第五代頭孢洛林酯和頭孢比羅酯鈉藥物的臨床研究和不良反應(yīng)研究進展

摘要：第五代頭孢菌素類藥物頭孢洛林酯、頭孢比羅酯鈉抗菌譜較廣，療效佳，耐受性較好，安全性高，具有較高的臨床價值，值得推廣應(yīng)用。本文通過對相關(guān)文獻進行分析，歸納頭孢洛林酯和頭孢比羅酯鈉的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，就兩種藥物的作用機制、不良反應(yīng)、耐藥性研究及其在患者中的運用效果等方面進行綜述。

關(guān)鍵詞：頭孢洛林酯；頭孢比羅酯鈉；耐藥性；臨床研究；不良反應(yīng)

中圖分類號：R978.1 " " " " 文獻標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0162-07

Clinical Research and Adverse Reactions Progress of the Fifth-generation Ceftaroline Fosamil and Ceftobiprole Medocaril Sodium

Li Shi-yuan， " Chen Yu-xi， " He Tong

（Sichuan University， " Chengdu 610207）

Abstract： The fifth-generation ceftaroline fosamil and ceftobiprole medocaril sodium exhibit excellent safety， good tolerance， good efficacy， and a broad antibacterial range. So they have high clinical value. Additionally， they are worthy of promotion and application. This article reviews the mechanism of action， adverse reactions， drug resistance studies， and application effects of ceftaroline fosamil and ceftobiprole medocaril sodium by summarizing the available clinical data based on the analysis of pertinent literature.

Key words： ceftaroline fosamil; " ceftobiprole medocaril sodium; " drug resistance; " clinical research; " adverse reaction

頭孢菌素類抗生素于20世紀60年代用于臨床以來，為目前臨床使用療效最佳、應(yīng)用最廣的抗生素，據(jù)統(tǒng)計其用量占住院患者抗生素處方量的30%～50%[1]。

頭孢菌素類藥物通過干擾細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，毒性低，可安全用于老年人及兒童患者[2]。由于該類藥物作用機制的特點，大多可歸屬為繁殖期殺菌劑，殺菌作用強，嚴重過敏反應(yīng)少，在組織器官與體液中可達有效濃度，組織分布廣，抗菌譜廣（包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌等）[3]。頭孢菌素類可對敏感菌所致的各種嚴重感染有效，是很多細菌性感染的良好選擇。

全球?qū)τ陬^孢菌素類藥物的研究也日益深入，截至2022年，根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和腎毒性的不同，頭孢菌素類藥物已由第一代發(fā)展到了第五代（見表1）。

本文將著重從藥品基本信息及機制、耐藥性、臨床研究及不良反應(yīng)等方面介紹第五代頭孢菌素類藥物[6-7]頭孢洛林酯與頭孢比羅酯鈉。

1 頭孢洛林酯

2010年Forest Laboratories（2014年被Allergan公司收購）公司在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲得了注射用頭孢洛林酯的首次上市批準(zhǔn)，商品名：Teflaro。隨后該產(chǎn)品在歐洲多國獲得上市批準(zhǔn)。

1.1 藥品信息

1.1.1 藥品名稱

中文名：頭孢洛林酯；英文名：Ceftaroline fosamil；曾用名：頭孢他林、頭孢他洛林酯、頭孢羅膦和頭孢他林福沙米爾等。

1.1.2 化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式

頭孢洛林酯（Tak59和PPI-0903）分子式：C22 H21N8O8PS4·C2H4O2·H2O； 分子量：762.75。

頭孢洛林酯化學(xué)名稱[8]：（6R，7R）-7-{（2Z）-2-（乙氧亞氨基）-2-[5-（膦酰氨基）-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-（1-甲基吡啶鎓-4- 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽一醋酸鹽一水化合物。化學(xué)結(jié)構(gòu)式[9]見圖1。

