禽網狀內皮組織增生癥研究進展

摘要：禽網狀內皮組織增生癥（RE），也被稱為極性網狀內皮組織細胞癌，是一種重要的家禽免疫抑制疾病。其病原體禽網狀內皮組織組織增生癥病毒（REV）廣泛分布于不同鳥類，可引起亞臨床感染。REV具有免疫抑制作用，REV整合到其他較大DNA病毒基因組中的能力使其診斷和預防變得復雜，可能導致其他疫病的疫苗接種失敗。目前還沒有有效的治療方案和預防疫苗，這也使如何限制RE對家禽養殖的影響變得復雜。本文綜述了RE已知的知識現狀，強調了這一問題的嚴重性。

關鍵詞：禽網狀內皮組織增生癥；病毒；共同感染

禽網狀內皮組織增生癥（reticuloendotheliosis，RE）是家禽的一種惡性疾病，其病原體禽網狀內皮組織組織增生癥病毒（reticuloendotheliosis virus，REV）最早于1958年從患有腫瘤的火雞內臟中分離而來，于1966年根據腫瘤病變存在的主要細胞成分首次被命名[1]。我國2008年《一、二、三類動物疫病病種名錄》將RE列為二類動物疫病[1]。長期以來，REV一直與鳥類中廣泛傳播的瘧原蟲白斑瘧原蟲有關。報道最多的是雞和火雞，鴨和鵝等水禽也有報道，其他野生鳥類包括鵪鶉、鷓鴣、孔雀、麻雀和鴿子等，成熟鵪鶉和10周齡雞極易感染[2]。尚沒有證據證明哺乳動物能產生該病，而且REV不會在任何哺乳動物來源的培養細胞中生長。美國得克薩斯州瀕臨滅絕的阿特沃特草原雞（tympanuchus cupido attwateri）因為種群中流行的RE致使種群恢復工作頗受阻礙，保護區內的雉和麻雀血液樣本檢測的陽性率極高[3]。

從組織病理學的角度來看，RE導致淋巴組織的急性或慢性腫瘤。RE的臨床過程類似于其他腫瘤性疾病，如淋巴性白血病（lymphoid leukosis）或由J亞組禽白血病病毒（avian leukosis virus of subgroup J，ALV-J）引起的禽白血病等。盡管REV在家禽中廣泛存在，但RE暴發只是偶爾發生，而且當禽患病時只出現RE相當罕見。但RE的發生、REV與其他病原體的共感染、防控投入以及對疫苗的污染，所造成的經濟損失巨大，雞感染REV后的死亡率約為16%，具體取決于日齡等因素，病毒量高時雞感染3 d后死亡[2]。

1 病征和血清陽性率

RE引起的病變分為三種類型：增生性內臟病變、增生性神經病變和神經細胞病變[3]。唯一臨床上能觀察到的病征可能是被稱為“nakanuke綜合征”的異常羽化[3]，雞翅羽毛根部皮膚潮紅，雞翅正羽稀疏、發育不良，而且一般在死亡前幾個小時才出現臨床癥狀。直到死亡前幾小時，病雞變得嗜睡，除此以外幾乎沒有臨床癥狀。當病雞活過兩周左右，它們通常會消瘦和貧血，羽毛發育不良，生長速度大大減慢。RE通過消除T或B淋巴細胞和內皮細胞功能對宿主免疫系統具有免疫抑制作用。對宿主的主要影響包括導致脾臟功能障礙和法氏囊、胸腺萎縮，前胃異常、腸炎或脾臟、肝臟壞死，少部分病例能觀察到前胃潰瘍[3]。增生性或腫瘤學內臟病變廣泛分布于肝臟、脾臟、胸膜、腎臟、胸腺和法布氏囊，在身體的其他器官中病變較小。增生性病變是否為腫瘤性是有爭議的，盡管腫瘤在內臟器官很常見。增生性內臟病變主要包括肝臟和脾臟腫大、蒼白，囊腫表面常覆蓋不規則的小的灰白色病灶，肝臟往往還有漿膜下出血，黃白色腫瘤幾乎見于所有器官，但多見于心臟、腎臟和腸淋巴區。還會出現脾臟腫大，有干酪樣不透明壞死部分，它們經常破裂并在破裂部位出血。潰瘍有時是出血性的，邊緣隆起或中心白色壞死，經常在鴨腸中發現，但在雞腸中很少發現。增生性神經病變的發生時間似乎比增生性內臟病更晚，在公鴨和火雞中也發現了神經病變，雞一般在感染后4～6周出現神經癥狀，任何神經都會受到影響。即使有廣泛的神經損傷，癱瘓和不協調也很少見。

