免疫治療聯合放化療對晚期食管癌療效及安全性的回顧性研究

李炳冰 張明軍

[摘要]?目的?比較免疫檢查點抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）聯合放化療與同步放化療治療晚期食管癌的療效及安全性。方法?回顧性分析2019年1月至2023年1月于安徽醫科大學第二附屬醫院接受治療的67例晚期食管癌患者的臨床資料。根據治療方案不同將納入患者分為聯合組（n=35）和放化療組（n=32）。比較兩組患者的無進展生存（progress?free?survive，PFS）、客觀緩解率（objective?remission?rate，ORR）、疾病控制率（disease?control?rate，DCR）和不良反應。結果?聯合組患者的中位PFS顯著長于放化療組（12.6個月?vs.?6.3個月，χ2=16.288，P<0.001）；聯合組患者的ORR顯著高于放化療組（54.3%?vs.?21.9%，P=0.011）；聯合組患者的DCR顯著高于放化療組（77.1%?vs.?53.1%，P=0.045）。聯合組患者的治療相關不良反應及放化療相關不良反應發生率均顯著低于放化療組（P<0.05）；聯合組出現免疫相關不良反應11例，均為1～2級不良反應。結論?ICI聯合放化療可提高晚期食管癌患者的療效，不良反應可接受。

[關鍵詞]?食管癌；免疫檢查點抑制劑；不良反應；療效

[中圖分類號]?R735.1??????[文獻標識碼]?A?????&nbsp;[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.010

A?retrospective?study：?The?efficacy?and?safety?of?immunotherapy?combined?with?radiochemotherapy?for?advanced?esophageal?cancer

LI?Bingbing，?ZHANG?Mingjun

Department?of?Medical?Oncology，?the?Second?Hospital?of?Anhui?Medical?University，?Hefei?230601，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?contrast?the?efficacy?and?safety?of?immune?checkpoint?inhibitor?（ICI）?combined?with?radiochemotherapy?and?concomitant?radiochemotherapy?in?the?treatment?of?advanced?esophageal?cancer.?Methods?The?clinical?data?of?67?patients?with?advanced?esophageal?cancer?who?were?treated?in?the?Second?Hospital?of?Anhui?Medical?University?from?January?2019?to?January?2023?were?retrospectively?analyzed.?Patients?were?divided?into?combination?group?（n=35）?and?radiochemotherapy?group?（n=32）?according?to?different?treatment?plans.?Progress?free?survival?（PFS），?objective?remission?rate?（ORR），?disease?control?rate?（DCR）?and?adverse?reactions?were?compared?between?two?groups.?Results?The?median?PFS?in?combination?group?was?significantly?longer?than?that?in?radiochemotherapy?group?（12.6?months?vs.?6.3?months，?χ2=16.288，?P<0.001）.?ORR?in?combination?group?was?significantly?higher?than?that?in?radiochemotherapy?group?（54.3%?vs.?21.9%，?P=0.011）.?DCR?in?combination?group?was?significantly?higher?than?that?in?radiochemotherapy?group?（77.1%?vs.?53.1%，?P=0.045）.?The?incidence?of?treatment-related?adverse?reactions?and?radiochemotherapy-related?adverse?reactions?in?combination?group?were?significantly?lower?than?those?in?radiochemotherapy?group?（P<0.05）.?There?were?11?cases?of?immune-related?adverse?reactions?in?combination?group，?all?of?which?were?grade?1-2?adverse?reactions.?Conclusion?ICI?combined?with?radiochemotherapy?can?improve?the?curative?effect?of?patients?with?advanced?esophageal?cancer，?and?the?adverse?reactions?are?acceptable.

