胰高血糖素樣肽-1受體激動劑對糖尿病心肌病的影響

林佳音 王莉莉 于小晴

(大連醫科大學附屬第二醫院心內科,遼寧 大連 116000)

全球糖尿病的發病率和患病率正逐年升高,糖尿病患者患心血管疾病和心力衰竭的風險增加[1]。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是指在無其他心臟相關危險因素(如冠狀動脈相關疾病、高血壓和嚴重的瓣膜疾病等)的情況下,存在異常的心肌結構和表現[2]。DCM可導致心臟收縮或舒張功能障礙,進一步引起射血分數降低的心力衰竭和射血分數正常的心力衰竭,嚴重影響患者的生活質量[3]。DCM的發病機制尤為復雜,目前研究發現的多種作用機制,主要包括代謝紊亂、胰島素抵抗、晚期糖基化終末產物的形成、線粒體損傷、氧化應激、內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、炎癥反應和細胞凋亡等[4]。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰島素,通過增加葡萄糖依賴性胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來降低糖尿病患者的血糖[5],并兼具調節多種心血管危險因素,從而抑制動脈粥樣硬化進程,減少冠狀動脈事件和心血管死亡的發生[6]。GLP-1受體激動劑具有較長的半衰期,在臨床試驗中的療效優于許多口服降血糖藥,低血糖風險低[7]。目前中國已上市的GLP-1受體激動劑主要有艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽等。現對GLP-1受體激動劑對DCM的影響進行綜述,為GLP-1受體激動劑的進一步研究提供參考價值。

1 GLP-1受體激動劑通過調節代謝紊亂影響DCM

高血糖及胰島素抵抗是DCM最顯著的特征,除此之外還伴有鈣失調、脂代謝異常、脂質沉積以及多種激素變化的共同作用引起的心肌結構功能的改變。心肌細胞的代謝紊亂主要由胰島素抵抗引起血糖水平升高導致,發生糖尿病時,機體內的葡萄糖無氧酵解和有氧氧化均存在轉化障礙,機體葡萄糖的利用減少,脂肪分解增加,過量的游離脂肪酸被心肌細胞吸收,使心臟利用葡萄糖能力降低[8]。此時,心臟主要依賴脂肪酸氧化提供能量,但高耗氧的同時能量代謝效率低,以甘油三酯形式積累的游離脂肪酸促進了心肌的脂肪變性。因此,長期的高血糖環境、脂代謝異常以及脂質沉積導致了糖尿病患者DCM的發生發展。多項研究顯示,GLP-1受體激動劑可通過控制以上多種代謝因素及相關信號通路直接或間接改善心肌細胞的功能。Dungan等[9]的研究顯示,GLP-1受體激動劑對空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白均有不同程度的作用,26周時度拉糖肽組空腹血糖降低1.93 mmol/L,餐后血糖降低2.56 mmol/L;利拉魯肽組空腹血糖降低1.90 mmol/L,餐后血糖降低2.43 mmol/L;兩組均有68%的患者糖化血紅蛋白<7.0% (<53 mmol/mol)。GLP-1受體激動劑通過降低糖尿病患者的血糖水平,進而改善代謝紊亂,間接達到減輕心肌損傷的作用。在Patel等[10]的研究中,GLP-1受體激動劑調節脂代謝的作用也同樣得到驗證。該研究建立了高血脂、高膽固醇模型小鼠,在治療8周后與對照組比較,GLP-1組甘油三酯水平降低了(39.5±3.8)%,膽固醇水平降低了(38.5±7.0)%,低密度脂蛋白水平降低了(49.8±5.2)%。在一項研究GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者體重影響的試驗[11]中,用藥6個月時,不同劑量的利拉魯肽和艾塞那肽均降低了糖尿病患者1 kg以上的體重,長期應用可能有更為顯著的療效。因此,GLP-1受體激動劑可調節糖代謝、脂代謝和脂質沉積等代謝紊亂,達到減重效果,進而影響DCM的預后,改善患者的遠期生存質量。

