首個獲批治療新冠病毒感染的單克隆抗體

2022年12月21日，美國食品藥品管理局（FDA）批準托珠單抗（雅美羅?，Tocilizumab）靜脈注射液用于治療新冠病毒感染的成人住院患者—患者需滿足正在接受全身性糖皮質激素治療，并需要補充氧氣、無創或有創機械通氣或體外膜氧合（ECMO）等條件[2至18歲以下的住院患者未獲得FDA批準，但被授予緊急使用權（EUA）]。

那么，托珠單抗究竟是怎樣的一種藥呢？為什么有那么嚴格的使用要求呢？今天，通過幾個問題，我們一起來認識一下這種藥。

問題一：托珠單抗是什么藥？

托珠單抗是通過DNA重組技術得到的一種人源化的單克隆抗體，通過特異性地與白介素6（IL-6）受體結合，抑制IL-6與受體的結合，阻斷IL-6介導的信號傳導而發揮作用。

對于“IL-6”，大家可能比較陌生—簡單來說，它與軀體感染和組織損傷有密切的關系。IL-6是人體內一種重要的促炎細胞因子，在軀體感染或組織損傷過程中釋放，作為宿主防御策略的一部分，以清除感染細胞或受損組織，促進先天和獲得性免疫反應—如果僅就此來看，IL-6無疑是人體面對并戰勝“入侵”的功臣。但是，過度產生的IL-6卻可導致慢性炎癥疾病的發展（如類風濕性關節炎）以及“細胞因子風暴”，如CAR-T治療的副作用、新冠病毒感染重癥患者的“免疫風暴”等。

越來越多的證據表明，抑制IL-6信號轉導是治療各種炎癥性疾病的一種策略—而托珠單抗可以阻斷IL-6信號轉導，所以是治療自身免疫疾病的重要藥物。

問題二：托珠單抗有哪些臨床應用？

其實，托珠單抗并非新藥，該藥之前就有多個適應證，并已在臨床應用良久。主要獲批的適應證包括（以時間為序）：2008年、2009年和2010年，托珠單抗先后在日本、歐洲和美國獲批用于對抗風濕藥物治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎（RA）的成年患者（2013年，以此適應證在國內首次獲批上市）；2011年，FDA及歐洲藥品管理局（EMA）批準托珠單抗用于此前經非甾體抗炎藥和糖皮質激素治療應答不足的2歲或2歲以上兒童的活動性全身型幼年特發性關節炎（sJIA）（2016年，國內獲批）；2017年， FDA擴展批準托珠單抗皮下注射劑 （Actemra） 用于治療巨細胞動脈炎（GCA）成年患者（目前，國內尚未獲批）；2017年，FDA批準托珠單抗可用于2歲以上因接受嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）導致的重癥細胞因子釋放綜合征（CRS）的治療（2020年，國內獲批）。此外，該藥獲批的適應證還有多關節型幼年特發性關節炎（pJIA）、Castleman病、大動脈炎等。

此次獲批的針對新冠病毒感染的適應證，是托珠單抗被FDA批準的第7個適應證。在中國，托珠單抗也被納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》和《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案（試行第四版）》，對于重癥病例且實驗室檢測IL-6水平明顯升高者可試用。

問題三：為什么托珠單抗可用于新冠病毒感染重癥及救治？

目前，關于新冠病毒感染誘導的“免疫風暴”和肺損傷的機制并不完全清楚，一般認為是機體免疫系統受到感染或創傷應激作用下釋放大量的細胞因子—即“細胞因子風暴”—引起的免疫系統過度激活導致。

“細胞因子風暴（cytokine storm）”也被稱為“免疫風暴”或細胞因子釋放綜合征（cytokine syndrome，CRS），是一種因免疫細胞被激活同時釋放大量細胞因子而引發的嚴重全身炎癥反應綜合征，臨床表現以發熱和多器官功能障礙等為特征。輕癥通常包括發熱、疲勞、皮疹和關節痛等；嚴重時，患者可能出現高熱、C反應蛋白（CRP）升高、凝血參數異常、彌散性血管內凝血（DIC）以及多個器官受損。而血清IL-1、IL-6、IL-18、INF-γ和TNF-α水平升高是“細胞因子風暴”的典型特征—其中，IL-6水平升高是細胞因子風暴的一個標志。研究發現，新冠病毒感染危重癥患者的血清促炎細胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α等水平均會升高，具有與“細胞因子風暴”相似的模式，導致血管通透性、DIC和呼吸衰竭的風險增加。2019年，在疫情暴發初期，武漢團隊最早發現血清IL-6水平與新冠病毒感染嚴重程度相關：危重患者表現出肺炎樣癥狀，同時血清IL-6水平極高。

IL-6主要通過與膜結合型的或循環中的可溶性受體和糖蛋白結合來激活信號通路。而最新研究顯示，通過抑制IL-6信號通路來預防血管內皮損傷，對于預防以“級聯”凝血激活和微血管血栓形成為特征的新冠病毒感染至關重要。

問題四：托珠單抗的療效及安全性如何？

1.托珠單抗的療效

2021年6月26日，FDA簽發了托珠單抗的EUA用于新冠病毒感染的治療。支持EUA的數據基于4個臨床試驗（共5500多例住院患者）：1項隨機、對照、開放標簽試驗（RECOVERY）和3項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（EMPACTA、COVACTA和REMDACTA）。上述試驗結果證實：托珠單抗可以改善接受糖皮質激素并且需要補充氧或呼吸支持的患者的預后。

其中，樣本量最大的RECOVERY試驗是在全身炎癥和高CRP水平且需要氧氣支持的危重成人患者（4116例）中進行的，托珠單抗治療降低了病情發展到需要有創機械通氣的風險，提高了患者的生存率；在常規護理之外接受托珠單抗治療的2022例重癥患者出院的中位時間為19天，而單獨接受常規護理的2094例患者則超過了28天。在EMPACTA試驗中，389例患者隨機接受托珠單抗治療（249例）或安慰劑治療（128例）—到第28天時，接受托珠單抗的患者病重及死亡率為12.0%，而接受安慰劑治療的患者為19.3%。

2.托珠單抗的安全性

在COVACTA和REMDACTA試驗中，各治療組之間的臨床狀態沒有顯著差異，但有助于評估托珠單抗的安全性—試驗中觀察到的托珠單抗的常見不良反應包括焦慮、失眠、高血壓以及便秘、腹瀉、惡心等胃腸道反應。

需要注意的是：感染活動期（包括局部感染）患者不能使用托珠單抗。另外，有以下情況的患者，使用前應進行嚴格排查：①有慢性或復發性感染者；②暴露于結核病者；③有嚴重或機會性感染史者；④居住在或到地方性結核病或地方性真菌病地區旅行者；⑤患有可使其易感的基礎病者。對于已在使用的患者，如果發現自己有疑似感染的癥狀出現，應立即與醫生聯系，以免發生更嚴重的感染；中度或重度腎功能損傷患者需謹慎選用。在治療期間，如發生速發過敏反應或其他嚴重超敏反應，應立即停止并永久終止托珠單抗治療。

隨著變異毒株的不斷出現，我們與新冠病毒的博弈仍在繼續，而托珠單抗為重癥患者及醫護人員提供了新的選擇。2023年1月16日和18日，經國家藥品監督管理局（NMPA）批準，兩款國產托珠單抗注射液的生物類似藥分別在我國上市，據報道，這也是目前全球僅有的兩個托珠單抗注射液生物類似藥。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。