院前遠隔缺血適應聯合院內機械取栓治療大血管閉塞性急性缺血性腦卒中的效果

王晶晶，李斗，肖書麗

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是臨床多見的腦血管病變，好發于中老年群體，由腦部血管循環障礙引起［1］。其中大血管閉塞性急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）病變位于頸內動脈、大腦中動脈、椎動脈、基底動脈等，具有起病急驟、病情兇險、進展快、預后差等特點［2］。機械取栓是治療AIS-LVO的有效手段，能快速再通閉塞血管，促進血流灌注恢復，患者臨床獲益明顯，然而受限于腦組織缺血不耐受或腦缺血-再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI），部分患者預后狀況并不理想［3］。遠隔缺血適應（remote ischemic conditioning，RIC）是一種簡便易行且安全無創的非藥物干預措施，可通過對肢體進行短暫、反復的血流阻斷和恢復，激發腦對缺血損傷的耐受性，從而減輕CIRI，發揮腦保護作用［4］。目前國內外采用院前RIC治療AIS-LVO的研究較少。本研究旨在分析院前RIC聯合院內機械取栓治療AIS-LVO的效果，以期為RIC在院前急救中的應用提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年1月至2023年1月北京市順義區醫院、首都醫科大學宣武醫院及首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院收治的AIS-LVO患者146例為研究對象。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中AIS的診斷標準，并經CT血管造影或數字減影血管造影證實為大血管閉塞所致；（2）發病至就診時間＜12 h；（3）臨床資料完整；（4）超過靜脈溶栓時間窗或有靜脈溶栓禁忌證；（5）年齡20～80歲；（6）存在明顯的神經功能缺損癥狀，入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥6分；（7）重要臟器（如心、肝、腎、肺等）功能無異常；（8）無血液系統疾病、神經系統疾??；（9）患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并免疫系統疾病、代謝性疾病及惡性腫瘤；（2）有明顯出血傾向、嚴重高血壓（藥物無法控制）；（3）入院時血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L；（4）入組前2周內有手術史；（5）妊娠期或哺乳期女性；（6）長期服用阿司匹林口服制劑者。采用隨機數字表法將患者分為RIC聯合機械取栓組與機械取栓組，各73例。兩組性別、年齡、入院時收縮壓、入院時舒張壓、BMI、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有高脂血癥史者占比、有高血壓史者占比、有糖尿病史者占比、有冠心病史者占比、梗死部位、發病至就診時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經北京市順義區醫院醫學倫理委員會批準（倫理批號：2022-4-002）。

1.2 治療方法 RIC聯合機械取栓組接受院前RIC聯合院內機械取栓治療，其中院前RIC治療方法為：院前急救醫護人員在患者健側上肢綁上自動化RIC設備，每個RIC循環包括充氣（缺血）5 min，隨后再放氣（再灌注）5 min，缺血時阻斷肱動脈所用袖帶壓力為200 mm Hg，每例患者進行4個循環治療，如果送達醫院的急診醫生接診時仍未完成RIC治療，則停止RIC治療；院內機械取栓治療方法為：將支架微導管送至距血栓遠端2 cm處，然后釋放支架，實施取栓操作，術后立即行顱腦平掃CT檢查，觀察有無出血轉化。機械取栓組接受院內機械取栓治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 NIHSS評分 分別于治療前和治療后1、7、90 d，采用NIHSS［6］評價患者的神經功能缺損情況，總分為45分，得分越高說明患者神經功能缺損越嚴重。

1.3.2 炎癥指標、氧化應激指標水平 分別于治療前和治療后14 d，抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑13.5 cm），分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗及相應試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）檢測血清炎癥指標〔C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）〕、氧化應激指標〔超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）〕水平。

1.3.3 腦梗死體積 分別于治療前和治療后14 d對患者進行顱腦CT檢查，計算腦梗死體積，腦梗死體積=梗死灶長度×梗死灶寬度×CT掃描層面數×層厚/2。

1.3.4 36項健康調查簡表（Short-Form 36 Health Survey Scale，SF-36）評分、Barthel指數 分別于治療前和治療后90 d，采用SF-36［7］評估患者生活質量，總分100分，得分越低表示患者的生活質量越差；采用Barthel指數［8］評估患者日常生活能力，總分100分，得分越高表示患者的日常生活活動能力越好。

1.3.5 臨床療效 治療后90 d評價患者臨床療效。顯效：減分率≥45%；有效：18%≤NIHSS評分減分率＜45%；無效：NIHSS評分減分率＜18%。減分率=（治療前評分-治療后90 d評分）/治療前評分×100%［9］。

1.3.6 神經功能預后情況 治療后90 d，采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）［10］評價患者的神經功能預后情況，總分6分，得分越高表示患者神經功能預后越差，0～2分為神經功能預后良好。