2 GLP-1受體激動劑通過改善ERS影響DCM

在糖尿病患者機體高糖狀態時心臟氧化應激、脂代謝異常以及炎癥反應所引起的內質網功能紊亂稱為ERS[12]。缺血、缺氧、氧化應激或鈣穩態紊亂等病理生理因素會破壞內質網穩態,引起內質網功能障礙,導致未折疊或錯誤折疊蛋白的積累,從而誘發ERS并觸發未折疊蛋白反應,進而激活相應的內質網及鈣調節機制等信號轉導通路,以恢復內質網穩態。當ERS強度過高或持續時間較長時,內質網無法恢復穩態,此時多種途徑誘導細胞凋亡,與多種因素共同作用導致心肌病和心力衰竭[13-14]。越來越多的證據表明,ERS與糖尿病、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化有關。GLP-1受體激動劑可通過間接作用抑制ERS和降低細胞內鈣濃度,從而減輕心肌損傷,其作用可能與ERS信號通路的失活有關[15]。C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)是ERS發生凋亡的標志性基因,Guan等[16]研究發現,GLP-1受體激動劑通過抑制葡萄糖調節蛋白78、CHOP以及胱天蛋白酶-12(caspase-12)表達,減弱ERS誘導的細胞凋亡,最終實現對心臟的保護作用,且其作用是通過PI3K-Akt信號通路來實現的。

3 GLP-1受體激動劑通過干預炎癥反應影響DCM

氧化應激為炎癥反應驅動的重要因素,糖尿病患者高糖狀態和胰島素抵抗促使細胞代謝紊亂,釋放大量活性氧,進而激活核因子κB,誘導炎癥因子表達,損傷血管內皮細胞且使平滑肌細胞異常增殖,長期會影響心臟結構及功能,導致DCM的發生發展[17-18]。而GLP-1受體激動劑可通過直接或間接作用抑制炎癥通路、激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途徑、降低核因子κB活性、減少炎癥介質生成和釋放、抑制炎癥單核巨噬細胞分化、減少心臟及血管炎癥等[15]。Tang等[19]的研究顯示,caspase-1可觸發白細胞介素-1β和白細胞介素-18的釋放,誘導炎癥反應。而在Zobel等[20]的研究中,受試者在使用利拉魯肽治療26周后,其白細胞介素-1β水平下降34%,腫瘤壞死因子-α水平下降26%。艾塞那肽作為GLP-1受體激動劑,既能直接抑制caspase-1的激活,還能通過下調硫氧還蛋白間接抑制caspase-1的激活,從而改善炎癥反應,發揮對心肌細胞的保護作用[19]。有研究[21]顯示,利拉魯肽將C反應蛋白水平降低了35%,也降低了一些額外的炎癥標志物水平,包括CD163、E選擇素和纖溶酶原激活物抑制物-1等。此外,Chen等[22]在研究中提到NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎癥小體參與誘導了心室重塑、心臟疾病(如急性心肌梗死、DCM)和心力衰竭的功能障礙,其通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶信號轉導途徑和環磷酸腺苷的產生,對心肌纖維化和膠原沉積的進展起到了重要作用。因此,NLRP3炎癥小體或可成為治療DCM的新靶點。對于這種聯系,相關研究也表明了GLP-1受體激動劑與NLRP3炎癥小體的潛在關聯。Zhang等[23]的研究在糖尿病神經性疼痛大鼠的腦室內給予GLP-1受體激動劑,減弱了腦小膠質細胞的激活,通過RNA測序發現腦小膠質細胞的NLRP3表達降低;GLP-1受體激動劑還減弱了NLRP3炎癥小體活化。Song等[24]的研究也顯示,利拉魯肽減輕中樞神經炎癥和脫髓鞘的作用也與NLRP3途徑的調控有關。因此推測,GLP-1受體激動劑對NLRP3炎癥小體的干預可能直接或間接地影響DCM的轉歸,但尚缺乏相關研究驗證二者間的直接聯系。綜上,GLP-1受體激動劑可通過干預多種炎癥因子的作用影響炎癥反應,進而延緩DCM的發展。