1.1.3 適應(yīng)證

頭孢洛林酯上市劑型為注射用頭孢洛林酯，其活性成分為頭孢洛林。已經(jīng)獲批適應(yīng)證包括急性細菌性皮膚及軟組織感染（ABSSSI）和社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）。頭孢洛林酯適用于成人和兒童患者（至少34周胎齡和產(chǎn)后12 d），用于治療由金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和耐藥菌株）、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和催產(chǎn)克雷伯菌等革蘭陽性和陰性菌引起的ABSSSI。

頭孢洛林酯適用于2個月及以上的成人和兒童患者，用于治療由肺炎鏈球菌（包括并發(fā)菌血癥病例）、金黃色葡萄球菌（僅對甲氧西林敏感的菌株）、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、催產(chǎn)克雷伯菌和大腸埃希菌等革蘭陽性和陰性菌引起的CABP[10]，還可用于治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染（cSSTIs）等。

1.1.4 作用機制

頭孢洛林酯具有其他β-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用機制。作為頭孢洛林酯的N-膦酰氨基水溶性前藥，該藥進入體內(nèi)被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林，頭孢洛林通過與細胞膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶或者轉(zhuǎn)糖基酶的作用抑制細胞壁生物合成，從而導(dǎo)致細菌細胞死亡[11]。這一過程發(fā)生在細菌細胞的繁殖期，因而本類藥物為繁殖期殺菌劑。細菌有細胞壁，而人和哺乳動物的細胞沒有細胞壁，所以頭孢菌素類藥物對人體細胞的毒性很低，有效濃度對人體幾乎沒影響，對胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應(yīng)少。

與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物不同，頭孢洛林由于對PBP2a具有高親和力，顯示對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）具有活性；因?qū)BP2x具有高親和力，也顯示對肺炎鏈球菌具有活性，但對青霉素的敏感性降低[9]。

1.1.5 耐藥性

頭孢洛林酯對革蘭陽性菌特別是MRSA有抑制作用[最小抑菌濃度（MIC）為0.125～2 μg/mL]，對MRSA的活性比萬古霉素（MIC：0.5～2 μg/mL）高4倍，同時對耐受萬古霉素的MRSA（MIC90：0.5～4 μg/mL）也有較好活性。其對革蘭陰性菌活性較差，僅對不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌目細菌（MIC90 ：0.06～4 μg/mL）有較好活性，與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用可提高抑制耐藥菌活性。在另一試驗中，頭孢洛林酯對萬古霉素敏感糞腸球菌的MIC為2 μg/mL，而對萬古霉素耐藥糞腸球菌的MIC為1 μg/mL[12]。

以上研究結(jié)果顯示，頭孢洛林酯對大部分細菌都有很好的抑菌作用，且目前尚無明顯耐藥情況產(chǎn)生。

1.2 臨床研究

臨床研究表明頭孢洛林酯對MRSA和其他常見病原體引起的ABSSSI有效，且耐受性良好，有較高的臨床治愈和細菌清除率，因此頭孢洛林酯有可能作為單一療法用于ABSSSI的經(jīng)驗性治療。同時，頭孢洛林酯也對由肺炎鏈球菌和其他敏感菌導(dǎo)致的CABP效果顯著。在說明書[9]外的臨床試驗中顯示，感染性心內(nèi)膜炎（IE）和cSSTIs在頭孢洛林酯的治療下也取得了較好成效，為患者的治療提供了支持性證據(jù)。部分臨床研究試驗及結(jié)果見表2。

1.3 不良反應(yīng)

頭孢洛林酯在4項Ⅲ期對照臨床試驗中進行了不良反應(yīng)評估（2項為ABSSSI患者，2項為CABP患者），試驗中接受頭孢洛林酯和對照藥的患者嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.5% （98/1300）和7.7% （100/1297），因嚴重不良反應(yīng)而停止治療的比例分別為2.7% （35/1300）和3.7% （48/1297）；其中最常見停止治療的原因是過敏，比例分別為0.3%和0.5%。試驗組未發(fā)生超過5%的不良反應(yīng)[10]。

