞計數高于T2DM組,且臨床DKD組高于早期DKD組,各組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。淋巴細胞計數隨著DKD的進展逐漸降低,但組間比較差異無統計學意義(P=0.186)。結果見表1。

表1 3組一般資料及血常規指標的比較

2.2 其他相關指標的比較

血脂結果顯示,3組總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)依次升高,HDL-C依次降低。組間比較結果顯示臨床DKD組的TC高于T2DM組(P=0.031)。早期DKD組和臨床DKD組的TG高于T2DM組(P<0.05),且HDL-C低于T2DM組(P<0.05)。各組間LDL-C比較差異無統計學意義(P=0.846)。腎功能結果顯示,臨床DKD組尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)高于T2DM及早期DKD組,估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)低于T2DM及早期DKD組,差異有統計學意義(P<0.05)。CRP及CHR在早期DKD組和臨床DKD組高于T2DM組,且臨床DKD組高于早期DKD組,組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。HBA1c及FBG在3組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者其他相關指標比較

表2(續)

2.3 CHR與UACR及炎癥和腎功能指標之間的相關性

將CHR與白細胞計數、中性粒細胞計數、UACR、BUN、Cr、UA、eGFR進行Spearman相關系數分析,結果顯示:CHR與白細胞計數、中性粒細胞計數、UACR、BUN、Cr、UA呈正相關(r=0.209、0.256、0.411、0.158、0.234、0.211,P<0.005),與eGFR呈負相關(r=-0.161,P=0.004)。見表3。

表3 Spearman相關系數分析CHR與UACR及炎癥和 腎功能指標的相關性

2.4 多因素logistic回歸分析

根據臨床經驗及單因素logistic回歸分析結果將年齡、性別(男=1,女=2)、病程、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CHR、HbA1c、FBG等作為自變量,將DKD的發生與否作為因變量,行多因素logistic回歸分析顯示:病程、TC、CHR和HDL-C是早期DKD的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

2.5 CHR、病程及二者聯合對早期DKD的診斷價值

分別以CHR、病程及二者聯合構建早期DKD診斷的ROC曲線,結果顯示CHR診斷早期DKD的曲線下面積為0.718,表明CHR水平對早期DKD有較高的診斷預測價值,且當CHR為1.63時,其診斷的準確度最高,靈敏度為59.53%,特異度為73.58%。病程診斷早期DKD的曲線下面積為0.618,診斷閾值為9 a時其靈敏度為57.67%,特異度為65.09%。兩者聯合診斷早期DKD的曲線下面積為0.737,靈敏度為72.60%,特異度為64.20%。CHR診斷早期DKD優于病程,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 CHR、病程及二者聯合的ROC曲線

3 討論

DKD是糖尿病患者常見的微血管并發癥之一,是全世界慢性腎臟病的主要原因,約占終末期腎病的40%,也是導致糖尿病患者致殘、致死的主要原因[10]。DKD早期無明顯臨床表現,當發現異常時腎臟病變已經不可逆轉。若能早期診斷DKD并及時進行治療,可減緩甚至逆轉病情進展。因此,發現簡便的、重復性好的篩查早期DKD的手段能夠減輕患者的痛苦,提高患者的生存質量。目前CRP與血脂單獨應用于DKD病情評估的較多,而CHR用于DKD病情評估的尚未見報道,本研究綜合血脂及炎癥指標,研究CHR在DKD不同疾病進展階段中的變化。

CRP是一種炎癥生物標志物,它在機體受到損傷或者體內出現急慢性炎癥時有高表達,且不易受藥物的影響,是反映炎癥的一個比較敏感指標。既往研究顯示在T2DM患者中隨著尿蛋白水平的升高,血CRP水平逐漸升高,提示其與DKD的病情進展密切相關。一項隨訪7.8 a的研究顯示高水平CRP組患者發生DKD的時間更短。CRP水平越高,DKD的發生率也越高[11]。在對48例單純DM和38例DKD患者測定CRP水平,結果發現DKD組患者CRP高于單純DM組患者[12]。CRP參與DKD發病的機制涉及CD32b-NF-κB通路、C3a/C3aR軸、Wnt/β-連環蛋白和細胞外信號調節激酶等,CRP可通過這些通路來促進炎癥反應、抑制足細胞自噬和加劇上皮-間質轉化等過程促進DKD發生發展[13-15]。多項證據支持高脂血癥可能促進DM和DKD的發生和發展[16]。T2DM和DKD患者血脂異常的典型特征是TG、TC和LDL-C升高,HDL-C降低,本研究結果與此一致,提示脂代謝異常與DKD的逐步發展相關聯。高脂血癥參與DKD發生發展的主要機制包括:(1)促進足細胞凋亡,導致腎小球濾過屏障的完整性受損,最終引起蛋白尿[16];(2)促進膠原蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白的積累,促進腎小球硬化、間質纖維化[17];(3)脂質在腎臟的異位沉積可通過產生過量的脂肪因子和激活多種信號通路誘發局部氧化應激和炎癥,導致腎損傷[18]。HDL-C作為一種典型的脂類相關生物標志物,被證明具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等特性,在氧化應激和炎癥過程中起著重要的保護作用。此外,HDL能夠介導膽固醇從外周組織到肝臟的反向運輸,保護血管內皮。在一項涉及15 000例T2DM患者的隨訪4 a的前瞻性臨床研究中,發現低HDL-C水平會使發生蛋白尿的風險增加24%[19]。

4 小結

T2DM患者DKD的進展伴隨著CHR的增加,臨床DKD患者的CHR與T2DM及早期DKD相比差異有統計學意義;Spearman相關性分析顯示CHR與UACR、BUN、Cr、UA呈正相關,與eGFR呈負相關;多因素logistic回歸分析表明CHR、病程是DKD蛋白尿的獨立危險因素。CHR診斷早期DKD的ROC曲線下面積為0.718,當CHR臨界值為1.63時,其診斷效能最高,靈敏度為59.53%,特異度為73.58%,且與病程聯合檢測時還能提高診斷的敏感度。CHR作為簡便、經濟、易于獲得的臨床指標,可能為早期診斷DKD提供新的方向。另外本研究發現大量蛋白尿組與正常蛋白尿和微量蛋白尿組相比血清白蛋白水平差異有統計學意義,而在正常蛋白尿組和微量蛋白尿組差異無統計學意義,且血清白蛋白水平與尿蛋白嚴重程度呈顯著的負相關。但本研究仍存在一定的局限性:(1)本研究為橫斷面研究,尚不能明確CHR對于DKD預后的預測價值;(2)本研究選取的樣本都來自同一醫院,可能有一定的局限性,仍需大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究來證實;(3)部分患者服用他汀類降脂藥和血管緊張素受體阻滯劑可能是研究混雜因素,這些混雜因素未被考慮進去。