復發性庫欣病的最佳治療選擇：再次手術還是放療

【摘要】 目的 比較經蝶切除術（TSS）和放療（RT）治療復發性庫欣病（CD）的緩解率、復發率和并發癥發生情況，為患者診療選擇提供臨床證據學的支持。方法 回顧性收集解放軍總醫院神經外科2010年1月—2022年12月收治的48例復發性CD患者，依據治療方式的不同分為TSS組（26例）與RT組（22例），其中TSS組患者接受TSS，RT組患者接受RT，在術后1年比較兩組患者的緩解率、復發率和并發癥的發生情況。結果 所有患者接受治療后癥狀均有不同程度的改善（P＜0.05）。TSS組與RT組患者緩解率分別為57.7%（37.3%～78.0%）和50.0%（27.3%～72.7%），差異無統計學意義（P=0.594）；兩組患者1年后復發率分別為7.7%（3.3%～18.7%）和9.1%（4.0%～22.1%），差異無統計學意義（P=0.861）；兩組患者并發癥發生率分別為7.7%（-3.3%～18.7%）和4.5%（-4.9%～14.0%），差異無統計學意義（P=0.654）。結論 本研究比較了目前在臨床常用的治療復發性CD的手術和RT兩種治療方法，兩組患者緩解率、復發率及并發癥發生率無顯著差異。

【關鍵詞】 復發性庫欣??；經蝶切除術；放療；并發癥；緩解率

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）05-0536-05

Optimal treatment choice for recurrent Cushing’s disease： reoperation or radiotherapy XU Junpeng， ZHANG Yanyang， LIU Bin， CHEN Yuhan， MAO Zhiqi， YU Xinguang. Graduate School of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China

Corresponding Author： YU Xinguang

Abstract： Objective To compare the remission rate， recurrence rate and complication rate of transsphenoidal surgery（TSS） and radiotherapy（RT） in the treatment of recurrent Cushing’s disease（CD）， aiming to provide clinical evidence support for patients’ diagnosis and treatment options. Methods The retrospective study was conducted on 48 patients with recurrent CD admitted to Department of Neurosurgery， the Chinese PLA General Hospital from January 2010 to December 2022. The patients were divided into the TSS group（26 patients） and the RT group（22 patients） based on different treatment methods. The remission rate， recurrence rate and complication rate before and after treatment were analyzed for the two groups at one year after surgery. Results All patients showed varying extent of improvement after treatment（Plt;0.05）. The remission rates of the two groups were 57.7%（37.3%-78.0%） and 50.0%（27.3%-72.7%）， with no significant difference（P=0.594）. The recurrence rates of the two groups after 1 year were 7.7%（3.3%-18.7%） and 9.1%（4.0%-22.1%）， respectively， with no significant difference（P=0.861）. The complication rates of the two groups were 7.7%（-3.3%-18.7%） and 4.5%（-4.9%-14.0%）， respectively， with no significant difference（P=0.654）. Conclusions This study compares two intervention measures（surgery and RT） currently used in clinical practice for recurrent CD. It shows that there are no significant differences in remission rate， recurrence rate， and complication rate between TSS and RT.

Key words： recurrent Cushing’s disease; transsphenoidal surgery; radiotherapy; complication; remission rate

基金項目：科技部創新2030—“腦科學與類腦研究”重大項目（2021ZD0200407）；國家自然科學基金委員會資助項目（82001798，81871087）；解放軍總醫院青年人才項目（20230403）

作者單位：100853 北京，解放軍總醫院研究生院（許軍鵬，劉斌）；解放軍總醫院第一醫學中心神經外科醫學部（張艷陽，毛之奇，余新光）；河北北方學院第一臨床醫學院（陳芋含）

