基于數據挖掘治療宮頸高危型HPV感染的用藥規律

徐小雨 石明晴 王津

[摘要]?目的?利用數據挖掘方法探討治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）感染的用藥規律。方法?收集2021年1月1日至2022年12月1日于浙江中醫藥大學附屬麗水中醫院王津門診治療高危型HPV感染患者的醫案及處方，利用SPSS?Modeler?18.0和SPSS?25.0進行藥物使用頻次、關聯規則、聚類等數據分析。結果?共納入處方100首，涉及中藥162味，共計中藥頻次1445次，使用頻次居前10位的藥物主要為補虛藥、清熱藥、理氣藥及安神藥；復雜網絡分析顯示白花蛇舌草、陳皮、青皮、合歡皮、水牛角之間關聯緊密；挖掘潛在新處方3首。結論?該病多屬本虛標實，治則為標本兼治、攻補兼施，治以清熱解毒燥濕、益氣活血養陰，輔以養心安神。

[關鍵詞]?高危型人乳頭瘤病毒；數據挖掘；經驗用藥

[中圖分類號]?R271??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.005

Drug?use?patterns?in?the?treatment?of?high-risk?cervical?HPV?infection?based?on?data?mining

XU?Xiaoyu1，?SHI?Mingqing2，?WANG?Jin2

1.The?Third?Clinical?School?of?Medicine，?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou??310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Lishui?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?rule?of?drug?use?in?treating?high-risk?cervical?human?papilloma?virus?（HPV）?infection?by?using?data?mining?method.?Methods?Medical?records?and?prescriptions?of?patients?with?high-risk?HPV?infection?treated?at?Wang?Jin?Outpatient?Department?of?Lishui?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medical?University?from?January?1，?2021?to?December?1，?2022?;were?collected.?SPSS?Modeler?18.0?and?SPSS?25.0?were?used?for?drug?use?frequency，?association?rules，?clustering?and?other?data?analysis.?Results?A?total?of?100?prescriptions?were?included，?involving?a?total?of?162?Chinese?materia?medicas，?with?a?total?of?1445?times?of?Chinese?materia?medicas.?The?drugs?with?the?highest?frequency?of?use?were?mainly?tonic?drugs，?antipyretic?drugs，?regulating?vital?energy?drugs?and?tranquillizing?drugs.?Complex?network?analysis?showed?that?there?were?close?correlation?among?hedyotis，?dried?tangerine?peel，?immature?tangerine?peel，?silktree?albizia?bark?and?buffalo?horn.?Three?potential?new?prescriptions?were?explored.?Conclusion?The?disease?was?mostly?caused?by?deficiency?in?origin?and?excess?in?pathological?products，?and?the?treatment?was?to?treat?both?symptoms?and?root?causes，?and?to?attack?and?supplement，?with?the?treatment?of?clearing?heat?and?removing?toxicity，?eliminating?dampness，?benefiting?qi?for?activating?blood?circulation?and?nourishing?yin，?supplemented?by?nourishing?heart?for?tranquillization.

[Key?words]?High-risk?human?papilloma?virus;?Data?mining;?Experience?medication

宮頸癌是發病率居全球第二位的女性惡性腫瘤疾病，且發病率呈年輕化趨勢，嚴重威脅女性的生命和健康[1-3]。目前已知人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）存在200多種亞型，其中16、18兩種亞型與宮頸癌關系尤為密切[4]。HPV感染初期可經免疫系統自行消除病毒，從而達到轉陰的效果，但仍有10%的女性存在HPV長期感染，以35歲以上的女性多見[5]。目前研究已證實宮頸高危型HPV持續感染是導致宮頸癌前病變、甚至造成宮頸癌的必要條件[6-7]，因此針對高危型HPV持續感染的治療尤為重要。研究表明中醫藥能有效降低高危型HPV病毒載量，較單純西藥治療效果更佳[8-11]。本文通過數據挖掘的方法分析治療高危型HPV感染的用藥規律，為后續臨床治療方案提供借鑒。