[Key?words]?Esophageal?cancer;?Immune?checkpoint?inhibitor;?Adverse?reaction;?Therapeutic?effect

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一。2020年世界衛生組織的相關數據顯示，我國新發食管癌32.4萬例，死亡30.1萬例，分別占全球食管癌新發與死亡總數的53.70%和55.35%[1]。早期食管癌無明顯癥狀，大多數患者初次就診即處于晚期，無法手術。放化療是晚期食管癌患者重要的治療手段之一。此外，臨床上亦常聯合免疫治療以提高抗腫瘤療效。近年來，免疫檢查點抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）在多項晚期食管癌的Ⅲ期研究中展示出良好的療效，目前已有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗等多個ICI獲批用于晚期食管癌的治療[2-4]。多項臨床前研究提示ICI與放化療有協同作用，但相關臨床數據有限[5-8]。本研究對比分析ICI聯合放化療與單純放化療用于晚期食管癌患者治療的真實臨床數據，為晚期食管癌患者的治療提供臨床參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2023年1月于安徽醫科大學第二附屬醫院接受治療的晚期食管癌患者67例。納入標準：①病理確診的食管癌；②確診為復發或轉移性食管癌；③依據實體瘤療效評價標準（response?evaluation?criteria?in?solid?tumor，RECIST）1.1版，至少具有一個可測量病灶；④治療前美國東部腫瘤協作組（Eastern?Cooperative?Oncology?Group，ECOG）評分≤２分；⑤預計生存時間>３個月。排除標準：①中樞神經系統轉移，且未控制；②存在多個原發惡性腫瘤；③年齡<18歲；④嚴重的臟器功能異?；蜓Ｒ?、肝腎功能明顯異常，存在治療禁忌證；⑤未定期（至少每2個月一次）復查影像學評價療效者。根據治療方案不同將納入患者分為聯合組（n=35）和放化療組（n=32）。本研究經安徽醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準（倫理審批號：YX2023-029）。

1.2??臨床資料收集

①基本信息：包括患者的年齡、性別、腫瘤部位、病理組織學分級。②相關治療情況：治療線數、具體治療方案、治療周期、生存狀態等。③實驗室及影像學檢查：血、尿、便常規、生化和甲狀腺激素水平等，X線、CT和磁共振成像等，貫穿整個研究期間。④癥狀或體征：在整個治療期間，患者各系統出現的癥狀或體征。

1.3??治療方案

放化療組：采用同步放化療，化療方案根據中國臨床腫瘤學會指南推薦，主要為氟尿嘧啶類、紫杉類或多西他賽聯合鉑類等。

聯合組：在同步放化療方案的基礎上聯合ICI（包括卡瑞利珠單抗、度伐利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、帕博利珠單抗、恩沃利單抗），劑量均為說明書標準劑量，21d為1個治療周期。

1.4??觀察指標

①治療療效：研究終點為無進展生存（progress?free?survive，PFS），PFS定義為從啟動治療開始至第1次記錄疾病進展、死亡或最后一次隨訪時間（2023年7月1日）；使用RECIST?1.1版評估療效。完全緩解（complete?response，CR）：所有病灶消失；部分緩解（partial?response，PR）：靶病灶最大徑之和減少>30%且無非靶病灶進展；疾病穩定（stable?disease，SD）：無任何新發病灶且病灶最大徑之和減少≤30%或增加≤20%；疾病進展（progressive?disease，PD）：所有腫瘤病灶最大徑之和增加>20%或出現≥1個新發病灶。客觀緩解率（objective?remission?rate，ORR）：腫瘤體積縮小>30%并能維持4周的患者比例，即（CR＋PR）/總例數×100%；疾病控制率（disease?control?rate，DCR）：治療后疾病緩解及穩定的病例數占總治療患者的比例，即（CR＋PR＋SD）/總例數×100%。②不良反應：依據常見不良反應術語標準3.0版對治療過程中的不良反應進行監測并記錄。

1.5??統計學方法

使用SPSS?26.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法比較兩組患者的PFS。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的一般資料

共納入67例晚期食管癌患者。聯合組35例，中位年齡70（41～87）歲，鱗癌34例，腺癌1例；其中一線治療患者26例（74.3%），二線及以上治療患者9例（25.7%）；使用帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、恩沃利單抗治療患者各1例，特瑞普利單抗治療2例，信迪利單抗治療7例，卡瑞利珠單抗治療23例。放化療組32例，中位年齡72（43～87）歲，均為鱗癌；其中一線治療患者24例（75.0%），二線及以上治療患者8例（25.0%），見表1

