熱療在放射性肺炎中的研究進(jìn)展

徐倩文 朱巍 郝志強(qiáng)

[摘要]?放射性肺炎（radiation?pneumonitis，RP）是接受局部胸部放射治療的腫瘤患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制尚未明確，且無(wú)統(tǒng)一、高效的治療選擇。激素療法是RP的最常用治療方法，但激素治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且副作用多，使其臨床應(yīng)用受到限制。RP可嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存期，因此預(yù)防和治療RP尤為重要。近年來(lái)，熱療被逐漸用于惡性腫瘤的輔助治療，增加腫瘤的殺傷作用，但其放射保護(hù)作用常不受重視。熱療是一種無(wú)創(chuàng)治療，無(wú)電離輻射，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，可減輕放射性肺損傷的嚴(yán)重程度及降低RP發(fā)生率。本文對(duì)熱療在RP中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以供臨床醫(yī)生參考。

[關(guān)鍵詞]?熱療；放射性肺炎；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；熱休克蛋白

[中圖分類號(hào)]?R730.55????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.028

放射治療（以下簡(jiǎn)稱放療）是惡性腫瘤常用治療方法之一，其主要通過射線殺傷腫瘤細(xì)胞，使細(xì)胞壞死、凋亡從而達(dá)到抗腫瘤作用。然而射線在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，靶區(qū)周圍正常組織也不可避免地受到一定劑量的照射，進(jìn)而引起不同程度的放射性損傷[1]。肺是中等輻射敏感器官，放療所致的肺損傷是胸部放療的嚴(yán)重并發(fā)癥，直接影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[2]。因此，在治療過程中如何預(yù)防及控制其發(fā)展是放療醫(yī)生需要面對(duì)的重要問題。放射性肺損傷的主要治療方案包括吸氧、化痰、腎上腺皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張藥、改善血運(yùn)等對(duì)癥治療，但其治療效果欠佳。近年來(lái)，作為特殊放療方式的熱療備受關(guān)注，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)放射性肺損傷有預(yù)防及治療作用，本文將對(duì)熱療在放射性肺炎（radiation?pneumonitis，RP）中的作用及其機(jī)制進(jìn)行分析和闡述。

1??放射性肺炎

放射性肺損傷主要表現(xiàn)為兩個(gè)不同的階段，早期的RP階段和晚期的肺纖維化階段。早期RP階段的特征是暴露于輻射導(dǎo)致的急性肺組織炎癥，大多數(shù)RP發(fā)生在放療結(jié)束后的2個(gè)月左右，被認(rèn)為是急性期反應(yīng)[3]。RP的確切發(fā)病率尚不清楚，各方報(bào)道不一（13%～37%），其中有臨床癥狀的RP發(fā)生率為1%～10%[4-5]；RP主要癥狀包括呼吸急促、低熱和咳嗽等。

輻射通過破壞上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致肺泡屏障功能喪失，炎癥反應(yīng)使血管通透性增加，并在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)誘導(dǎo)一系列炎癥細(xì)胞因子釋放，釋放的相關(guān)介質(zhì)在實(shí)質(zhì)細(xì)胞中加速細(xì)胞衰老，刺激內(nèi)皮細(xì)胞激活，并有助于免疫細(xì)胞的招募和激活[6]。眾所周知，肺所受照射劑量與RP的發(fā)生明顯相關(guān)。既往對(duì)放射性肺損傷的防控多集中于劑量學(xué)參數(shù)[7-9]；但因個(gè)體放射敏感性不同，單純控制劑量學(xué)參數(shù)并不能達(dá)到理想的效果。近期研究發(fā)現(xiàn)，RP的發(fā)生伴隨白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming?growth?factor-β1，TGF-β1）等多種細(xì)胞因子的過表達(dá)，將肺照射劑量與相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)相結(jié)合進(jìn)行觀測(cè)可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生[10]。RP一旦發(fā)生，常引發(fā)嚴(yán)重的臨床后果，重者可出現(xiàn)廣泛的肺纖維化，呼吸功能障礙，甚至呼吸衰竭危及患者生命[11]。研究發(fā)現(xiàn)，除激素和對(duì)癥支持治療外，熱療可提高機(jī)體的免疫功能，進(jìn)一步加快RP的修復(fù)[12]。

