不同劑量丙戊酸鈉對雙相情感障礙患者血清促甲狀腺激素、泌乳素及多巴胺水平的影響

劉燕林 李輝 周曉亮

武漢市精神衛生中心精神科（武漢 430000）

雙相情感障礙（bipolar disorder，BPD）是一種躁狂與抑郁癥狀交替反復發作的常見精神疾病，目前發病機制尚未明確，病程多變且間歇期不定，具有較高復發率，臨床治療難度較大［1］。當患者狂躁發作時出現情緒高漲、精力充沛、言語活動增多甚至沖動攻擊行為，抑郁發作時則表現為情緒低落悲觀、疲勞遲鈍以及言語活動減少［2-3］。既往研究［4］指出無抽搐電休克治療作為臨床治療BPD的傳統方法，可在一定程度上控制患者病情，改善相關癥狀，但仍有部分患者治療后療效不佳。李斌等［5］將丙戊酸鈉用于治療BPD 患者可明顯提高治療效果，降低復發頻率。但此藥物有效血濃度范圍普遍為50～100 mg/L，安全范圍較小，同時長期使用對肝臟毒性較大，因此治療過程中如何選擇用藥劑量仍為臨床爭議重點［6］。趙倩倩等［7］與CAMILA 等［8］研究指出，多巴胺（dopamine，DA）、內分泌代謝水平與中樞神經系統以及人類情緒狀態密切相關，大部分BPD 患者均存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節功能紊亂，進而導致促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、泌乳素（prolactin，PRL）等多種激素水平異常表達，但極少研究分析丙戊酸鈉是否對DA 以及內分泌水平存在影響。基于此本研究將探討不同劑量丙戊酸鈉對BPD 患者肝功能以及血清TSH、PRL 及DA 水平的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年5 月至2022年5 月在武漢市精神衛生中心接受治療的90 例BPD 患者為研究對象，隨機數字表法分為A、B、C 三組，均為30例。A組男16例，女14 例；年齡25～73 歲，平均（50.63±10.12）歲；病程2～10年，平均（4.98±1.62）年；受教育年限9～16年，平均（12.87±2.62）年；存在BPD 家族史7 例，無家族史23 例；住院次數1～4 次，平均（2.57±0.69）次。B 組男15 例，女15 例；年齡27～75 歲，平均（51.94±10.47）歲；病程1～9年，平均（4.23±1.58）年；受教育年限9～15年，平均（12.11±2.32）年；存在BPD家族史6例，無家族史24 例；住院次數0～5 次，平均（2.45±0.71）次。C 組男13例，女17例；年齡26～77歲，平均（52.07±10.11）歲；病程1～11年，平均（4.81±1.70）年；受教育年限8～16年，平均（13.02±2.59）年；存在BPD 家族史8 例，無家族史22 例；住院次數1～5次，平均（2.31±0.62）次。3組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準（編號：202007）。納入標準：（1）BPD 診斷標準參照《CCMD-3 中國精神障礙分類與診斷標準》［9］；（2）患者均處于躁狂發作狀態急性期；（3）年齡≥18 歲；（4）患者及其家屬對本次研究知情同意。排除標準：（1）合并心、肝、腎等嚴重功能障礙；（2）繼發性精神障礙；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）合并免疫系統或血液系統疾病；（5）入組前1 個月曾服用抗精神類藥物；（6）對本次研究藥物過敏。剔除標準：（1）主動退出研究；（2）發生嚴重不良事件。

1.2 方法所有患者均在常規抗躁狂及抗精神藥物治療基礎上給予丙戊酸鈉片（生產企業：湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字：H43020873）進行治療，A 組每天10 mg/kg 分2～3 次口服，B 組每天15 mg/kg 分2～3 次口服，C 組每天20 mg/kg 分2～3 次口服。3 組治療時間均為8 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效治療2、4、8 周分別進行治療效果評估，顯效：2 周后楊氏躁狂評定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）或漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分下降≥ 20%；有效：2 周后YMRS 或HAMD 下降≥ 15%，＜20%；無效：治療8 周后HAMD＜7 分［10］。

1.3.2 治療前后YRMS、HAMD、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分YMRS［11］評估躁狂癥狀嚴重程度，共11 項，依據每項嚴重程度計分，總分≤ 5 分為正常，6～12 分輕度狂躁癥狀，13～19 分中度狂躁癥狀，20～29 分重度狂躁癥狀，≥ 30 分極重度狂躁癥狀；HAMD［12］評估抑郁癥狀嚴重程度，共24 項，依據每項嚴重程度計分，總分≤ 8 分為正常，8～20 分可能抑郁，21～35 分肯定存在抑郁，＞35 分嚴重抑郁；MoCA［13］評估認知功能，包括視空間、執行能力、記憶、命名、注意力、抽象能力、語言、定向力共8 項內容，總分30 分，≥ 26 分認知功能正常，18～25 分認知功能輕度障礙，10～17 分認知功能中度障礙，＜10 分認知功能重度障礙，若測試者受教育時間≤ 12年，總結果可加1 分。