2.2??兩組患者的治療療效比較

隨訪至2023年7月1日，聯合組患者的中位PFS為12.6個月（95%CI：8.6～16.6），放化療組患者的中位PFS為6.3個月（95%CI：4.0～8.6），聯合組患者的中位PFS顯著長于放化療組（c2=16.288，P<0.001），見圖1。聯合組患者中CR?1例，PR?18例，SD?8例，PD?8例，放化療組患者中CR?1例，PR?6例，SD?10例，PD?15例；聯合組患者的ORR顯著高于放化療組（54.3%?vs.?21.9%，P=0.011）；聯合組患者的DCR顯著高于放化療組（77.1%?vs.?53.1%，P=0.045）。

2.3??兩組患者的治療相關不良反應

聯合組患者的治療相關不良反應發生率顯著低于放化療組（60.0%?vs.?84.3%，P=0.027），聯合組患者的放化療相關不良反應顯著低于放化療組（48.6%?vs.?84.3%，P=0.002）。聯合組出現免疫相關不良反應11例，包括反應性毛細血管增生2例、甲狀腺功能異常6例、心肌酶異常1例、皮疹1例、皮膚瘙癢1例，均為1～2級不良反應。放化療組出現3例治療相關的3級以上不良反應，分別為食管穿孔1例、放射性肺炎1例、骨髓抑制1例；聯合組出現2例3級以上骨髓抑制。除放射性肺炎導致患者死亡外，其余治療相關的不良反應在對癥治療后均好轉，見表2。

3??討論

本研究結果表明，與單純放化療相比，在放化療基礎上加用ICI可改善晚期食管癌患者中位PFS且安全性可控。

本研究發現，與放化療組相比，聯合組患者的中位PFS延長1倍（12.6個月?vs.?6.3個月）。在ESCORT-1st研究[4]和ORIENT-15研究[9]中，ICI聯合化療組的中位PFS分別為6.9個月、7.2個月；在一項小樣本局部晚期食管癌ICI聯合放療的研究中，中位PFS為11.7個月[10]。由此可見，相較于ICI聯合化療或放療，ICI聯合放化療患者的獲益更明顯。此外，本研究中聯合組患者的ORR、DCR均顯著高于放化療組，表明ICI聯合放化療具有良好的抗腫瘤活性。多項臨床前研究表明，放化療均可誘導免疫原性細胞死亡，使腫瘤細胞被宿主免疫系統識別，引發針對腫瘤的免疫應答[5-6]。放療遠端效應的發現提示放療作為局部治療也可激發全身免疫反應，而ICI可增強相關的免疫效應，因此聯合使用ICI與放化療可能使抗腫瘤療效最大化[11]。

從治療相關不良反應看，本研究中放化療組患者的總不良反應發生率與放化療相關不良反應發生率均高于聯合組，考慮與聯合組中大多為單藥化療而放化療組中化療方案多為聯合用藥有關。聯合組患者的免疫相關不良反應較輕微，未出現3級以上不良反應，總體而言對患者生活質量的影響不大。在一項ICI聯合放化療治療局部晚期食管癌的Ⅰb期研究中，3級不良反應發生率45%（共9例，分別為放射性食管炎、食管瘺、疼痛和白細胞減少），未觀察到4級或5級不良反應；免疫相關不良反應發生率55%（11例），均為1級[12]。該研究3級以上不良反應發生率高于本研究，考慮與該研究入組患者均行食管癌根治性放療、而本研究大部分患者行轉移灶或吻合口復發病灶姑息性放療有關。從以上研究結果來看，ICI聯合放化療并未明顯增加3級以上不良反應發生率，安全性可控。因此，對晚期食管癌患者可推薦ICI聯合放化療進行治療，在化療方案的選擇上使用單藥化療或可降低不良反應發生率，但對療效的影響有待進一步研究。

綜上，在放化療的基礎上加用ICI可延長晚期食管癌患者中位PFS且安全性可控。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

• LUO?H，?LU?J，?BAI?Y，?et?al.?Effect?of?camrelizumab?vs?placebo?added?to?chemotherapy?on?survival?and?progression-free?survival?in?patients?with?advanced?or?metastatic?esophageal?squamous?cell?carcinoma：?The?ESCORT-1st?randomized?clinical?trial[J].?JAMA，?2021，?326（10）：?916–925.

（收稿日期：2023–08–28）

（修回日期：2023–12–21）