右美托咪定在急危重癥患兒治療中的研究進展

王艷 阮培森 陳赫赫 喬曉輝

[摘要]?右美托咪定是一種高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑。在急危重癥患兒中，右美托咪定主要適用于插管、機械通氣及非插管圍手術(shù)期患兒的鎮(zhèn)靜治療。研究表明右美托咪定可用于譫妄、戒斷綜合征、心律失常及哮喘等疾病的預防和治療，且其亦具有器官保護作用。本文對右美托咪定在急危重癥患兒中的研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]?右美托咪定；急危重癥；兒童；器官保護作用

[中圖分類號]?R725????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.025

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑。DEX通過激活中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)中的α2腎上腺素受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)等作用，誘導患者處于類似自然睡眠的無意識狀態(tài)，易于喚醒和合作，且呼吸抑制作用極小。近年來，DEX逐步應(yīng)用于急危重癥患兒的協(xié)同治療中。本文對DEX在急危重癥患兒中的研究進展作一綜述。

1??DEX的藥代動力學

DEX是一種高親脂性、高蛋白結(jié)合率藥物，進入機體后可迅速并廣泛分布。在肝臟中，DEX經(jīng)葡萄糖醛酸化和細胞色素CYP450進行生物轉(zhuǎn)化，90%的DEX以代謝物形式由尿液排出，少部分由糞便排出。靜脈注射DEX的分布半衰期約6min，清除半衰期約2h。目前，DEX在兒童，特別是急危重癥患兒中的藥代動力學數(shù)據(jù)較為有限。研究表明，DEX在兒童和成人中的分布容積相似，兒童DEX藥代動力學參數(shù)差別最大的是清除率[1]。疾病危重程度不同患兒的DEX清除率可能不同。因此，DEX的清除率除考慮性別、年齡、體質(zhì)量等因素外，還需考慮序貫器官衰竭評估評分、強心劑、白蛋白、遺傳基因等協(xié)變量。研究發(fā)現(xiàn)DEX的清除率與CYP1A2*1F基因型和去甲腎上腺素相關(guān)[2]；肝功能受損患兒DEX連續(xù)輸注相關(guān)研究表明，DEX的清除率與國際標準化比值成反比[3]。隨著輸注時間的延長，DEX的清除率亦隨之增加，這可能與患兒情況好轉(zhuǎn)后肝血流情況有所改善有關(guān)[4-5]。基于上述特點，DEX在急危重癥患兒中的最佳使用劑量及持續(xù)輸注時間仍需大量臨床數(shù)據(jù)予以證實。

除可通過靜脈注射給藥外，DEX還可通過鼻內(nèi)、舌下含服或口服、肌內(nèi)注射等方式給藥。Wang等[6]研究證實，以鼻內(nèi)給藥方式給予4～10歲患兒1μg/kg?DEX的最大血漿濃度為713～795pg/ml，達到該年齡段患兒的有效鎮(zhèn)靜濃度。

2??DEX的臨床應(yīng)用

2.1??鎮(zhèn)靜

DEX具有鎮(zhèn)靜作用，其獨特之處在于可使患者產(chǎn)生類似于自然睡眠的狀態(tài)，且呼吸抑制作用極小，這一優(yōu)勢顯著增加其在兒童重癥監(jiān)護室（pediatric?intensive?care?unit，PICU）中使用的安全性和舒適度[7]。Thompson等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DEX用于主要鎮(zhèn)靜的比例為59.9%，輔助鎮(zhèn)靜的比例為82.3%，機械通氣鎮(zhèn)靜的比例為70.1%。研究顯示，以DEX為主要鎮(zhèn)靜劑的急危重癥患兒在開始機械通氣后的48h內(nèi)更易達到目標鎮(zhèn)靜水平[9]。對低危重癥患兒及無法耐受清醒狀態(tài)下插管的患兒，DEX可縮短機械通氣時間和PICU住院時間[10]。另有研究證實，DEX可促進無創(chuàng)輔助通氣患兒的人機協(xié)調(diào)，增加患兒對無創(chuàng)通氣的依從性，從而減少氣管插管概率[11]。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局批準DEX主要用于重癥監(jiān)護環(huán)境中患者的短期鎮(zhèn)靜（<24h），但多項PICU患兒的長期鎮(zhèn)靜研究顯示，DEX可顯著提高患兒的舒適度，減少其他鎮(zhèn)靜劑的使用；患兒的不良反應(yīng)主要是心動過緩和低血壓，這些不良反應(yīng)可通過降低劑量、中斷輸注或補液逆轉(zhuǎn)[12]。

2.2??譫妄的預防

研究表明，譫妄是急危重癥患兒院內(nèi)病死率的獨立預測指標[13]。譫妄的風險因素復雜多樣，疾病本身、監(jiān)護環(huán)境、機械通氣、PICU常用藥物等均會增加譫妄的發(fā)生風險。統(tǒng)計顯示，重癥患兒的譫妄發(fā)病率為15%～21%[14]。DEX因其具有明確的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用而用于譫妄的預防。多項研究表明，DEX可顯著降低先天性心臟病患兒、重癥肺炎患兒的譫妄發(fā)生率[15-16]。因此，可適當鼓勵臨床醫(yī)生應(yīng)用DEX預防PICU患兒發(fā)生譫妄。

