右美托咪定在急危重癥患兒治療中的研究進展

王艷 阮培森 陳赫赫 喬曉輝

[摘要]?右美托咪定是一種高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑。在急危重癥患兒中，右美托咪定主要適用于插管、機械通氣及非插管圍手術期患兒的鎮靜治療。研究表明右美托咪定可用于譫妄、戒斷綜合征、心律失常及哮喘等疾病的預防和治療，且其亦具有器官保護作用。本文對右美托咪定在急危重癥患兒中的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]?右美托咪定；急危重癥；兒童；器官保護作用

[中圖分類號]?R725????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.025

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑。DEX通過激活中樞神經和外周神經中的α2腎上腺素受體，發揮鎮靜、鎮痛、抑制交感神經等作用，誘導患者處于類似自然睡眠的無意識狀態，易于喚醒和合作，且呼吸抑制作用極小。近年來，DEX逐步應用于急危重癥患兒的協同治療中。本文對DEX在急危重癥患兒中的研究進展作一綜述。

1??DEX的藥代動力學

DEX是一種高親脂性、高蛋白結合率藥物，進入機體后可迅速并廣泛分布。在肝臟中，DEX經葡萄糖醛酸化和細胞色素CYP450進行生物轉化，90%的DEX以代謝物形式由尿液排出，少部分由糞便排出。靜脈注射DEX的分布半衰期約6min，清除半衰期約2h。目前，DEX在兒童，特別是急危重癥患兒中的藥代動力學數據較為有限。研究表明，DEX在兒童和成人中的分布容積相似，兒童DEX藥代動力學參數差別最大的是清除率[1]。疾病危重程度不同患兒的DEX清除率可能不同。因此，DEX的清除率除考慮性別、年齡、體質量等因素外，還需考慮序貫器官衰竭評估評分、強心劑、白蛋白、遺傳基因等協變量。研究發現DEX的清除率與CYP1A2*1F基因型和去甲腎上腺素相關[2]；肝功能受損患兒DEX連續輸注相關研究表明，DEX的清除率與國際標準化比值成反比[3]。隨著輸注時間的延長，DEX的清除率亦隨之增加，這可能與患兒情況好轉后肝血流情況有所改善有關[4-5]。基于上述特點，DEX在急危重癥患兒中的最佳使用劑量及持續輸注時間仍需大量臨床數據予以證實。

除可通過靜脈注射給藥外，DEX還可通過鼻內、舌下含服或口服、肌內注射等方式給藥。Wang等[6]研究證實，以鼻內給藥方式給予4～10歲患兒1μg/kg?DEX的最大血漿濃度為713～795pg/ml，達到該年齡段患兒的有效鎮靜濃度。

2??DEX的臨床應用

2.1??鎮靜

DEX具有鎮靜作用，其獨特之處在于可使患者產生類似于自然睡眠的狀態，且呼吸抑制作用極小，這一優勢顯著增加其在兒童重癥監護室（pediatric?intensive?care?unit，PICU）中使用的安全性和舒適度[7]。Thompson等[8]調查發現，DEX用于主要鎮靜的比例為59.9%，輔助鎮靜的比例為82.3%，機械通氣鎮靜的比例為70.1%。研究顯示，以DEX為主要鎮靜劑的急危重癥患兒在開始機械通氣后的48h內更易達到目標鎮靜水平[9]。對低危重癥患兒及無法耐受清醒狀態下插管的患兒，DEX可縮短機械通氣時間和PICU住院時間[10]。另有研究證實，DEX可促進無創輔助通氣患兒的人機協調，增加患兒對無創通氣的依從性，從而減少氣管插管概率[11]。雖然美國食品藥品監督管理局批準DEX主要用于重癥監護環境中患者的短期鎮靜（<24h），但多項PICU患兒的長期鎮靜研究顯示，DEX可顯著提高患兒的舒適度，減少其他鎮靜劑的使用；患兒的不良反應主要是心動過緩和低血壓，這些不良反應可通過降低劑量、中斷輸注或補液逆轉[12]。

2.2??譫妄的預防

研究表明，譫妄是急危重癥患兒院內病死率的獨立預測指標[13]。譫妄的風險因素復雜多樣，疾病本身、監護環境、機械通氣、PICU常用藥物等均會增加譫妄的發生風險。統計顯示，重癥患兒的譫妄發病率為15%～21%[14]。DEX因其具有明確的抗焦慮、鎮靜、鎮痛等作用而用于譫妄的預防。多項研究表明，DEX可顯著降低先天性心臟病患兒、重癥肺炎患兒的譫妄發生率[15-16]。因此，可適當鼓勵臨床醫生應用DEX預防PICU患兒發生譫妄。

2.3??戒斷綜合征的治療

戒斷綜合征是患者在停止用藥后，特別是停止使用阿片類或苯二氮?類藥物后所出現的一種綜合征。戒斷綜合征會導致患者產生劇烈的痛苦，增加并發癥的發生率，延長PICU住院時間；研究顯示PICU患兒的戒斷綜合征總發生率為22.6%[17]。DEX可用于戒斷綜合征的治療，其最初理念來源于成人使用α2腎上腺素受體激動劑。Tobias[18]研究發現靜脈注射DEX的7例PICU患兒中的4例戒斷綜合征得以顯著改善；但也有研究發現，與其他鎮靜藥物相比，DEX并未顯著減少PICU中使用阿片類/苯二氮?類藥物患兒的戒斷綜合征[19]。

