腸道菌群移植在結直腸癌治療中的應用進展

鄭鵬 豐大利 吳相柏

[摘要]?結直腸癌（colorectal?cancer，CRC）是最常見的消化系統腫瘤之一，常見治療方法包括外科手術、放療、化療、免疫治療及靶向治療等。經上述方法治療的CRC患者，腸道菌群會發生變化，同時也會出現骨髓抑制、消化道反應等不良反應。近年來，腸道菌群移植（faecal?microbiota?transplantation，FMT）逐步應用于CRC治療中。本文對FMT在CRC治療中的應用進展進行綜述。

[關鍵詞]?結直腸癌；腸道菌群移植；化學治療；放射治療；免疫治療

[中圖分類號]?R735.3??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.026

2020年全球癌癥數據顯示，結直腸癌（colorectal?cancer，CRC）發病率位居所有腫瘤的第3位[1]。經臨床治療的CRC患者的腸道菌群會發生變化，引發并發癥，患者的依從性變差，治療效果不佳，病情進一步進展。眾所周知，人體腸道中存在大量細菌；在正常共生關系中，腸道菌群通過調節免疫功能、保護黏膜屏障等對宿主健康進行調節。當腸道菌群發生紊亂時，可導致炎癥性腸病、腫瘤等疾病的發生[2]。腸道菌群移植（faecal?microbiota?transplantation，FMT）通過將健康者糞便菌群移植入患者消化道，改善并調節患者的腸道菌群結構，從而達到治療目的。本文對FMT在CRC治療中的應用進展進行綜述。

1??FMT的臨床應用與發展

早在《肘后備急方》[3]中就有FMT的記載——“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并飲糞汁一升，即活”，為后世應用打下良好基礎。20世紀50年代，Eiseman等[4]報道4例經系統治療效果不佳的嚴重偽膜性腸炎患者，使用糞水灌腸治療，結果顯示3例患者健康出院，另1名患者死于非腸道感染性疾病。此后近20年，學者并未重點關注FMT，直到2012年，Brandt等[5]研究顯示FMT治療艱難梭菌感染的初次治愈率為91%，二次治愈率達98%。歐洲臨床微生物學和傳染病學會已將FMT納入艱難梭菌感染的治療方法[6]。目前，FMT可用于炎癥性腸病、便秘等相關疾病的治療，并積累豐富的臨床經驗[7]。自Pandey等[8]報道FMT可用于免疫治療后發生結腸炎的腫瘤患者，且治療效果理想，更多的學者開始關注FMT治療腫瘤患者的研究。

2??腸道菌群與CRC發生發展的關系

腸道菌群在CRC的發生發展過程中發揮一定的作用。Li等[9]將CRC患者的腸道菌群移植給健康小鼠，對比分析發現，移植后小鼠的腸道菌群多樣性增加，細胞周期蛋白的表達水平上調，與CRC密切相關的Wnt信號通路被激活。Wong等[10]將CRC患者和健康個體的糞便樣本分別移植給無菌小鼠和誘癌小鼠，對兩組小鼠的相關指標進行對比分析，結果發現CRC患者的糞便會加速無菌小鼠和誘癌小鼠腫瘤的發生。具核梭桿菌等CRC標志物具有致癌作用，其在腺瘤組織中的豐度較高，且隨著疾病的發展而增多，可定植于CRC上皮細胞；另外，普氏糞桿菌在CRC患者中也較常見[11]。綜上，CRC患者與正常人群糞便中的菌群結構存在差異。CRC的發生發展是一個伴隨促腫瘤細菌增殖、抑腫瘤細菌消失的過程。

3??FMT在CRC中的應用

腸道菌群的調節可用于CRC治療。有針對性調節腸道菌群的方法主要包括益生菌、合生元、細菌結合體及FMT等。益生菌不僅可增強抗腫瘤藥物的治療效果，還可減輕常規腫瘤治療引起的不良反應。研究發現，益生菌也可成為機會性病原體，在抵抗力低下時穿透腸道屏障和免疫環境，從而導致相關疾病[12]。適當的益生菌和適宜的給藥方法可增強抗腫瘤作用并減輕不良反應，而FMT便是合適方法之一。FMT通過耐酸膠囊、鼻胃管或直腸將健康供體的液體糞便導入患者結腸，其適用于艱難梭菌感染、炎癥性腸病、慢性便秘等各種胃腸道疾病的治療，恢復患者的腸道菌群平衡[13]。研究表明，FMT可用于免疫抑制劑耐藥的治療，提高免疫治療耐受患者的療效[14-15]。