通信作者：余新光

庫欣?。–ushing’s disease，CD）發病率約為每年百萬分之1.2～2.4，是一種垂體前葉腫瘤破壞正常的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）回路后導致促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）過度分泌，引起血清和尿液皮質醇水平升高的罕見的皮質醇增多癥^［1-2］。CD不僅擾亂皮質醇晝夜節律，還會導致全身性動脈高血壓、糖尿病、血脂異常、骨質疏松癥、抑郁癥和不孕癥^［3-4］。目前臨床治療的原則主要是去除病因，清除過量的皮質醇，恢復皮質醇的正常分泌。初次發病的CD患者首選治療方法是經蝶切除術（transsphenoidal surgery，TSS）^［5］，術后可以緩解一部分患者的癥狀，但復發仍然是一個常見的問題，復發率在5%～50%^［5-8］。復發CD患者的治療方法主要包括再次TSS^［9-10］，放療（radiotherapy，RT）^［11-13］，藥物以及雙側腎上腺切除治療。在復發性CD患者中，藥物治療的療效和并發癥尚存在爭議，復發性CD的治療常涉及多種藥物，具體種類和劑量需根據患者的個體情況和病情嚴重程度由專業醫生制定，然而，藥物治療可能無法根治該病，對于部分患者還需考慮手術治療或放射治療等綜合手段。尤其是在復發且前期治療已嘗試多種方法后，其效果可能更為不確定^［14-19］。雙側腎上腺切除術是最后的治療手段，但會導致終身腎上腺功能不全，發生Addison危象。TSS與RT則直接針對病灶進行治療，同時并發癥發生率相對較低，是目前臨床治療中核心的治療手段。因此，本研究回顧性收集解放軍總醫院神經外科2010年1月—2022年12月收治的48例復發性CD患者，選擇將TSS與RT作為對比對象，旨在評估兩種方法在復發性CD治療中的優劣，為患者診療選擇提供臨床證據學的支持。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入48例復發性CD患者，其中男3例，女45例；年齡18～70歲，平均（39.73±13.84）歲；受教育年限為3～16年，平均（10.71±3.16）年；病程20～300個月，平均（47.23±50.90）個月；體質量指數（body mass index，BMI）為18.7～38.5 kg/m²，平均（27.93±4.66）kg/m²；復發次數1～4次，平均（2.15±6.84）次。納入標準：（1）過量皮質醇引起相關臨床癥狀；（2）皮質醇晝夜節律異常；（3）午夜唾液皮質醇升高；（4）皮質醇分泌速度加快 ；（5）24 h尿游離皮質醇升高 ；（6）小劑量地塞米松抑制試驗無法抑制；（7）大劑量地塞米松抑制試驗可抑制；（8）核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）垂體動態增強陽性；（9）巖下竇靜脈采血檢查，中樞血與外周血ACTH比值大于2.0；（10）術后病理明確診斷為垂體腺瘤。排除標準：（1）有嚴重心、腦、肝、腎疾病及其他嚴重軀體疾病；（2）合并除皮質醇之外的其他垂體激素異常；（3）非垂體微腺瘤；（4）既往有其他顱內疾病史；（5）既往有其他內分泌病史或激素類藥物使用史；（6）既往有其他精神疾病史，家族史或精神藥物使用史；（7）妊娠期或者哺乳期女性；（8）有MRI掃描禁忌證；（9）其他原因引起的皮質醇升高；（10）臨床資料不完善。按照治療方法的不同，患者被分為TSS組和RT組，其中，TSS組26例，RT組22例。在性別、年齡、病程、受教育年限、BMI和復發次數等基線特征上，兩組患者無顯著差異（Pgt;0.05），確保了研究的可比性。本研究已經過解放軍總醫院倫理委員會批準（批準號：S2021-677-01）。

1.2 治療方法

1.2.1 TSS組 患者全麻下取仰臥位，常規消毒鋪巾，在神經內鏡輔助下觀察鼻腔，找到蝶竇開口定位，取游離鼻中隔黏膜瓣備用，切開蝶竇前壁黏膜充分顯露骨性蝶竇前壁，磨除蝶竇前壁骨質，形成骨窗2 cm×2 cm，進入蝶竇，導航沿鞍底往海綿竇方向擴大骨性鞍底。弧形切開硬膜及切開垂體，刮圈探查鞍內左、右側，取可疑病變送病理，探查瘤腔，止血滿意后，人工硬膜及游離黏膜瓣輔以生物蛋白膠重建鞍底，可降解連接片硬性鞍底，蝶竇殘腔關注生物蛋白膠壓迫止血，鼻腔內放置可降解膨脹止血材料和鼻腔內填塞碘仿紗條一根。術后麻醉清醒后拔除氣管插管返回病房繼續治療。術后進行常規抗感染、止血和激素替代治療，并嚴密監測患者的生命體征和激素水平變化。