2??熱療

熱療是利用物理能量轉(zhuǎn)換為熱能使局部病灶及周圍組織升溫，改變腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到緩解病情的一種物理方法[13]。熱療不僅可直接殺死腫瘤細(xì)胞，還可改變高轉(zhuǎn)移潛力腫瘤細(xì)胞的特征[14]。根據(jù)治療部位不同，腫瘤熱療可分為全身熱療、局部熱療和區(qū)域熱療等。局部熱療根據(jù)治療儀器的不同分為超聲熱療、微波熱療、射頻熱療和內(nèi)生場(chǎng)熱療等；根據(jù)介入方式的不同分為腔內(nèi)熱療、組織間熱療、熱灌注熱療和單純外照射熱療等[15]。

熱療主要通過升高溫度改變腫瘤細(xì)胞膜的流動(dòng)性與通透性，導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞；抑制細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的正常合成與修復(fù)；增強(qiáng)細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖等多個(gè)方面達(dá)到抗腫瘤作用[16]。研究表明熱療可增加腫瘤的血供，并以溫度和時(shí)間依賴的方式增加腫瘤的灌注分?jǐn)?shù)，而血液循環(huán)的改變可引起血管通透性增強(qiáng)、氧合增加、間質(zhì)液壓降低和恢復(fù)正常的生理pH值等，這些改變可影響化療藥物在腫瘤內(nèi)的積累和分布，且影響腫瘤對(duì)放療的敏感性[17]。熱療聯(lián)合放療、化療可治療包括黑色素瘤、宮頸癌、復(fù)發(fā)性乳腺癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌和腹膜內(nèi)腫瘤等在內(nèi)的多種惡性腫瘤[18]。

3??熱療在放射性肺炎中的作用

熱療不僅可通過其熱效應(yīng)達(dá)到抗腫瘤作用，還可通過間接或直接的方式對(duì)其他抗腫瘤手段起到增敏作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)熱療可減輕放化療所致的不良反應(yīng)，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提高免疫功能[12]。徐敏等[20]研究發(fā)現(xiàn)，熱療聯(lián)合放化療可降低晚期放射性腸炎的發(fā)生率；黃建國(guó)等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與單純激素治療相比，熱療聯(lián)合激素治療RP可明顯改善患者的癥狀和生活質(zhì)量；郝志強(qiáng)等[22]在熱療預(yù)防RP的研究中發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合熱療治療組患者的RP及放射性肺纖維化發(fā)生率均顯著低于單純放療組，說(shuō)明深部熱療對(duì)RP的發(fā)生具有預(yù)防或治療作用。此外，楊育梁等[12]研究不同頻次熱療在RP治療中的療效，發(fā)現(xiàn)在患者身體狀況可耐受的前提下，兩次熱療之間應(yīng)至少間隔24h，增加熱療頻次，可更好地改善患者的相關(guān)癥狀和肺功能指標(biāo)，進(jìn)一步證實(shí)熱療對(duì)RP的治療作用；但范向輝等[23]卻得出不同的結(jié)論，認(rèn)為放療聯(lián)合熱療可增加RP、放射性食管炎、皮膚損傷的發(fā)生率，考慮與熱療治療標(biāo)準(zhǔn)不一致及各實(shí)驗(yàn)組患者治療方案不同有關(guān)。因此仍需大量研究明確熱療在RP中的作用、作用機(jī)制及標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

4??熱療在放射性肺炎中的作用機(jī)制

4.1??熱療與肺部生理改變

Rubini等[24]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠身體被加熱后，體溫升高可通過增加呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性和減少氣道阻力而改善呼吸系統(tǒng)的機(jī)械性能，考慮升高體溫在呼吸系統(tǒng)疾病患者的治療中有潛在有益影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，熱療能改善血液循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝、細(xì)胞再生和細(xì)胞功能的恢復(fù)，提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)炎癥物質(zhì)的吸收、減少滲出，進(jìn)而縮小肺纖維化面積，起到消炎、消腫的作用[25]。