1??資料與方法

1.1??數據來源

收集2021年1月1日至2022年12月1日于浙江中醫藥大學附屬麗水中醫院王津門診治療高危型HPV感染患者的醫案及處方。高危型HPV感染的診斷標準：根據《HPV感染疾病相關問題專家共識（2017）》[12]，HPV高危型別為16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73和82等，患者檢出以上HPV型別中的一種或多種，宮頸病理學診斷為炎癥或低度鱗狀上皮內病變。納入標準：①個人基本信息完整、醫案記錄詳細；②符合上述診斷標準；③有明確的療效記錄，如HPV轉陰或臨床癥狀改善；④有可供收集的確診后首次服用中藥方劑。排除標準：①基本信息、醫案、處方等資料不完善者；②合并嚴重的內、外科疾病或精神疾病；③未服用中藥治療或依從性較差，未按時服藥者。

1.2??數據錄入

根據電子病歷手動錄入處方數據，建立Excel數據庫，為保證數據的真實性，同時由另1位研究者全程嚴格監督。

1.3??藥物名稱規范化

參考2020版《中華人民共和國藥典》[13]及《中藥學》（第4版）[14]將藥物進行規范化處理，去除部分藥物的炮制方法，如煅龍骨改為龍骨、醋香附改為香附等；保留部分特殊炮制藥物及當地特色畬藥，如百藥煎、沉香曲及食涼茶等。

1.4??數據處理

利用Excel軟件對藥物的使用頻次及功效進行統計分析；通過SPSS?Modeler?18.0軟件對數據進行復雜網絡分析及關聯規則分析得到常用藥物組合；將藥物使用頻次降序排列后，篩選出使用頻次≥15的藥物，通過SPSS?25.0軟件進行系統聚類分析得到演化的新處方。

2??結果

2.1??藥物頻次、功效統計

共納入處方100首，涉及中藥162味，共計中藥頻次1445次，使用頻次居前10位的藥物主要為補虛藥、清熱藥、理氣藥及安神藥，見表1、圖1。

2.2??復雜網絡分析及關聯規則

在復雜網絡分析中，將強鏈接下限設為35，弱鏈接上限設為15，連線越粗，關聯性越強，結果顯示強鏈接為陳皮-青皮、白花蛇舌草-陳皮，白花蛇舌草、陳皮、青皮、合歡皮、水牛角之間關聯緊密，見圖2。

關聯規則分析主要采用Apriori算法分析數據，其中將支持度設為20，置信度設為0.8，當提升度>1時，前項與后項具有正相關性，且數值越高，正相關性越大，以增益進行降序排列，得出本次研究二藥組合5組，三藥物組合14組，四藥物組合1組，見表2。

2.3??聚類分析演化新處方

將使用的高頻藥物（頻次≥15）利用SPSS?25.0基于Pearson算法進行系統聚類，挖掘出潛在新處方3首，見表3。

3??討論

宮頸HPV感染患者多存在帶下異常，常表現為帶下量多，伴或不伴有異味，可出現帶下色黃或黃綠，甚至出現赤帶或赤白帶，部分可見膿性分泌物。根據臨床癥狀，中醫將其歸于“帶下病”范疇[15]。