1.2.2 RT組 局部麻醉狀態下安裝Leksell G頭架。常規行腦部MRI和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）。根據所得的影像數據，制定好手術規劃和入路，防止損傷患者視覺器官，確定復發CD患者腫瘤位置，在病灶邊緣處方以25～30 Gy進行放射治療。治療期間，定期評估患者，確保治療的有效性和安全性。

1.3 觀察指標 術前和術后1年所有患者均接受隨訪，隨訪內容包括臨床癥狀、體征、激素水平、MRI或CT檢查結果等。隨訪期間，對患者進行定期評估，記錄病情變化和治療反應。緩解定義為皮質醇水平恢復正常范圍，臨床癥狀明顯改善，且至少持續6個月^［20］；復發定義為在隨訪期間，患者病情再次出現惡化，皮質醇水平升高或臨床癥狀加重^［20］；并發癥包括手術相關并發癥（如腦脊液漏、顱內感染等）和治療相關并發癥（如垂體功能減退、視力下降以及尿崩癥等）。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，計算緩解率、復發率和并發癥發生率的置信區間（confidence interval，CI），并進行χ²檢驗。呈近似正態分布的計量資料以均數±標準差（x-±s）表示，比較采用配對t檢驗或兩獨立樣本t檢驗。計數資料以例數（百分率）［n（%）］表示，比較采用Fisher確切概率法。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、病程、復發次數、皮質醇、ACTH以及大小劑量地塞米松抑制試驗等方面無顯著差異（Pgt;0.05），所有患者接受治療后均有不同程度的改善（P＜0.05）。見表1。

2.2 治療效果比較 治療2年后，兩組患者的緩解率分別為57.7%（95% CI=37.3%～78.0%）和50.0%（95% CI=27.3%～72.7%），差異無統計學意義（χ²=0.284，P=0.594）。治療2年后，兩組患者的復發率分別為7.7%（95% CI=3.3%～18.7%）和9.1%（95% CI=4.0%～22.1%），差異無統計學意義（χ²=0.031，P=0.861）。兩組患者的并發癥發生率分別為7.7%（95% CI=-3.3%～18.7%）和4.5%（95% CI=-4.9%～14.0%），差異無統計學意義（χ²=0.201，P=0.654）。見表2。

3 討 論

關于復發性CD的最佳治療方案存在爭議，目前主要的治療措施包括再次TSS、RT治療。基于國內單中心資料，將兩者作為對比對象，進行了地域性、具體化的驗證，旨在更直接地評估這兩種方法在復發性CD治療中的優劣，比較了TSS和RT在復發性CD患者中的緩解率和并發癥發生率^［21］。研究結果顯示，在復發性CD的治療中，TSS與RT在緩解率、復發率及并發癥發生率方面均無顯著差異，為臨床診療提供證據支持，這一發現可能反映了兩種治療方法在治療復發性CD時的相對等效性。這與Braun等^［22］研究再次TSS治療的緩解率為平均64%（38%～90%），而RT的緩解率為40%～70%大致接近。同時，Perez-Vega等^［19］研究一項669例（67.7%）患者使用TSS， 320例（32.4%）患者使用RT， CD的緩解率分別為59%（95% CI=0.49～0.68）和74%（95% CI=0.54～0.88）的研究結果提示TSS與RT的緩解率比較，差異無統計學意義（P=0.15），進一步證實了結果和結論。