4 GLP-1受體激動劑通過保護線粒體及改善氧化應激影響DCM

DCM的組織損傷主要有以下5個機制:(1)葡萄糖及其他糖類通過多元醇途徑代謝增加;(2)細胞內晚期糖基化終末產物形成;(3)晚期糖基化終末產物受體及配體表達增加;(4)激活蛋白激酶C亞型;(5)己糖胺途徑的活性過度表達。線粒體是心肌細胞中產生活性氧的主要來源之一,活性氧是以上5種途徑的上游產物。在機體高糖狀態下,由于代謝底物的改變,通過游離脂肪酸氧化增加還原性等價物的傳遞,可損害電子傳遞鏈的能力,使活性氧生成增加,過量的活性氧沉積或抗氧化機制的減弱使氧化還原失衡,導致氧化應激;此過程與高糖狀態可同時促進氧化應激和機體炎癥反應,損傷心肌細胞,進而導致心肌纖維化、心室肥大、冠狀動脈微血管損傷、心臟收縮及舒張功能障礙,最終發展為DCM(圖1)[25-28]。在整個DCM的發病機制中,GLP-1受體激動劑對代謝紊亂、活性氧的積聚、ERS、炎癥反應的作用均需經過氧化應激環節,氧化應激環節可稱作是DCM發病機制的中心環節。因此,干預氧化應激過程是改善DCM預后的重要環節。有研究[29]顯示,艾塞那肽通過激活自噬減弱心肌細胞的氧化應激并改善線粒體功能;也可清除功能障礙的線粒體來抑制心肌細胞凋亡,實現抗凋亡和抗氧化作用,保護心臟功能。艾塞那肽還能抑制caspase-1的激活,間接減弱線粒體損傷,減少活性氧沉積,從而減弱氧化應激[19]。Inoue等[30]的研究顯示,利拉魯肽激活AMPK-SIRT1通路,抑制糖尿病大鼠的心臟脂肪變性、氧化應激和細胞凋亡。心肌脂質過載可導致DAG-PKC-NAD(P)H途徑的激活,產生氧化應激,引起心臟結構及功能的變化,進展為DCM;而利拉魯肽可預防這種PKC-NAD(P)H活性的增加,從而干預氧化應激過程,延緩DCM進程。因此,GLP-1受體激動劑可改善缺血心肌的線粒體功能,減弱氧化應激,從而調節心肌代謝和能量利用等,最終改善心臟功能[15]。多項研究[31-34]均顯示,GLP-1受體激動劑通過調節代謝紊亂、減輕炎癥反應、改善ERS和氧化應激等機制,從而發揮對DCM的治療作用。

圖1 DCM的主要發病機制[4,25-26]

5 GLP-1受體激動劑治療DCM的探索

對于GLP-1受體激動劑對DCM的潛在治療靶點,最近的研究也有新發現,Fang等[35]的研究顯示,在DCM小鼠的心肌細胞中肌膜相關蛋白(sarcolemma associated protein,SLMAP)顯著上調,經艾塞那肽治療后SLMAP顯著下降,進一步研究發現GLP-1受體激動劑通過miR-29b-3p調節SLMAP的表達,這種機制的發現或可能成為GLP-1受體激動劑治療DCM的作用靶點。同時,也有相關研究通過GLP-1亞型調節機制提供了臨床早期篩查及后續治療的新思路,Zhou等[36]的研究通過人誘導多能干細胞衍生的心肌細胞的DCM模型,評估GLP-1的兩種亞型GLP-17-36和GLP-19-36對DCM模型的影響。GLP-17-36的作用靶點可能與核分裂及細胞外基質-受體相互作用有關,GLP-17-36對心肌有絲分裂的調節提示其在抑制心肌細胞肥大和改善心臟收縮功能障礙中的關鍵作用,這可能顯著影響DCM的臨床治療。而細胞外基質對維持心臟結構及功能具有重要作用,細胞外基質的異常可能導致心臟形態變化和心臟重構的發生。GLP-19-36則主要影響動粒微管結合、補體和凝血級聯反應,通過血栓調節蛋白基因水平上升,從而抑制補體激活,發揮對心肌細胞的保護作用;GLP-19-36也可調控鐵凋亡途徑以延緩細胞凋亡。由此,對于GLP-1受體激動劑治療DCM的相關作用靶點的研究仍在進行,相信此類新探索能為DCM的臨床治療提供新思路。

6 小結

DCM是糖尿病患者主要的心血管相關并發癥,目前臨床上尚無明確的診斷及治療指南,因此早期篩查糖尿病、盡早控制血糖、避免嚴重并發癥的發生十分重要。傳統的糖尿病治療藥物已不能滿足避免并發癥及改善預后的治療要求,GLP-1受體激動劑以其高效、特殊、安全的特征,通過多環節、多機制干預糖尿病在代謝、血管、線粒體功能方面的病理生理層次改變,發揮其心臟保護作用。目前,對GLP-1受體激動劑相關藥物的研究仍在繼續,隨著多種潛在治療靶點的不斷發現,新型降血糖藥的研究與開發有望成為糖尿病尤其是DCM等心血管并發癥極為重要的治療措施。