Yang等[3]使用商業ELISA試劑盒對2005—2015年雞的REV感染狀況進行檢測和統計分析。在中國23個省對573個不同雞群的25 224只雞進行了抽樣，56.2%的雞群（322只）的REV抗體呈陽性，總血清陽性率為13.91%。按照23個抽樣地區進行分類時，除黑龍江省外，每個地區都有陽性樣本，廣西的血清陽性率最高，為57.84%，明顯高于平均值（12.92%）。不過這與采集的樣本數有關，在黑龍江采集的樣本數要遠少于其他采樣省份。南方省份的血清陽性率普遍高于北方，這可能跟南方蚊蟲更多有關。為了研究不同雞生長階段REV血清陽性率的相關性，將樣本分為8個年齡組，1～3 d日齡雞的抗體陽性率為3.27%，22周后上升至近20%，表明血清陽性率隨著雞日齡的增加而上升。

2 病原體

REV是單鏈RNA病毒，主要以網狀內皮組織細胞和淋巴細胞為靶細胞，其感染可通過直接接觸傳播，也可以間接通過一些昆蟲媒介如蚊子、螨蟲和蒼蠅傳播，也可通過產蛋也即垂直途徑傳播。REV的代表性菌株包括缺陷型REV（REV-T）、非缺陷型REV（REV-A）、雞合胞病毒（chick syncytial virus，CSV）、鴨傳染性貧血病毒（duck infectious anemia virus，DIAV）和脾壞死病毒（spleen necrosis virus，SNV）[4]。REV-T株和SNV株對雞和鴨具有高致病性，REV-A株、CSV株和DIAV株的致病性相對小[4]。其中REV-T株感染可導致T細胞和B細胞慢性淋巴腫瘤以及多種非腫瘤綜合征，如貧血，還可能導致急性網狀細胞瘤的形成，一般認為REV誘導腫瘤與B細胞有關[4]。

REV-T株感染主要引起肝臟和脾臟腫大、蒼白，肝臟通常有漿膜下出血。黃白色腫瘤幾乎見于任何器官，在心臟、腎臟和腸淋巴管比其他區域更常見。法氏囊、胸腺一般不會出現腫瘤，而是萎縮。SNV株感染容易出現壞死性變化，脾臟腫大，出現干酪樣不透明壞死，破裂處出血。鴨子的腸道中出現出血性潰瘍，潰瘍有白色壞死中心，但雞很少出現。

REV病毒粒子不穩定，在宿主外迅速失活，對有機溶劑如醚和氯仿敏感，但消毒效率低下可能會導致養殖場垃圾或禽類體液殘留物中存在的REV顆粒持續存在，REV傳播的風險仍然存在。中國養雞場的REV感染大多來源于受污染的疫苗，雞群之間似乎不容易進行水平傳播，雖然野生禽之間很容易水平傳播。早期REV感染可導致持續嚴重的生長遲緩和免疫抑制，表現為無法對接種疫苗產生免疫反應。幼齡雞在感染REV后第4天至第11天之間血液中出現病毒，在感染后第9天至第11天血液中病毒量達到最高水平，大多數組織包括脾臟、肝臟、皮膚、羽軸和毛囊、口腔、鼻腔沖洗液和腸道沖洗液，在感染3周后具有傳染性，大多數存活的雞在感染4周時產生抗體[4]。高濃度的病毒可在3 d內導致病雞死亡，不過死亡通常在7 d左右開始，而且往往是所有病雞在21 d內全都死亡。存活的雞中，死亡可在此后的任何時間零星發生。在實驗室試驗中，REV通常由腹腔內給藥，該途徑與肌內、皮下或心內給藥途徑之間幾乎沒有區別。顱內、鼻內和口服給藥效果較差。