包括257例2個月至lt;18歲的患兒ABSSSI試驗和CABP試驗中， 接受頭孢洛林酯和對照藥的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4% （10/257）和 3% （3/102）。在接受頭孢洛林酯治療的兒科患者中，未出現(xiàn)超過8%的不良反應(yīng)。在兒童臨床試驗中，≥3%接受頭孢洛林酯治療的患者最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、發(fā)熱和皮疹[10]。

總的來說，頭孢洛林酯用于治療ABSSSI和CABP是安全的。頭孢洛林酯的使用與較高的死亡風(fēng)險無關(guān)。頭孢洛林酯治療組和對照組之間的過敏反應(yīng)、抗生素相關(guān)性腹污和不良反應(yīng)（如腹瀉、惡心和皮疹）發(fā)生率相似，進一步表明頭孢洛林酯的安全性與現(xiàn)有頭孢菌素類藥物相似。

1.4 評價

頭孢洛林酯作為第五代頭孢菌素類藥物不僅保留了其治療有效性和安全性，且減少了耐藥菌的產(chǎn)生，總體來說對革蘭陽性菌顯示出良好抗菌活性以及低耐藥性，為控制和治療MARS引起的感染提供了新的治療選擇。其所適用ABSSSI和CABP等，均屬于嚴重且可危及生命的感染疾病。其不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要不良反應(yīng)僅包括腹瀉、惡心嘔吐以及皮疹。與已上市的其他頭孢菌素類藥物相比，其具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2 頭孢比羅酯鈉

2008年強生公司在加拿大獲得了注射用頭孢比羅酯鈉首次上市批準(zhǔn)，商品名為Zeftera。之后分別在法國、英國、德國等十幾個國家獲準(zhǔn)上市。

2020年瑞士巴塞利亞（Basilea）公司在中國獲得了注射用頭孢比羅酯鈉的進口批準(zhǔn)，商品名為賽比普（Zevtera）。

2.1 藥品信息

2.1.1 藥品名稱

中文名：頭孢比羅酯鈉（以下簡稱頭孢比羅酯）；英文名：Ceftobiprole Medocaril Sodium；曾用名：頭孢吡普、頭孢托羅等。

2.1.2 化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式

頭孢比羅酯 （BAL5788）分子式：C26H25N8NaO11S2 ；分子量：712.64。

化學(xué)名稱[15]：（6R，7R）-7-[（Z）-2-（5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基）-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代 -3-[（E）-（R）-1'-（5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基）-2-氧代-[1，3']聯(lián)吡咯烷]-3-亞基甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一鈉鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)式[16]見圖2。

2.1.3 適應(yīng)證

頭孢比羅酯可用于治療18歲及以上患者中特定微生物的敏感菌株引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），但由金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）除外。

頭孢比羅酯還可用于治療由金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌等引起的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。有文獻報道的適應(yīng)證還有：cSSTIs、未伴隨骨感染的中度或重度糖尿病足感染、血管導(dǎo)管相關(guān)性感染以及無膿毒性休克或重度免疫抑制的住院患者發(fā)熱等[17]。

2.1.4 作用機制

頭孢比羅酯在體外對包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌在內(nèi)的多種病原菌具有殺菌活性，特別是對MRSA、氨芐西林敏感腸球菌、青霉素耐藥肺炎球菌、腸桿菌目細菌和敏感銅綠假單胞菌。其作用機制與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物類似，通過與異常PBPs結(jié)合，抑制必需的肽聚糖轉(zhuǎn)肽酶，干擾細胞壁合成，抑制細胞生長[18]，而發(fā)揮殺菌活性。肺炎雙球菌的PBPs（如PBP2x）通常對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感，但其一旦發(fā)生變異，便成為耐青霉素類菌株，頭孢比羅酯可快速地與已突變的PBP2a緊密結(jié)合，形成穩(wěn)定的抑制復(fù)合物，表現(xiàn)出對耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的強活性，是其對耐藥革蘭陽性球菌具有強效抗菌活性的原因[16]。