“夫帶下俱是濕癥”，《傅青主女科》對五色帶的記載均離不開濕，《黃帝內經》言“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”。本病的主要病因病機為濕熱毒邪侵犯陰部，任帶二脈失約所致。帶脈環腰，任脈縱行，上接承漿，走于唇齒，下貫后天水谷之精，熱毒之邪趁虛而入，侵犯下焦，津液受灼反為濕，濕性重濁黏膩，易襲陰部，纏綿不斷，氣機受遏，日久化熱，傷津耗液，郁久則瘀毒內生，陰液虧損，傷及任脈，帶脈不固，致帶下流注，病程延綿難愈。統計發現高危型HPV感染患者多存在持續感染，尤以35歲以上女性居多[5，16-17]。中醫認為久病易致體虛，病邪留戀，兩虛相得，乃客其形，何況年老體衰者？結合現代醫學對HPV的認識，初期HPV未整合到宿主DNA時，免疫系統易識別并清除病毒，因此增強免疫力對HPV感染者的轉陰治療具有重要作用[18]。這與中醫學中增強體質、扶正祛邪相一致。該病多屬本虛標實，本為肝、脾、腎三臟功能失調，標為濕熱、痰濁、瘀毒。治則為標本兼治、攻補兼施，治以清熱解毒燥濕、益氣活血養陰，輔以養心安神。

從功效統計分析結果可知，針對濕熱瘀毒之邪，主張熱者以寒之，苦寒直逼熱毒邪祟，清泄濕熱，輔以活血行氣之品，恢復臟腑功能，正如《傅青主女科·青帶下》所言“郁逆之氣既解，則濕熱難留”。而苦寒之品易傷陰，《本草綱目》認為“女子陰類也，以血為主”，帶下為陰液，精之余也，故補虛藥中以補陰為重。

根據置信度可知前項出現后項的概率，其中后項出現最多為青皮，青皮常配伍百藥煎、陳皮、絞股藍、紅景天、白花蛇舌草、沉香曲、余甘子、百合、合歡皮，可見其治療高危型HPV感染善理肝、脾二氣，以清熱、補虛、活血、安神為主。

Ⅰ號方中藥物組成為金鈴子散合復方白帶丸加減，治以清熱燥濕為主，善調肝、脾、腎三臟功能，是以疏肝泄熱、健脾益氣、固腎止帶，輔以活血、安神。其中延胡索活血止痛，川楝子疏肝泄熱，兩者配伍氣血雙調。枸杞子補肝腎、益精血，山藥健脾益腎、氣陰雙補，又兼澀性而止帶。蓮須、芡實均具有清熱燥濕、固腎止帶之功，再者任脈為病，山藥與芡實相配伍，專補任脈之虛。白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋，現代藥理學已證實其具有抗腫瘤作用，可起到未病先防、既病防變的作用。多數患者存在夜眠欠佳，部分患者處于圍絕經期，陰水匱乏，心腎不交，用遠志以交通心腎、寧心安神。沉香曲以疏肝和胃，百藥煎以解熱生津，現代藥理學認為其具有抗炎的作用，而白芍用以養血柔肝[14]。

Ⅱ號方中藥物組成為藿香散加減，治以健脾燥濕為主，是以燥濕、化濕、利濕，輔以疏肝、清熱。其中陳皮健脾燥濕，配伍青皮疏肝破氣，使肝、脾二氣得舒，厚樸下氣除滿，茯苓、白術健脾燥濕，廣藿香、佩蘭芳香化濕，兩者善治濕阻中焦，加之茵陳清熱利濕，濕邪難以化熱。

Ⅲ號方治以益氣養血、清熱燥濕為主，補虛與清熱并重，兼顧燥濕、活血、安神。方中余甘子、水牛角清熱涼血，薏苡仁健脾滲濕，椿皮、蛇床子清熱燥濕，獨一味、卷柏活血化瘀，紅景天、絞股藍益氣活血，現代藥理學研究發現其具有抗疲勞作用，為增強抵抗力常用藥對；當歸、雞血藤、大棗活血養血，合歡皮解郁安神，百合養陰、清心安神，首烏藤養血安神，五味子收斂補腎、寧心安神，淡竹葉清熱瀉火、滲濕利尿，清心火以除煩。

王津主任治療高危型HPV感染患者主要應用清熱藥與補虛藥，且這兩類藥物的權重不相上下，臨床上重在辨證論治，隨證治之。對高危型HPV感染患者應早發現、早干預，除清除體內邪毒外，還需調養生息，增強體質，正氣足則可御外邪。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]