REV可能影響低日齡雞接種各種疫苗的有效性，如污染雞痘（fowl pox）、馬立克氏病（marek's disease）、法氏囊病（bursal disease）、雞傳染性貧血病（chicken infectious anemia）、禽呼腸孤病毒感染（avian reovirus infection）和禽流感（avian influenza）等常用疫苗[5]。REV能誘導RE和淋巴瘤，有時還可誘發其他腫瘤，REV與其他傳染源的共同發病導致雞的腫瘤形成率增加，包括纖維肉瘤、腎腺癌、十二指腸瘤、前胃鱗狀細胞癌和前胃乳頭狀瘤病變，病毒量、病毒毒株、感染動物和感染時的年齡決定致腫瘤的可能性，感染后4至30周內會出現腫瘤病變[5]。在實驗室中進行給藥治療試驗，REV通常通過腹腔途徑給藥，該途徑與肌注、皮下或心內給藥途徑之間幾乎沒有差異，鼻內和口服給藥效果較差[5]。

3 REV和ALV-J共同感染

REV與ALV很相似，不過在形態學上可以區分，它們缺乏相同的特異性抗原，通過中和試驗證實它們在血清學上沒有相關性，它們的RNA沒有共同的核苷酸序列。然而，兩者都具有與病毒傳染性相關的RNA依賴DNA聚合酶。兩者均在世界范圍內廣泛分布，它們的自然宿主可能是火雞和野生水禽。與REV一樣，ALV-J是反轉錄病毒，可引起雞的免疫抑制和腫瘤性疾病。ALV-J于1988年首次從患有髓系白血病的肉雞中分離出來，其特征是肝臟腫大、脾臟腫大和器官表面的彌漫性腫瘤結節[6]。ALV-J感染在中國的雞群中非常普遍，如2006年之前的白羽肉雞和2002—2013年的蛋雞都大量暴發[6]。由于缺乏可靠的商業疫苗，ALV-J通過垂直傳播在家禽業造成了嚴重的經濟損失。

同時感染幾種致腫瘤病毒在家禽業中非常常見，其中REV和ALV-J的共同感染是最嚴重的同時感染之一。通常REV和ALV-J共同感染會引起亞臨床癥狀，導致生長遲緩和免疫抑制，但這些在實際生產中往往被忽視，尤其在出現明顯的臨床表現之前，REV的感染容易被忽視。REV對肉雞的免疫抑制作用比ALV-J強得多，但REV和ALV-J共同感染總是比REV或ALV-J單一感染造成更嚴重的免疫抑制效應[6]，如體重下降、中樞免疫系統器官萎縮、疫苗接種抗體滴度降低，外周淋巴細胞增殖能力下降，以及大腸桿菌感染造成的死亡率增加。與肝炎周圍、心包炎和腹膜炎相關的大腸桿菌分離株最有可能是利用REV或ALV-J誘導的免疫抑制的機會致病菌[6]。REV和ALV-J共同感染后，致病性大腸桿菌分離株引起肝炎、心包炎和腹膜炎的死亡率升高，可能是利用共同感染誘導的免疫抑制的致病菌[6]。

當前對于RE的治療方案和商業疫苗都處于研究階段，對于雞中常見的REV和ALV-J的共同感染也沒有有效的防控措施，還需要進行大量的動物流行病學研究。因為REV的存在可能影響其他疫病疫苗的有效性，因此急需對于REV的控制措施和疫苗。

參考文獻：

[1] 鄧小蕓，祁小樂，李凱，等. 禽網狀內皮組織組織增生病流行現狀及防控[J].中國家禽， 2015， 37（1）：1-4.

[2] 鄧小蕓，祁小樂，高玉龍，等.禽網狀內皮組織組織增生癥流行現狀及檢測技術研究進展[J].動物醫學進展，2010， 31（9）：93-96.

[3] Yang Y.， Zhao J.， Ma Z.， et al. Serological survey of reticuloendotheliosis virus infection in chickens in China in 2005 to 2015[J]. Poultry Science， 2017（96）： 3893-3895.

[4] Niewiadomska A.M.， Gifford R.J. The extraordinary evolutionary history of the reticuloendotheliosis viruses[J]. PLOS Biology， 2013（11）： e1001642.

[5] Wang G.， Wang Y.， Yu L.， et al. New pathogenetic characters of reticuloendotheliosis virus isolated from Chinese partridge in specific-pathogen-free chickens[J]. Microbial Pathogenesis， 2012（53）： 57-63.

[6] 孫淑紅.禽網狀內皮組織組織增生病病毒與J-亞群白血病病毒的致病性及其疫苗研究[D].山東農業大學，2007.