1.3.3 血藥濃度相關指標于用藥24 h 后進行首次血藥濃度檢測，后每隔24 h 檢測患者體內血藥濃度，并記錄達穩態血藥濃度谷值時間，采集患者外周靜脈血3～5 mL，使用血清離心機（常州金壇良友儀器有限公司，TDL5M）設置轉速為2 500 r/min，離心5 min，-70 ℃低溫保存后取血清，采用生化分析儀（北京普朗新技術有限公司，PUZS-600A/B）以及酶聯免疫吸附法檢測血藥濃度，試劑盒來自上海紀寧實業有限公司，操作步驟嚴格按照說明書實施。

1.3.4 治療前后血清TSH、PRL 及DA 水平治療前以及治療8 周后，采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，常規離心分離血清，檢測TSH、PRL 及DA 水平，離心以及檢測方法，試劑盒來源同上。

1.3.5 治療前后肝功能相關指標治療前以及治療8 周后，采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，使用生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST），生化分析儀型號、檢測方法以及試劑盒來源同上。

1.3.6 不良反應發生率包括惡心、嗜睡、四肢麻木、皮疹、肝損傷等，其中ALT＞40 U/L 或AST＞40 U/L 則判定為肝損傷［14］。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件處理數據，計量資料采用Shapiro-Wilk 法檢驗正態性，正態分布資料按均數±標準差表示，多組間行方差齊性檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較3 組治療后總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3 組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy among the three groups例（%）

2.2 3組治療前后YRMS、HAMD、MoCA 評分比較治療前3 組YRMS、HAMD、MoCA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后3 組YRMS、HAMD 評分相較于治療前均有顯著性下降，MoCA明顯上升（P＜0.05），但治療后各組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3 組治療前后YRMS、HAMD、MoCA 評分比較Tab.2 Comparison of YRMS，HAMD and MoCA scores of the three groups before and after treatment ±s，分

表2 3 組治療前后YRMS、HAMD、MoCA 評分比較Tab.2 Comparison of YRMS，HAMD and MoCA scores of the three groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）F值P值YRMS HAMD MoCA治療后23.67±4.21*23.84±3.65*24.33±3.96*0.226 0.798治療前27.45±5.12 26.93±5.45 27.11±5.60 0.072 0.931治療后13.37±3.24*12.56±3.03*12.12±3.18*1.215 0.302治療前35.81±5.64 36.23±5.11 36.07±5.35 0.047 0.954治療后26.17±3.33*25.15±4.57*23.91±4.16*2.339 0.102治療前15.45±3.67 14.94±3.24 15.12±3.23 0.175 0.840

2.3 3組血藥濃度相關指標比較3 組檢測次數與平均血藥濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），3 組達穩態血藥濃度谷值時間比較，差異有統計學意義，A組時間長于B組、C組，B組長于C組（P＜0.05）。見表3。

表3 3 組血藥濃度相關指標Tab.3 Indicators related to blood drug concentration in the three groups ±s

表3 3 組血藥濃度相關指標Tab.3 Indicators related to blood drug concentration in the three groups ±s

注：與A組比較，*P＜0.05，與B組比較，&P＜0.05

組別A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）F值P值達穩態血藥濃度谷值時間（h）84.56±12.33 75.24±10.17*68.52±10.25*&16.198＜0.001平均檢測次數（次）3.43±0.45 3.51±0.43 3.39±0.39 0.623 0.539平均血藥濃度（mg/L）66.57±11.21 69.45±17.52 72.37±18.26 0.988 0.376

2.4 3組治療前后血清TSH、PRL 及DA 水平比較治療后3 組TSH、PRL 及DA 水平相較于治療前差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3 組治療前后血清TSH、PRL 及DA 水平比較Tab.4 Comparison of serum TSH，PRL and DA levels in the three groups before and after treatment ±s

表4 3 組治療前后血清TSH、PRL 及DA 水平比較Tab.4 Comparison of serum TSH，PRL and DA levels in the three groups before and after treatment ±s

組別TSH（mIU/L）治療前2.23±0.37 2.39±0.31 2.42±0.34 2.694 0.079 A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）F值P值治療后2.37±0.63 2.51±0.59 2.49±0.61 0.462 0.632 PRL（mIU/L）治療前223.45±36.54 224.32±37.15 221.67±37.21 0.040 0.961治療后221.84±35.21 220.69±34.98 223.14±35.66 0.036 0.964 DA（ng/mL）治療前167.43±51.12 164.98±53.67 166.37±51.58 0.017 0.983治療后163.37±49.81 159.69±52.18 164.78±52.25 0.078 0.925

2.5 3組治療前后肝功能相關指標比較治療前3 組ALT、AST 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后3 組ALT、AST 水平相較于治療前均有顯著性上升（P＜0.05），治療后3 組ALT、AST 水平比較A 組高于B 組、C 組，B 組高于C 組（P＜0.05）。見表5。