2.3??戒斷綜合征的治療

戒斷綜合征是患者在停止用藥后，特別是停止使用阿片類或苯二氮?類藥物后所出現(xiàn)的一種綜合征。戒斷綜合征會導致患者產(chǎn)生劇烈的痛苦，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，延長PICU住院時間；研究顯示PICU患兒的戒斷綜合征總發(fā)生率為22.6%[17]。DEX可用于戒斷綜合征的治療，其最初理念來源于成人使用α2腎上腺素受體激動劑。Tobias[18]研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射DEX的7例PICU患兒中的4例戒斷綜合征得以顯著改善；但也有研究發(fā)現(xiàn)，與其他鎮(zhèn)靜藥物相比，DEX并未顯著減少PICU中使用阿片類/苯二氮?類藥物患兒的戒斷綜合征[19]。

2.4??抗心律失常

DEX具有降低心率的作用，可用于嬰幼兒快速心律失常的治療。研究顯示，DEX在小兒先天性心臟病術(shù)后交界逸博性心動過速、室上性心動過速的治療中都有顯著療效；相較于胺碘酮，DEX的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，有可能成為胺碘酮治療心動過速的替代藥物[20]。DEX抗心律失常的機制可能與抑制交感神經(jīng)興奮、降低內(nèi)源性兒茶酚胺有關(guān)。

2.5??其他應(yīng)用

Burns等[21]首次報道DEX可用于危重患兒終末期的姑息治療，給予9例臨終關(guān)懷患兒靜脈輸注DEX，患兒的疼痛評分顯著降低，舒適度提高，阿片類藥物的攝入也有所減少。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，DEX還具有治療肺動脈高壓的潛力，其可能是通過抑制肺動脈平滑肌細胞的增殖來改善肺動脈高壓[22]。研究顯示，DEX可與吸入型β2受體激動劑聯(lián)合治療兒童致死性哮喘，療效顯著[23]。

3??DEX的器官保護作用

3.1??神經(jīng)系統(tǒng)保護

研究表明DEX可通過減少皮質(zhì)細胞凋亡，減輕動物麻醉劑引起的腦損傷，因此可用于減輕麻醉劑對兒童未成熟神經(jīng)系統(tǒng)的毒性影響[24]。多項動物實驗結(jié)果顯示，DEX還可通過降低交感神經(jīng)興奮性、減少去甲腎上腺素的釋放、調(diào)節(jié)線粒體功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激、減少細胞凋亡等途徑對大腦缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用。在創(chuàng)傷動物模型中，DEX不僅可阻止組織丟失和細胞死亡，還可減少創(chuàng)傷性腦損傷引起的軸突損傷和突觸退化，從而改善運動功能[25]。此外，DEX可通過增加蛋白激酶B和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的磷酸化，上調(diào)抗細胞凋亡因子，保護神經(jīng)功能[26]。在腦出血小鼠模型中，DEX通過抑制線粒體功能障礙衍生的氧化應(yīng)激改善腦損傷[27]。

3.2??心臟保護

DEX可通過阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)和降低心率，延長心室舒張期灌注時間，增加冠狀動脈血流量，改善心肌缺氧情況[28]。研究發(fā)現(xiàn)DEX可通過調(diào)控多條信號通道對缺血再灌注損傷的心肌起保護作用[29]。一項Meta分析研究顯示，DEX可顯著降低體外循環(huán)后肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I等心肌損傷標志物的水平，提示DEX對心臟手術(shù)體外循環(huán)后的心肌起顯著保護作用?[30]。

3.3??腎臟保護

體外循環(huán)、炎癥風暴、缺血再灌注損傷等因素極易引起危重患兒的血流動力學不穩(wěn)定，進而導致急性腎損傷。DEX可通過抑制交感神經(jīng)興奮性、擴張腎血管、改善腎灌注，起到保護腎臟的作用。另有研究表明，DEX可降低患兒體內(nèi)的血漿內(nèi)皮素、腎素、精氨酸加壓素水平，增加腎小球濾過率，促進利尿；研究認為DEX的腎臟保護機制還與活性氧減少、氧化應(yīng)激降低和細胞凋亡抑制等有關(guān)[31-32]。預防小兒心臟術(shù)后急性腎損傷的藥物干預Meta分析結(jié)果顯示，DEX排名第一的概率最大[33]。

3.4??肺保護

DEX的潛在肺保護作用在各種動物模型研究中得到驗證。在脂多糖誘導的大鼠膿毒癥模型中，DEX通過糖原合成酶激酶3β/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3/核因子κB信號通路改善急性肺損傷[34]。在大鼠胸部外傷模型中，DEX通過抑制NLRP3炎癥小體減輕鈍性胸部創(chuàng)傷和出血性休克復蘇引起的急性肺損傷[35]。DEX可通過緩解各種病理損傷引起的炎癥、細胞凋亡和氧化應(yīng)激等發(fā)揮肺保護作用。

4??小結(jié)與展望

DEX因其獨特的優(yōu)勢，逐漸成為PICU患兒鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛協(xié)助治療的選擇之一。DEX可增加患兒的舒適度，減少阿片類及苯二氮?類常規(guī)藥物的使用量，在預防譫妄等方面表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。隨著對DEX藥理學研究的不斷深入，抗心律失常、姑息治療、哮喘等適應(yīng)證的研究報道也逐漸增多。目前，DEX的研究大多數(shù)來源于成人臨床研究及動物實驗，其機制尚未完全明確，需要大量多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗以進一步驗證。此外，臨床亟需探索重癥患兒中不同速率、不同劑量用藥情況和腸道個性化治療，挖掘其應(yīng)用潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

• CHRISTIAN?C?E，?KIM?S?S，?TOBIAS?J?D.?Delirium?in?pediatric?patients?with?respiratory?insufficiency?requiring?noninvasive?ventilation[J].?J?Clin?Med?Res，?2022，?14（9）：?357–363.

（收稿日期：2023–06–17）

（修回日期：2023–12–12）