司美格魯肽對(duì)2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的療效與安全性觀察研究

閆 波，王子超，陳 跡，張全梅，杜國(guó)利

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，烏魯木齊 830000）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心力衰竭（heart failure，HF）和腎功能不全是二十一世紀(jì)最主要的流行病，每年均造成大量患者死亡[1-3]。這三個(gè)疾病可于患者身上共存，并分別促進(jìn)其他兩個(gè)疾病進(jìn)展，形成惡性循環(huán)，造成患者病情加重甚至死亡[4]。現(xiàn)有研究[5]表明，GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）可改善心臟和腎臟事件預(yù)后。因此，本研究探究新型GLP-1RA 司美格魯肽對(duì)2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月-2022 年9 月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的71 名T2DM 合并慢性心力衰竭及腎功能不全患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案隨機(jī)分為對(duì)照組（35 例）與治療組（36 例）。對(duì)照組給予胰島素治療，治療組給予胰島素聯(lián)合司美格魯肽治療。1）入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；合并慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2021 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的《2021 年 ESC 急慢性心衰診斷與治療指南》[7]；合并腎功能不全（CKD），CKD 則根據(jù)KDIGO 指南標(biāo)準(zhǔn)[8]，定義為各種原因引起的持續(xù)3 個(gè)月以上的腎臟損傷，或腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2；充分了解本研究并簽署知情同意書。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型DM 患者；合并其他原因如心臟瓣膜病、心肌病等造成的慢性心力衰竭；其他原因造成的腎功能不全；心臟毒性及腎毒性藥物使用史；合并免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病及腫瘤疾病的患者；拒絕參與本研究的患者。2 組的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具有可比性。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：20211002）。

1.2 治療方法

1）對(duì)照組：治療方案為餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素（每日4 次）治療：三餐前采用門冬胰島素皮下注射，睡前皮下注射基礎(chǔ)胰島素，胰島素總劑量為0.2 ～0.4 IU·kg-1·d-1。2）治療組：治療方案為胰島素聯(lián)合司美格魯肽治療，胰島素治療方案同對(duì)照組，司美格魯肽用法為0.25 mg，每周1 次皮下注射，4 周后調(diào)整為0.5 mg 每周1 次皮下注射。2 組均根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果隨時(shí)調(diào)整胰島素劑量直至血糖達(dá)標(biāo)，治療時(shí)間持續(xù)3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 糖尿病治療效果評(píng)估 根據(jù)糖尿病防治指南[6]，治療3 個(gè)月后糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)＜7%視為有效，最終治療有效率為有效例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。評(píng)估2 組間糖尿病綜合控制目標(biāo)的改善情況：記錄2 組治療前和治療3 個(gè)月后的每日胰島素總劑量、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI），測(cè)定并比較2 組的空腹血糖（FBG）、HbA1c、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.3.2 比較2 組治療前后的胰島素總用量及心腎功能指標(biāo) 包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、B 型鈉尿肽（BNP）、血肌酐（Scr）、尿α1 微球蛋白（α1MG）、β2 微球蛋白（β2MG）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）和eGFR。UACR 為尿白蛋白與尿肌酐的比值，eGFR則采用CKD-EPI 法計(jì)算[9]。

1.3.3 比較2 組治療過(guò)程中的藥物不良反應(yīng) 本研究以惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降、低血糖為主。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用ANOVA 檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異性分析，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異分析，結(jié)果用頻數(shù)（%）表示。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療總有效率比較

經(jīng)胰島素治療或胰島素聯(lián)合司美格魯肽治療3 個(gè)月后，治療組HbA1c 達(dá)標(biāo)患者共26 例，總有效率為72.2%，對(duì)照組達(dá)標(biāo)患者11 例，總有效率31.4%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標(biāo)的比較

見表1。

表1 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標(biāo)的比較（±s ）

表1 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標(biāo)的比較（±s ）

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間體質(zhì)量/kg BMI/（kg·m-2）FBG/（mmol·L-1） HbA1c/% TC/（mmol·L-1） TG/（mmol·L-1）治療組 36治療前 76.20±12.7129.22±4.819.42±1.088.44±0.755.46±0.632.40±0.46治療后 70.43±14.07#26.92±4.957.83±1.43#6.44±0.80#4.49±0.762.02±0.55#對(duì)照組 35 治療前 77.17±12.5228.85±3.269.77±1.008.18±0.905.60±0.552.47±0.44治療后 76.76±12.3128.70±3.238.94±1.067.39±0.994.73±0.722.49±0.45