表5 3 組治療前后肝功能相關指標比較Tab.5 Comparison of liver function indexes before and after treatment among the three groups ±s，U/L

表5 3 組治療前后肝功能相關指標比較Tab.5 Comparison of liver function indexes before and after treatment among the three groups ±s，U/L

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，&P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

組別ALT AST A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）F值P值治療后39.68±10.57*45.67±11.21*&52.56±11.74* .964＜0.001治療前23.11±8.03 23.57±7.95 23.46±8.12 0.027 0.974治療后39.45±10.12*47.79±11.54*&54.21±12.67*.444＜0.001治療前20.65±8.12 21.04±7.85 20.97±8.03 0.020 0.980

2.6 3組不良反應發生率比較3 組不良反應發生率比較，A 組高于B 組、C 組，B 組高于C 組（P＜0.05）。見表6。

表6 3 組不良反應發生率比較Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups 例（%）

3 討論

BPD 受遺傳、中樞神經遞質功能異常、內分泌代謝紊亂、負性情緒增加等多種因素影響，因其發作時常伴有沖動以及攻擊性行為，且該類患者自殺率較高，已成為嚴重的社會公共問題［15］。目前多數患者常選擇藥物治療，而長期使用抗精神類藥物治療將引發不同程度的認知功能以及運動功能障礙［16］。經研究發現，丙戊酸鈉對精神疾病患者的腦神經癥狀具有一定改善作用，通過緩解負面心理，穩定患者心境達到治療目的，但此藥物將對肝、腎功能造成一定影響，因此在保障治療效果的同時，如何選擇藥物劑量為臨床關注重點［17］。

本研究，3 組臨床療效差異無統計學意義，且治療后3 組YRMS、HAMD、MoCA 評分均有明顯改善，但無顯著差異，表明將小劑量丙戊酸鈉亦可有效改善BPD 的臨床癥狀，可有效改善躁狂、抑郁癥狀，提高認知功能。據劉春河等［18］研究指出，大劑量丙戊酸鈉療效明顯優于小劑量，與本研究結果存在一定差異，分析是因服用丙戊酸鈉后的療效與患者體內血藥濃度關系密切，而受個體化差異影響，用藥后達穩態血藥濃度谷值時間不同，血藥濃度亦發生相應變化，進而影響最終療效結果，因此治療過程中需嚴密監測所有患者血藥濃度，及時調整治療劑量。本研究發現大劑量組達穩態血藥濃度谷值時間所需時間最短，但3 組患者平均血藥濃度無明顯差異，均在50～100 mg/L 的安全范圍內，再次印證小劑量丙戊酸鈉治療BPD 患者的有效性。

既往研究［19］發現大部分BPD 患者躁狂急性發作期時TSH、PRL 與DA 水平明顯呈現異常高表達狀態，而抑郁發作期出現顯著降低。下丘腦-垂體-性腺軸調節功能狀態異常導致中樞神經內分泌機制受損，進而阻礙機體正常代謝；另一方面當以上水平異常升高將促使中樞神經系統興奮性增加，從而引發沖動攻擊行為，因此維持神經內分泌系統穩定是減少復發次數的關鍵［20］。本研究發現治療后3 組TSH、PRL 及DA 水平相較于治療前差異無統計學意義，提示丙戊酸鈉對BPD 患者血清TSH、PRL 及DA 水平無明顯影響，小劑量丙戊酸鈉亦可發揮穩定中樞神經遞質功能的作用。

既往多項研究指出丙戊酸鈉可通過破壞肝細胞，增加患者體內肝酶含量，同時氧化應激反應對線粒體造成損傷，增加自由基進而釋放AST，引發肝功能異常，因此治療時需定期檢測肝功能各項指標，預防肝損傷［21］。分析用藥安全性發現，治療后3組ALT、AST水平相較于治療前均有所上升，但小劑量組上升幅度更小，另3 組患者中小劑量組不良反應發生率更低，而中劑量組與大劑量組的主要不良反應表現為肝損傷，表明小劑量使用丙戊酸鈉對肝功能的影響更小，安全性高。馬虹英等［22］研究指出小劑量丙戊酸鈉可有效降低藥物對癲癇患者肝臟功能的影響，與本研究結果相互印證。

綜上所述，丙戊酸鈉可有效治療BPD 患者，緩解狂躁或抑郁程度，對TSH、PRL 及DA 水平無明顯影響，其中小劑量丙戊酸鈉在保證治療效果的同時對肝功能的影響較小，且不良反應少，安全性高，臨床應用價值更高。本次研究為短期觀察且納入樣本較少，結果可能存在一定偏差，以期后續擴大樣本數量，延長隨訪時間，進一步探討丙戊酸鈉對BPD 患者長期預后的影響。

【Author contributions】LIU Yanlin and LI Hui were reponse for designing and conducting experiments and analyzing data.ZHOU Xiaoliang and LIU Yanlin wrote and revised the article.All authors read and approved the final manuscript submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.