2.4??抗心律失常

DEX具有降低心率的作用，可用于嬰幼兒快速心律失常的治療。研究顯示，DEX在小兒先天性心臟病術后交界逸博性心動過速、室上性心動過速的治療中都有顯著療效；相較于胺碘酮，DEX的不良反應發生率更低，有可能成為胺碘酮治療心動過速的替代藥物[20]。DEX抗心律失常的機制可能與抑制交感神經興奮、降低內源性兒茶酚胺有關。

2.5??其他應用

Burns等[21]首次報道DEX可用于危重患兒終末期的姑息治療，給予9例臨終關懷患兒靜脈輸注DEX，患兒的疼痛評分顯著降低，舒適度提高，阿片類藥物的攝入也有所減少。動物實驗研究發現，DEX還具有治療肺動脈高壓的潛力，其可能是通過抑制肺動脈平滑肌細胞的增殖來改善肺動脈高壓[22]。研究顯示，DEX可與吸入型β2受體激動劑聯合治療兒童致死性哮喘，療效顯著[23]。

3??DEX的器官保護作用

3.1??神經系統保護

研究表明DEX可通過減少皮質細胞凋亡，減輕動物麻醉劑引起的腦損傷，因此可用于減輕麻醉劑對兒童未成熟神經系統的毒性影響[24]。多項動物實驗結果顯示，DEX還可通過降低交感神經興奮性、減少去甲腎上腺素的釋放、調節線粒體功能、抗炎、抗氧化應激、減少細胞凋亡等途徑對大腦缺血再灌注損傷發揮保護作用。在創傷動物模型中，DEX不僅可阻止組織丟失和細胞死亡，還可減少創傷性腦損傷引起的軸突損傷和突觸退化，從而改善運動功能[25]。此外，DEX可通過增加蛋白激酶B和環磷酸腺苷反應元件結合蛋白的磷酸化，上調抗細胞凋亡因子，保護神經功能[26]。在腦出血小鼠模型中，DEX通過抑制線粒體功能障礙衍生的氧化應激改善腦損傷[27]。

3.2??心臟保護

DEX可通過阻斷交感神經系統和降低心率，延長心室舒張期灌注時間，增加冠狀動脈血流量，改善心肌缺氧情況[28]。研究發現DEX可通過調控多條信號通道對缺血再灌注損傷的心肌起保護作用[29]。一項Meta分析研究顯示，DEX可顯著降低體外循環后肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I等心肌損傷標志物的水平，提示DEX對心臟手術體外循環后的心肌起顯著保護作用?[30]。

3.3??腎臟保護

體外循環、炎癥風暴、缺血再灌注損傷等因素極易引起危重患兒的血流動力學不穩定，進而導致急性腎損傷。DEX可通過抑制交感神經興奮性、擴張腎血管、改善腎灌注，起到保護腎臟的作用。另有研究表明，DEX可降低患兒體內的血漿內皮素、腎素、精氨酸加壓素水平，增加腎小球濾過率，促進利尿；研究認為DEX的腎臟保護機制還與活性氧減少、氧化應激降低和細胞凋亡抑制等有關[31-32]。預防小兒心臟術后急性腎損傷的藥物干預Meta分析結果顯示，DEX排名第一的概率最大[33]。

3.4??肺保護

DEX的潛在肺保護作用在各種動物模型研究中得到驗證。在脂多糖誘導的大鼠膿毒癥模型中，DEX通過糖原合成酶激酶3β/信號轉導及轉錄活化因子3/核因子κB信號通路改善急性肺損傷[34]。在大鼠胸部外傷模型中，DEX通過抑制NLRP3炎癥小體減輕鈍性胸部創傷和出血性休克復蘇引起的急性肺損傷[35]。DEX可通過緩解各種病理損傷引起的炎癥、細胞凋亡和氧化應激等發揮肺保護作用。

4??小結與展望

DEX因其獨特的優勢，逐漸成為PICU患兒鎮靜、鎮痛協助治療的選擇之一。DEX可增加患兒的舒適度，減少阿片類及苯二氮?類常規藥物的使用量，在預防譫妄等方面表現出一定的優勢。隨著對DEX藥理學研究的不斷深入，抗心律失常、姑息治療、哮喘等適應證的研究報道也逐漸增多。目前，DEX的研究大多數來源于成人臨床研究及動物實驗，其機制尚未完全明確，需要大量多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗以進一步驗證。此外，臨床亟需探索重癥患兒中不同速率、不同劑量用藥情況和腸道個性化治療，挖掘其應用潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

• CHRISTIAN?C?E，?KIM?S?S，?TOBIAS?J?D.?Delirium?in?pediatric?patients?with?respiratory?insufficiency?requiring?noninvasive?ventilation[J].?J?Clin?Med?Res，?2022，?14（9）：?357–363.

（收稿日期：2023–06–17）

（修回日期：2023–12–12）