雖然本研究中兩種治療方法的緩解率和并發癥發生率無顯著差異，但不同治療方法對患者的影響是不同的^［23］。文獻報道的緩解率有所波動（38%～90%），平均緩解率為64%^［24-26］。Friedman等^［27］早在1989年便驗證了再次垂體手術的價值，他們對 31例既往接受過經蝶手術的患者（22例女性和 9例男性）和 2例既往僅接受過垂體照射的女性患者進行了經蝶手術，結果顯示33例患者中有24例（73%）通過手術緩解了癥狀。Rubinstein等^［28］的研究指出，復發CD垂體手術均應在經驗豐富的中心進行，以確保最佳效果。然而，由于初次手術治療之后垂體瘢痕組織的存在，手術風險及并發癥，特別是垂體功能減退癥的風險增加，其發生率可達19%～64%^［29-30］。因此，選擇專業中心進行手術，并充分評估風險與收益至關重要^［31］。TSS的主要并發癥為手術相關并發癥，如腦脊液漏和顱內感染，這些并發癥可能會對患者的術后恢復造成一定影響。RT雖能達到80%的中位緩解率，但緩解時間相對較長，需數月之久，且期間需結合藥物治療以維持病情穩定^［32］。RT的優勢在于其高緩解率與低復發率，然而，患者需注意避免使用卡麥角林，因其可能增加復發風險^［33］。RT后，部分患者（38%～40%）會新發垂體功能減退癥，而嚴重副作用如視神經病變或輻射誘發的第二腫瘤雖罕見，但亦不容忽視^［34-35］。

立體定向放射外科手術，作為另一治療手段，自1969年引入以來，其療效受限于腫瘤的大小與位置，總體緩解率略低于傳統分次RT，但特定情況下亦能展現良好效果。不同技術如伽瑪刀、質子放射及射波刀等各有優劣，緩解率各異，且均存在新發垂體功能減退的風險。值得注意的是，手術中心的經驗對緩解率有顯著影響^［36-40］。而RT的主要并發癥為RT相關并發癥，如垂體功能減退和視力下降，這些并發癥可能會影響患者的生活質量和長期健康^［41］。而不論是TSS或RT，術后垂體功能低下和尿崩癥是最常見的并發癥。尿崩癥作為CD術后的一種常見并發癥，主要是由于手術或放射治療過程中可能損傷到下丘腦-垂體后葉系統，導致抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的分泌或作用減少，從而引起多尿、煩渴和低比重尿等癥狀。這一并發癥的發生率和嚴重程度可能因手術技術、患者個體差異及術后護理等多種因素而異。

MRI陰性患者治療則策略更為錯綜復雜，需納入更多維度的考量。針對此類患者，應謹慎復核診斷，必要時采取藥物治療作為初始或輔助手段，對于疑似垂體微腺瘤的病例，可考慮RT作為探索性治療。若上述措施未能有效控制病情，則需評估雙側腎上腺切除術的可行性。同時，對于病情趨于穩定的患者，持續且細致的隨訪監測不可或缺，以確保治療方案的及時調整與優化。因此，在選擇治療方法時，除了考慮治療效果外，還需要權衡不同治療方法的并發癥風險。在實際應用中，選擇適合患者的治療方法需要考慮多方面因素。首先，需要評估患者的病情，包括病變的大小、位置、與周圍組織的關系等，以確定是否適合進行手術治療。其次，需要考慮患者的年齡、身體狀況、并發癥等因素，以評估手術或RT的風險和耐受性。最后，還需要考慮患者的意愿和期望，以及治療方法的長期效果和生活質量影響。

同時本研究也存在如下不足之處。首先，只納入了MRI陽性的CD患者，未能關注到MRI陰性但臨床已明確診斷為CD患者。其次，這是一項回顧性研究，其結論的穩健性與普適性可能受到一定限制，亟需開展設計嚴謹、控制嚴格的隨機雙盲臨床試驗，進一步驗證并深化本研究的發現，為臨床決策提供更準確的依據。最后，只是比較TSS與RT療效，沒有探討影響治療效果及并發癥發生率的潛在因素，需要深入挖掘這些影響因素，并探索相應的優化策略，以期在提高治療效果的同時，降低并發癥風險，改善患者的整體預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：許軍鵬負責文章撰寫；張艷陽負責文字的初步審核與校閱；劉斌、陳芋含負責數據的采集與分析；毛之奇、余新光負責研究設計和文字最終校閱。

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（收稿2024-04-01 修回2024-05-23）