熱療在放射性肺炎中的研究進展

徐倩文 朱巍 郝志強

[摘要]?放射性肺炎（radiation?pneumonitis，RP）是接受局部胸部放射治療的腫瘤患者的常見并發癥，其發生機制尚未明確，且無統一、高效的治療選擇。激素療法是RP的最常用治療方法，但激素治療持續時間長且副作用多，使其臨床應用受到限制。RP可嚴重影響腫瘤患者的生存期，因此預防和治療RP尤為重要。近年來，熱療被逐漸用于惡性腫瘤的輔助治療，增加腫瘤的殺傷作用，但其放射保護作用常不受重視。熱療是一種無創治療，無電離輻射，對環境無污染，可減輕放射性肺損傷的嚴重程度及降低RP發生率。本文對熱療在RP中應用的研究進展進行綜述，以供臨床醫生參考。

[關鍵詞]?熱療；放射性肺炎；轉化生長因子-β；熱休克蛋白

[中圖分類號]?R730.55????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.028

放射治療（以下簡稱放療）是惡性腫瘤常用治療方法之一，其主要通過射線殺傷腫瘤細胞，使細胞壞死、凋亡從而達到抗腫瘤作用。然而射線在殺滅腫瘤細胞的同時，靶區周圍正常組織也不可避免地受到一定劑量的照射，進而引起不同程度的放射性損傷[1]。肺是中等輻射敏感器官，放療所致的肺損傷是胸部放療的嚴重并發癥，直接影響患者的預后和生活質量[2]。因此，在治療過程中如何預防及控制其發展是放療醫生需要面對的重要問題。放射性肺損傷的主要治療方案包括吸氧、化痰、腎上腺皮質激素、支氣管擴張藥、改善血運等對癥治療，但其治療效果欠佳。近年來，作為特殊放療方式的熱療備受關注，多項研究發現其對放射性肺損傷有預防及治療作用，本文將對熱療在放射性肺炎（radiation?pneumonitis，RP）中的作用及其機制進行分析和闡述。

1??放射性肺炎

放射性肺損傷主要表現為兩個不同的階段，早期的RP階段和晚期的肺纖維化階段。早期RP階段的特征是暴露于輻射導致的急性肺組織炎癥，大多數RP發生在放療結束后的2個月左右，被認為是急性期反應[3]。RP的確切發病率尚不清楚，各方報道不一（13%～37%），其中有臨床癥狀的RP發生率為1%～10%[4-5]；RP主要癥狀包括呼吸急促、低熱和咳嗽等。

輻射通過破壞上皮細胞和內皮細胞導致肺泡屏障功能喪失，炎癥反應使血管通透性增加，并在數天或數周內誘導一系列炎癥細胞因子釋放，釋放的相關介質在實質細胞中加速細胞衰老，刺激內皮細胞激活，并有助于免疫細胞的招募和激活[6]。眾所周知，肺所受照射劑量與RP的發生明顯相關。既往對放射性肺損傷的防控多集中于劑量學參數[7-9]；但因個體放射敏感性不同，單純控制劑量學參數并不能達到理想的效果。近期研究發現，RP的發生伴隨白細胞介素（interleukin，IL）-8及轉化生長因子-β1（transforming?growth?factor-β1，TGF-β1）等多種細胞因子的過表達，將肺照射劑量與相關細胞因子的表達相結合進行觀測可更準確地預測放射性肺損傷的發生[10]。RP一旦發生，常引發嚴重的臨床后果，重者可出現廣泛的肺纖維化，呼吸功能障礙，甚至呼吸衰竭危及患者生命[11]。研究發現，除激素和對癥支持治療外，熱療可提高機體的免疫功能，進一步加快RP的修復[12]。

2??熱療

熱療是利用物理能量轉換為熱能使局部病灶及周圍組織升溫，改變腫瘤微環境，誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到緩解病情的一種物理方法[13]。熱療不僅可直接殺死腫瘤細胞，還可改變高轉移潛力腫瘤細胞的特征[14]。根據治療部位不同，腫瘤熱療可分為全身熱療、局部熱療和區域熱療等。局部熱療根據治療儀器的不同分為超聲熱療、微波熱療、射頻熱療和內生場熱療等；根據介入方式的不同分為腔內熱療、組織間熱療、熱灌注熱療和單純外照射熱療等[15]。

熱療主要通過升高溫度改變腫瘤細胞膜的流動性與通透性，導致細胞骨架破壞；抑制細胞DNA、RNA及蛋白質的正常合成與修復；增強細胞凋亡基因表達，導致腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖等多個方面達到抗腫瘤作用[16]。研究表明熱療可增加腫瘤的血供，并以溫度和時間依賴的方式增加腫瘤的灌注分數，而血液循環的改變可引起血管通透性增強、氧合增加、間質液壓降低和恢復正常的生理pH值等，這些改變可影響化療藥物在腫瘤內的積累和分布，且影響腫瘤對放療的敏感性[17]。熱療聯合放療、化療可治療包括黑色素瘤、宮頸癌、復發性乳腺癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌和腹膜內腫瘤等在內的多種惡性腫瘤[18]。