3.1??FMT在CRC化療中的應用

化療是CRC的治療方法之一。但化療藥物可降低腸上皮的緊密連接，使腸上皮屏障的通透性增加，導致患者出現不良反應，依從性變差[16]。胃腸道毒性是化療藥物對腫瘤患者產生的嚴重毒副作用之一。FMT可改變患者的腸道菌群，解決部分并發癥問題。Chang等[17]將健康小鼠的糞便菌群移植給CRC小鼠模型，結果發現CRC小鼠的腹瀉癥狀得到明顯緩解。Li等[18]將健康小鼠菌群移植給經5-氟尿嘧啶誘導的實驗小鼠，結果發現健康小鼠菌群可有效緩解實驗小鼠體質量減輕、結腸縮短和腸黏膜炎癥。目前，關于FMT在腫瘤患者和相關動物模型治療中的安全性研究較為有限。研究表明FMT治療后患者發生的不良事件與艱難梭菌感染病死率有關，包括膿毒癥休克伴中毒性巨結腸及致死性吸入性肺炎[19]。因FMT存在隱匿性傳播病菌等隱患，FMT治療應對糞便進行篩選。因此，將FMT應用于化療CRC患者，需對患者進行綜合評估，避免出現其他致死性并發癥。

3.2??FMT在CRC放療中的應用

部分接受放療治療的患者會出現放射性腸炎（radiation?enteritis，RE），臨床上應給予足夠的重視。Cui等[20]研究發現，FMT可顯著提高放療小鼠的生存率，推測FMT可改善小鼠的胃腸道功能、上皮完整性并降低炎癥因子的表達水平，改善放療誘導的胃腸道毒性。放療可減少腸道菌群的多樣性并改變腸道微生物群構成，而腸道菌群構成變化可加重RE，從而形成惡性循環。Ding等[21]對5例經放療后出現RE的患者給予FMT治療，基因測序結果表明FMT可改變患者的腸道微生物群構成，改善患者的腸道癥狀和黏膜損傷情況。

3.3??FMT在CRC免疫治療中的應用

腫瘤免疫治療表現出多方面優勢，其主要通過激活腫瘤的免疫反應，從而徹底改變腫瘤的治療。免疫檢查點抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）是免疫治療的典型方法，ICI可激活T細胞、激活細胞毒性相關信號通路、殺死腫瘤細胞，有效提高患者的整體生存率。然而，免疫相關不良事件（immune-related?adverse?event，irAE）對免疫治療可產生制約作用。近年來，隨著ICI應用的不斷增多，irAE發生率也顯著增加。常見的irAE包括皮疹、結腸炎、肝炎、肺炎、關節炎和內分泌功能障礙等，涉及多器官系統。研究顯示，超過80%的患者會出現irAE，超過1/3的患者因嚴重毒性而被迫停止免疫治療，1.3%的患者死亡[22]。Gopalakrishnan等[23]在小鼠模型研究中發現，FMT可改變腫瘤微環境，增強腫瘤免疫原性，通過移植抗程序性死亡蛋白1，小鼠的治療敏感性增強。因此，FMT可改善接受ICI治療患者的反應，為免疫治療效果較差的晚期腫瘤患者提供新的治療機會。

3.4??FMT在CRC其他方面的應用

FMT在CRC其他方面的應用主要包括CRC的預防、靶向治療、圍手術期治療等。目前，已有數十種靶向藥物用于晚期CRC患者以提高其生存率。CRC靶向治療面臨藥物耐藥問題。避免藥物耐藥的方法包括耐藥基因檢測、聯合靶向藥物治療等。目前暫未將FMT應用于靶向治療。已有學者開展益生菌應用于CRC預防的動物實驗，但暫無人體相關研究結果[24]。

4??與CRC相關的FMT問題

目前，FMT需解決確保健康微生物供體、確保FMT產品無潛在病原體等問題。近年來，CRC相關FMT研究獲得學者的關注，但針對接受FMT術后患者出現并發癥的解決方法的相關研究報道較少。中華醫學會腸外腸內營養學分會等發布的《菌群移植途徑的選擇與建立臨床應用中國專家共識》[25]和國家衛生健康委員會醫院管理研究所等發布的《腸道菌群移植臨床應用管理中國專家共識（2022版）》[26]涉及FMT移植路徑的選擇、建立方法、不良事件監測等，共識建議應進一步加強臨床應用、規范管理、提高FMT治療的安全性和有效性。但關于FMT所需糞菌數量尚無統一標準，臨床醫生應根據不同疾病類型及嚴重程度確定FMT菌群數量。

5??總結與展望

CRC的病理過程與腸道菌群變化存在相關性，FMT對腸道菌群結構起調節作用。目前，FMT相關研究不斷增多，未來需進一步高效識別腸道微生物群，更精確地了解腸道微生物群的作用。后續可基于宿主和疾病基因型信息，開發特異性FMT；還可基于臨床應用要求，建立FMT登記制度，收集長期數據、并發癥相關資料，為臨床應用提供參考。隨著CRC、FMT研究的不斷深入，加之更多的單病種、單中心或多中心前瞻性隨機對照研究開展，FMT可能成為更有效的治療CRC方法之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–05–02）

（修回日期：2023–12–14）