2.3 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標(biāo)比較

見表2。

表2 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標(biāo)比較（±s ）

表2 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標(biāo)比較（±s ）

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05

組別 例數(shù)時(shí)間胰島素總用量/IULVEF/%BNP/（pg·mL-1）治療組 36治療前23.82±6.4839.75±2.5199.90±22.60治療后17.31±6.12#42.26±2.67#87.11±24.56#對(duì)照組 35治療前23.07±6.8639.59±2.3299.39±19.70治療后25.96±6.5039.69±2.5398.98±20.36組別 例數(shù)時(shí)間Scr/（μmoI·L-1）UACR/（mg·g-1）eGFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治療組 36治療前95.37±11.94170.29±105.8470.31±11.27治療后93.47±11.47119.80±81.48#73.56±11.20對(duì)照組 35治療前96.64±8.52163.77±94.8272.78±8.77治療后96.26±9.28177.08±108.5569.80±8.84組別 例數(shù)時(shí)間尿α1MG/（mg·L-1）尿β2MG/（mg·L-1）尿NAG/（IU·L-1）治療組 36治療前25.34±1.372.24±1.4915.13±5.05治療后24.25±1.56#1.87±1.3813.74±5.18對(duì)照組 35治療前25.66±1.581.72±1.2915.42±4.8治療后25.04±1.571.42±1.2414.91±4.87

2.4 2 組治療過(guò)程藥物不良反應(yīng)的比較

在治療過(guò)程中，2 組均有出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降和低血糖等不良反應(yīng)，但組間比較均未見顯著差異（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組治療過(guò)程藥物不良反應(yīng)的比較 例（%）

3 討論

T2DM 合并CHF 和腎功能不全的患者容易陷入惡性循環(huán)：隨著T2DM 病程延長(zhǎng)容易合并心血管疾病和糖尿病腎病，而心血管疾病促進(jìn)HF 形成，反過(guò)來(lái)加重胰島素抵抗和腎功能不全，腎功能不全導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡而加重HF，這三個(gè)疾病相輔相成共同促成病情進(jìn)展惡化甚至導(dǎo)致患者死亡。實(shí)際臨床操作中仍具有打破惡性循環(huán)的機(jī)會(huì)，比如嚴(yán)格控制血糖可延緩糖尿病進(jìn)展，減少血管病變，防止HF 和腎功能不全進(jìn)展。中國(guó)最新的糖尿病防治指南中則推薦合并HF 和慢性腎功能不全的DM 患者無(wú)論HbA1c 水平是否達(dá)標(biāo)，均可采用具有獲益證據(jù)的GLP-1RA[6]。

司美格魯肽是一種新型的長(zhǎng)效GLP-1RA，具有長(zhǎng)效性、穩(wěn)定性的特點(diǎn)，可通過(guò)刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和延緩胃排空來(lái)降低血糖水平，同時(shí)還可改善胰腺β 細(xì)胞功能、增加胰島素敏感性[10]。前期研究表明，和接受安慰劑治療的患者相比，司美格魯肽可顯著減少心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中風(fēng)患者的死亡率[11-13]。司美格魯肽治療還可減少患者慢性腎臟病惡化的風(fēng)險(xiǎn)，改善腎臟疾病預(yù)后[5]。

T2DM 合并CHF 和腎功能不全的患者在臨床藥物選擇過(guò)程中具有一定的局限性，可能存在多種降糖藥療效欠佳或無(wú)法應(yīng)用的情況。在本次研究中，經(jīng)過(guò)司美格魯肽治療組在3 個(gè)月后HbA1c 達(dá)標(biāo)率為72.2%，明顯高于常規(guī)胰島素治療組的31.4%。而且，BMI 相較于對(duì)照組具有明顯的下降，其他糖尿病綜合控制目標(biāo)如FBG、TG 也出現(xiàn)顯著下降（P＜0.05），這提示對(duì)于該類患者，司美格魯肽具有較好的控制血糖效果。

本研究結(jié)果還表明，相比于對(duì)照組，司美格魯肽治療可減少胰島素總用量、改善研究對(duì)象的心功能指標(biāo)。對(duì)照組治療后胰島素總用量略有增加，而治療組胰島素總用量有所降低，推測(cè)與GLP-1RA 刺激機(jī)體胰島素分泌、增加胰島素敏感性的機(jī)制相關(guān)。2 組基礎(chǔ)心功能無(wú)顯著差異，但治療組在治療后LVEF 升高、BNP 降低，相較于對(duì)照組心功能具有一定改善（P＜0.05）。盡管2 組治療前后的Scr、eGFR 無(wú)顯著差別，但在治療3 個(gè)月后，治療組的UACR 和尿α1MG 明顯下降，且顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），這提示司美格魯肽可減少DM 患者尿蛋白的排泄，延緩DM 患者腎臟病進(jìn)展，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的改善糖尿病腎病患者蛋白尿的情況相符合[5]。而和對(duì)照組的藥物不良反應(yīng)比較也表明，司美格魯肽治療后具有一定的副作用，但和對(duì)照組相比并無(wú)顯著差異，具有較好的藥物安全性。

綜上所述，每周一次皮下注射司美格魯肽對(duì)T2DM 患者合并心腎疾病緩患者的療效確切，可顯著改善心功能，減少腎臟病病情進(jìn)展，且不良反應(yīng)少，安全性高，在臨床中可應(yīng)用于該類患者。