3??熱療在放射性肺炎中的作用

熱療不僅可通過其熱效應達到抗腫瘤作用，還可通過間接或直接的方式對其他抗腫瘤手段起到增敏作用[19]。研究發現熱療可減輕放化療所致的不良反應，刺激機體的免疫系統，提高免疫功能[12]。徐敏等[20]研究發現，熱療聯合放化療可降低晚期放射性腸炎的發生率；黃建國等[21]研究發現，與單純激素治療相比，熱療聯合激素治療RP可明顯改善患者的癥狀和生活質量；郝志強等[22]在熱療預防RP的研究中發現，放療聯合熱療治療組患者的RP及放射性肺纖維化發生率均顯著低于單純放療組，說明深部熱療對RP的發生具有預防或治療作用。此外，楊育梁等[12]研究不同頻次熱療在RP治療中的療效，發現在患者身體狀況可耐受的前提下，兩次熱療之間應至少間隔24h，增加熱療頻次，可更好地改善患者的相關癥狀和肺功能指標，進一步證實熱療對RP的治療作用；但范向輝等[23]卻得出不同的結論，認為放療聯合熱療可增加RP、放射性食管炎、皮膚損傷的發生率，考慮與熱療治療標準不一致及各實驗組患者治療方案不同有關。因此仍需大量研究明確熱療在RP中的作用、作用機制及標準的治療方案。

4??熱療在放射性肺炎中的作用機制

4.1??熱療與肺部生理改變

Rubini等[24]研究發現，大鼠身體被加熱后，體溫升高可通過增加呼吸系統順應性和減少氣道阻力而改善呼吸系統的機械性能，考慮升高體溫在呼吸系統疾病患者的治療中有潛在有益影響。進一步研究發現，熱療能改善血液循環，促進細胞新陳代謝、細胞再生和細胞功能的恢復，提高機體免疫功能，增強機體組織對炎癥物質的吸收、減少滲出，進而縮小肺纖維化面積，起到消炎、消腫的作用[25]。

4.2??熱療與TGF-β

目前，TGF-β在RP發生發展中的分子機制已基本明確，其作用主要有以下幾方面：①誘導成纖維細胞增殖和分化；②促進成纖維細胞合成膠原蛋白，抑制膠原酶和纖溶酶原激活物合成；③聚集各種炎癥細胞，促進血小板衍生生長因子、腫瘤壞死因子-α、IL-4、IL-6、IL-13等的釋放[26]。在TGF-β的眾多亞型中，TGF-β1是纖維化過程中誘導人肺成纖維細胞向肌成纖維細胞表型調節的關鍵細胞因子，也是膠原蛋白合成的有效刺激因子[27]。TGF-β1在抑制上皮細胞增殖和組織纖維化的發展中發揮重要作用，同時也是組織對放療反應的中介物，與RP的發生發展關系最密切[3]。

一項觀察Ⅲ期非小細胞肺癌患者放療期間血漿TGF-β1水平變化的研究發現，在整個治療過程中，出現RP的患者TGF-β1水平持續升高，而未發生RP的患者TGF-β1水平不變或降低[28]。Fu等[29]對103例肺癌患者的回顧性研究也得出一致的結論，治療后血漿TGF-β1水平持續升高的患者放射性肺損傷的發生率明顯更高。此外，有學者提出，放療后正常組織損傷的風險不僅因局部產生TGF-β1而增加，還因組織暴露于循環中高TGF-β1水平而增加[30]。

Xie等[31]研究TGF-β1在細胞質和細胞膜的免疫細胞化學定位顯示，與對照組相比，熱療30min后細胞中TGF-?1的表達明顯降低，提示TGF-β1在腫瘤中的表達可用于判斷熱療的療效和預后。因此，考慮熱療可通過下調TGF-β1表達進而降低RP發生率，實現對RP的預防作用。此外，研究還發現熱療可通過下調MCF-7細胞的TGF-β1、mRNA和蛋白表達，進一步達到控制腫瘤的作用[14]。

4.3??熱療與熱休克蛋白

熱休克蛋白（heat?shock?protein，HSP）是一類分子伴侶蛋白，它們通過對高溫的誘導而被發現。HSP在免疫監視系統中發揮重要作用，其中HSP70在免疫調節中作用最大[31]。作為細胞內的分子伴侶，HSP可調節細胞蛋白的構象變化、易位、組裝和降解等。它們在細胞抵抗各種應激（如缺血、熱應激和氧化應激）中也具有重要作用。受損細胞釋放的細胞外HSP可刺激抗原呈遞細胞，隨后細胞因子釋放和細胞表面分子表達，除刺激先天免疫的活性外，細胞外HSP還可促進HSP結合的肽抗原與樹突狀細胞主要組織相容性復合體Ⅰ類分子的交叉呈遞，從而有效誘導抗原特異性的細胞毒性T細胞，刺激適應性免疫[32]。據報道，在一定溫度范圍內的熱療可誘導熱休克反應和HSP表達[33]。除HSP家族基因外，研究發現一定范圍內的熱療還可誘導多個其他免疫調節基因，包括細胞黏附分子、Toll樣受體、趨化因子及前列腺素E合成酶等[34]。因此，熱療可通過刺激先天免疫和適應性免疫而增強宿主免疫系統的分子機制，進一步降低炎癥反應的發生及加快炎癥的恢復。

5??展望

RP是胸部放療常見并發癥，但其相關發生機制尚未完全明確。RP的發生可導致放療的中斷，進而影響腫瘤的局部控制率及患者的遠期生存率，因此積極有效的治療可改善患者的癥狀和生活質量。盡管熱療對RP的預防及治療有一定作用，但仍需大量研究證實其作用機制及進一步擬定標準的有效治療方案，為減輕放射性肺損傷提供新策略，為診治RP提供新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

• WANG?S，?CAMPBELL?J，?STENMARK?M?H，?et?al.?Plasma?levels?of?IL-8?and?TGF-β1?predict?radiation-induced?lung?toxicity?in?non-small?cell?lung?cancer：?A?validation?study[J].?Int?J?Radiat?Oncol?Biol?Phys，?2017，?98（3）：?615–621.?