2.1.5 耐藥性

頭孢比羅酯的耐藥性機制主要為β-內(nèi)酰胺酶的水解失活、PBPs的突變以及藥物滲透降低/外排增加[16]。

有研究顯示[19]，頭孢比羅酯耐藥性較低，對99.6%金黃色葡萄球菌（MIC50/90， 0.50/1 mg/L）敏感、對100.0%甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA；MIC50/90， 0.5/0.5 mg/L）敏感、對98.9%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA；MIC50/90， 1/2 mg/L）敏感。

頭孢比羅酯對于多種革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都均有抑制作用，包括對MSSA、MRSA以及敏感的假單胞菌屬，暫無明顯耐藥情況的發(fā)生。對于MSSA分離亞群，頭孢比羅酯是最有效的頭孢菌素類藥物之一（MIC90，分別為0.5 mg/L和0.25 mg/L）[19]。

2.2 臨床研究

臨床研究表明頭孢比羅酯可用于治療HAP和CAP，且細菌清除率和臨床治愈率較高，具有較好療效。頭孢比羅酯納說明書[16]外的臨床試驗表明針對cSSTIs的頭孢比羅酯作用療效不遜于萬古霉素和氨曲南，臨床療效較好，對ABSSSIs也有一定的治療效果。部分臨床研究試驗及結(jié)果見表3。

2.3 不良反應(yīng)

頭孢比羅酯在 HAP 患者中通常耐受性良好，在HAP患者III期研究中報告的不良反應(yīng)情況與頭孢他啶或利奈唑胺大致相似。對照組低鈉血癥、靜脈炎、嘔吐和低鉀血癥發(fā)生率較高，對照組腹瀉、皮疹、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的發(fā)生率較高；僅接受頭孢比羅酯治療的患者報告了味覺障礙。治療相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生率頭孢比羅酯和對照品相似。其他檢驗指標(biāo)、生命體征、體格檢查結(jié)果和心電圖在組間無臨床相關(guān)差異。這些發(fā)現(xiàn)與頭孢比羅酯在CAP患者中的第三階段研究[25]中所報道的結(jié)果相似[26]與1 668例患者參與的臨床安全性研究中結(jié)果也相似，最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、輸注部位反應(yīng)、過敏反應(yīng)（包括蕁麻疹、瘙癢性皮疹和藥物過敏）和味覺障礙[27-28]。

2.4 評價

綜合來看，頭孢比羅酯抗菌譜廣，腎毒性低，酶穩(wěn)定性較好，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和MRSA都有較好的效果。可殺死某些可能導(dǎo)致嚴重肺部感染的細菌，包括對其他藥物產(chǎn)生抗藥性的細菌，對于HAP、CAP、及cSSTIs療效明確。除此之外，有臨床報道[17]顯示本品還可能適用于未伴隨骨感染的中、重度糖尿病足感染、血管導(dǎo)管引起的感染以及ABSSSIs等。在臨床使用時，頭孢比羅酯耐受性較好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，一般不會出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，其安全性較高。

3 總結(jié)

自從20世紀60年代第一代頭孢菌素類抗生素問世以來，頭孢菌素類抗生素已發(fā)展到第五代。第五代頭孢菌素類藥物為耐藥微生物感染患者的治療管理提供了一種替代方案，擴大了抗菌譜，具有很高的臨床價值，值得臨床推廣使用。為了減少耐藥性細菌的產(chǎn)生，并保持抗菌藥物的有效性，頭孢菌素類產(chǎn)品應(yīng)僅用于治療或預(yù)防被證實或懷疑由敏感細菌引起的感染。同時應(yīng)該明確隨意使用抗生素，不僅會增加醫(yī)療成本，更會導(dǎo)致抗微生物藥物耐藥性的上升，應(yīng)在嚴格的抗菌優(yōu)化計劃中對其進行管理，做到合理用藥。

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