1.3.7 并發癥發生情況 統計患者治療期間并發癥發生情況，包括癥狀性顱內出血、腦血管痙攣、新發栓塞、動脈夾層等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析。計量資料均符合正態分布，以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，重復測量資料比較采用雙因素重復測量方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NIHSS評分 治療方法與時間在NIHSS評分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時間在NIHSS評分上主效應顯著（P＜0.05）。治療后1、7、90 d，RIC聯合機械取栓組NIHSS評分低于機械取栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后1、7、90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組NIHSS評分分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后7、90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組NIHSS評分分別低于本組治療后1 d，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組NIHSS評分分別低于本組治療后7 d，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

注：a表示與機械取栓組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療后1 d比較，P＜0.05；d表示與本組治療后7 d比較，P＜0.05

組別例數治療前治療后1 d治療后7 d治療后90 d機械取栓組7320.9±3.614.6±3.5b11.5±2.7bc9.2±2.2bcd RIC聯合機械取栓組 7321.6±3.811.5±2.8ab8.3±2.0abc6.0±1.4abcd F值F交互=60.198，F組間=208.675，F時間=4 689.879 P值F交互＜0.001，F組間＜0.001，F時間＜0.001

2.2 炎癥指標、氧化應激指標水平 治療前，兩組CRP、IL-6、SOD、MDA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d，RIC聯合機械取栓組CRP、IL-6、MDA水平低于機械取栓組，SOD水平高于機械取栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后14 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組CRP、IL-6、MDA水平分別低于本組治療前，SOD水平分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后炎癥指標、氧化應激指標水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammation indexes and oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；CRP=C反應蛋白，IL-6=白介素6，SOD=超氧化物歧化酶，MDA=丙二醛

組別例數CRP（mg/L）IL-6（ng/L）SOD（U/ml）MDA（μmol/L）治療前治療后14 d治療前治療后14 d治療前治療后14 d治療前治療后14 d機械取栓組7310.2±2.45.2±1.2a12.08±2.23 6.74±1.64a71.1±13.295.4±12.4a10.6±1.68.9±1.0a RIC聯合機械取栓組7310.1±2.43.3±0.7a12.13±2.17 4.01±0.94a70.8±12.5104.2±8.1a10.5±1.46.1±0.7a t值0.25111.6850.13712.3390.1415.0760.40119.598 P值0.801＜0.0010.891＜0.0010.888＜0.0010.688＜0.001

2.3 腦梗死體積 治療前，兩組腦梗死體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d，RIC聯合機械取栓組腦梗死體積小于機械取栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后14 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組腦梗死體積分別小于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后腦梗死體積比較（±s，cm3）Table 4 Comparison of cerebral infarction volume between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別例數治療前治療后14 d機械取栓組738.1±1.94.3±1.0a RIC聯合機械取栓組738.2±2.02.2±0.5a t值0.43116.450 P值0.667＜0.001

2.4 SF-36評分、Barthel指數 治療前，兩組SF-36評分、Barthel指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后90 d，RIC聯合機械取栓組SF-36評分、Barthel指數高于機械取栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組SF-36評分、Barthel指數分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后SF-36評分、Barthel指數比較（±s，分）Table 5 Comparison of SF-36 score and Barthel index between two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；SF-36=36項健康調查簡表

組別例數SF-36評分Barthel指數治療前治療后90 d治療前治療后90 d機械取栓組7364.5±7.278.8±6.5a75.5±7.986.6±6.2a RIC聯合機械取栓組 7365.3±7.487.5±8.3a74.8±7.392.2±5.1a t值0.6887.0540.5325.947 P值0.492＜0.0010.595＜0.001

2.5 臨床療效 RIC聯合機械取栓組臨床療效優于機械取栓組，差異有統計學意義（u=-3.499，P=0.001），見表6。

表6 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 6 Clinical efficacy of the two groups

2.6 神經功能預后情況 治療后90 d，RIC聯合機械取栓組神經功能預后良好率為63.0%（46/73），高于機械取栓組的42.3%（31/73），差異有統計學意義（χ2=6.183，P=0.013）。

2.7 并發癥發生情況 兩組治療期間癥狀性顱內出血、腦血管痙攣、新發栓塞、動脈夾層發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 兩組治療期間并發癥發生率比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of complication rate between the two groups during treatment