4.2??熱療與TGF-β

目前，TGF-β在RP發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制已基本明確，其作用主要有以下幾方面：①誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和分化；②促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白，抑制膠原酶和纖溶酶原激活物合成；③聚集各種炎癥細(xì)胞，促進(jìn)血小板衍生生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、IL-4、IL-6、IL-13等的釋放[26]。在TGF-β的眾多亞型中，TGF-β1是纖維化過程中誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型調(diào)節(jié)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，也是膠原蛋白合成的有效刺激因子[27]。TGF-β1在抑制上皮細(xì)胞增殖和組織纖維化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也是組織對(duì)放療反應(yīng)的中介物，與RP的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最密切[3]。

一項(xiàng)觀察Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者放療期間血漿TGF-β1水平變化的研究發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)治療過程中，出現(xiàn)RP的患者TGF-β1水平持續(xù)升高，而未發(fā)生RP的患者TGF-β1水平不變或降低[28]。Fu等[29]對(duì)103例肺癌患者的回顧性研究也得出一致的結(jié)論，治療后血漿TGF-β1水平持續(xù)升高的患者放射性肺損傷的發(fā)生率明顯更高。此外，有學(xué)者提出，放療后正常組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)不僅因局部產(chǎn)生TGF-β1而增加，還因組織暴露于循環(huán)中高TGF-β1水平而增加[30]。

Xie等[31]研究TGF-β1在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜的免疫細(xì)胞化學(xué)定位顯示，與對(duì)照組相比，熱療30min后細(xì)胞中TGF-?1的表達(dá)明顯降低，提示TGF-β1在腫瘤中的表達(dá)可用于判斷熱療的療效和預(yù)后。因此，考慮熱療可通過下調(diào)TGF-β1表達(dá)進(jìn)而降低RP發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)對(duì)RP的預(yù)防作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)熱療可通過下調(diào)MCF-7細(xì)胞的TGF-β1、mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)一步達(dá)到控制腫瘤的作用[14]。

4.3??熱療與熱休克蛋白

熱休克蛋白（heat?shock?protein，HSP）是一類分子伴侶蛋白，它們通過對(duì)高溫的誘導(dǎo)而被發(fā)現(xiàn)。HSP在免疫監(jiān)視系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，其中HSP70在免疫調(diào)節(jié)中作用最大[31]。作為細(xì)胞內(nèi)的分子伴侶，HSP可調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白的構(gòu)象變化、易位、組裝和降解等。它們?cè)诩?xì)胞抵抗各種應(yīng)激（如缺血、熱應(yīng)激和氧化應(yīng)激）中也具有重要作用。受損細(xì)胞釋放的細(xì)胞外HSP可刺激抗原呈遞細(xì)胞，隨后細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞表面分子表達(dá)，除刺激先天免疫的活性外，細(xì)胞外HSP還可促進(jìn)HSP結(jié)合的肽抗原與樹突狀細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子的交叉呈遞，從而有效誘導(dǎo)抗原特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，刺激適應(yīng)性免疫[32]。據(jù)報(bào)道，在一定溫度范圍內(nèi)的熱療可誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)和HSP表達(dá)[33]。除HSP家族基因外，研究發(fā)現(xiàn)一定范圍內(nèi)的熱療還可誘導(dǎo)多個(gè)其他免疫調(diào)節(jié)基因，包括細(xì)胞黏附分子、Toll樣受體、趨化因子及前列腺素E合成酶等[34]。因此，熱療可通過刺激先天免疫和適應(yīng)性免疫而增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制，進(jìn)一步降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生及加快炎癥的恢復(fù)。

5??展望

RP是胸部放療常見并發(fā)癥，但其相關(guān)發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。RP的發(fā)生可導(dǎo)致放療的中斷，進(jìn)而影響腫瘤的局部控制率及患者的遠(yuǎn)期生存率，因此積極有效的治療可改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。盡管熱療對(duì)RP的預(yù)防及治療有一定作用，但仍需大量研究證實(shí)其作用機(jī)制及進(jìn)一步擬定標(biāo)準(zhǔn)的有效治療方案，為減輕放射性肺損傷提供新策略，為診治RP提供新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

• WANG?S，?CAMPBELL?J，?STENMARK?M?H，?et?al.?Plasma?levels?of?IL-8?and?TGF-β1?predict?radiation-induced?lung?toxicity?in?non-small?cell?lung?cancer：?A?validation?study[J].?Int?J?Radiat?Oncol?Biol?Phys，?2017，?98（3）：?615–621.?