3 討論

大血管閉塞是AIS的常見病因，超過30%的AIS患者屬于AIS-LVO［11］。對于發病至入院時間在4.5 h內的AIS患者，國內外指南建議采用靜脈溶栓進行治療，但受限于治療時間窗及患者自身條件，患者血管再通率不高，且易出現血管二次閉塞，這使得單一的靜脈溶栓不足以滿足臨床治療需求，尤其對于AIS-LVO患者［12］。機械取栓具有時間窗可延長、快速再通閉塞血管、腦出血發生率低等優點，讓許多接受血管內治療的患者獲得良好的長期預后［13］。相較于普通AIS患者，AIS-LVO患者的神經功能損傷更為嚴重，死亡率更高，而機械取栓是其較為有效的救治手段［14］。但血管再通后可能形成CIRI，造成神經系統負荷加重［15］。近年來，RIC在AIS中的應用頗受關注，其是一種無創性物理治療技術，可保護神經元，提高腦缺血耐受性，減輕CIRI，抑制病情快速進展，促使代償性側支網絡形成，降低腦卒中復發風險，現已用于缺血性腦血管病的臨床治療中［16-17］。研究顯示，RIC可通過降低氧化應激水平來減輕CIRI，進而發揮保護腦組織的作用［18］。另有研究指出，RIC可促進抗炎細胞因子的分泌以及抗凋亡基因的轉錄，進而減輕腦缺血性損傷［19］。一項基礎實驗表明，肢體遠隔缺血期適應+后適應干預措施可通過增多神經干細胞數量而改善缺血性腦卒中模型大鼠的神經功能［20］。相關臨床研究顯示，RIC有助于促進急性動脈粥樣硬化性腦梗死（acute atherosclerotic cerebral infarction，AACI）患者神經功能的恢復［21］。本研究旨在分析院前RIC聯合院內機械取栓治療AIS-LVO的效果。

本研究結果顯示，治療后1、7、90 d，RIC聯合機械取栓組NIHSS評分低于機械取栓組；治療后1、7、90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組NIHSS評分分別低于本組治療前；治療后7、90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組NIHSS評分分別低于本組治療后1 d；治療后90 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組NIHSS評分分別低于本組治療后7 d；提示院前RIC聯合院內機械取栓可有效減輕AIS-LVO患者神經功能缺損程度，與既往研究結果［22］相似。AIS的病理過程涉及一系列機制，包括ATP耗竭、氧化應激、細胞凋亡、炎癥反應等，其中炎癥反應、氧化應激為早期十分重要的損傷機制，其通過耗竭體內的內源性抗氧化物質，致使腦組織大量累積活性氧，誘導Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路激活，啟動腦組織炎癥反應，進而導致CIRI，故控制炎癥反應和氧化應激水平是預防CIRI的關鍵［23-25］。本研究結果顯示，治療后14 d，RIC聯合機械取栓組CRP、IL-6、MDA水平低于機械取栓組，SOD水平高于機械取栓組；治療后14 d，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組CRP、IL-6、MDA水平分別低于本組治療前，SOD水平分別高于本組治療前；提示院前RIC聯合院內機械取栓可通過降低炎癥反應和氧化應激水平來改善AIS-LVO患者神經功能。本研究結果還顯示，治療后14 d，RIC聯合機械取栓組腦梗死體積小于機械取栓組，機械取栓組、RIC聯合機械取栓組腦梗死體積分別小于本組治療前；治療后90 d，RIC聯合機械取栓組SF-36評分、Barthel指數高于機械取栓組，SF-36評分、Barthel指數分別高于本組治療前；提示院前RIC聯合院內機械取栓可有效縮小AIS-LVO患者腦梗死體積，提高生活質量和日常生活活動能力。此外，本研究結果還顯示，RIC聯合機械取栓組臨床療效優于機械取栓組；治療后90 d，RIC聯合機械取栓組預后良好率高于機械取栓組；兩組治療期間癥狀性顱內出血、腦血管痙攣、新發栓塞、動脈夾層發生率比較，差異無統計學意義；提示院前RIC聯合院內機械取栓可有效提高AIS-LVO患者的臨床療效，改善患者預后，且安全性好。

綜上所述，院前RIC聯合院內機械取栓可有效減輕AISLVO患者神經功能缺損程度，其機制可能與減輕炎癥反應和氧化應激有關；院前RIC聯合院內機械取栓還可縮小AIS-LVO患者腦梗死體積，提高生活質量、日常生活活動能力、臨床療效，改善預后，且安全性好。目前國內外采用院前RIC治療AIS-LVO的報道較少，且既往關于AIS-LVO的研究多聚焦于遠隔缺血后適應，本研究可以彌補上述不足。但因研究經費不足、研究時間較短等問題，本研究未能分析院前RIC聯合院內機械取栓對AIS-LVO患者的遠期療效、生存率、生活質量的影響，且僅初步探索了其起效機制，有待今后開展基礎實驗以進一步分析其具體作用機制，此外，還需要多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步驗證本研究結論，從而更好地促進該治療方案在臨床中的應用。

致謝：感謝合作單位首都醫科大學宣武醫院、首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院及相關工作人員對本研究的鼎力支持和幫助。

作者貢獻：李斗進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、統計學處理、結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；王晶晶、肖書麗進行數據收集與整理、論文撰寫與修訂。

本文無利益沖突。