新生兒低血糖風險預測模型的構建及效果驗證

劉穎 朱珠 單春劍 蒲叢珊 王義婷 丁磊

南京醫科大學附屬婦產醫院/南京市婦幼保健院（江蘇省南京市，210004）

新生兒低血糖癥（Neonatal hypoglycemia，NH）是新生兒常見代謝性疾病，以血糖值低于2.2 mmol/L為其診斷標準，而臨床中通常血糖值低于2.6 mmol/L時就需要干預。新生兒低血糖臨床表現通常為新生兒反應遲緩、肌張力異常、喂養困難、呼吸急促、低體溫、發紺、抽搐等，但多起病隱匿，約75.23%無明顯表現[1-2]。研究指出[3]，有6%～19%的新生兒會在出生后48 h 內發生低血糖，存在高危因素的新生兒中發病率可達50%。由于其起病隱匿且癥狀缺乏特異性，新生兒低血糖往往不易被發現和重視，而新生兒持續低血糖極易造成新生兒的永久性腦損傷，引發癲癇、神經發育不良等疾病，影響新生兒近期的生長發育，且對其遠期的行為氣質產生深遠影響，相關的治療和康復會給其家庭帶來沉重的經濟負擔[4-5]。因此對新生兒低血糖危險因素的早期預測和識別對改善或逆轉低血糖對新生兒的不良影響具有重要意義。目前對于新生兒低血糖發生的危險因素研究較多，但多集中在妊娠期糖尿病等存在高危母親因素的新生兒人群中，且因納入人群和診斷閾值的異質性，致使其危險因素尚未達成準確的定論，相關預測模型和預防腦損傷的閾值也尚不完善。因此，本文通過回顧性分析，探索新生兒低血糖發生的危險因素，構建個體化預測模型并驗證，為臨床孕婦保健及新生兒低血糖管理提供參考。

1 對象與方法

1.1 調查對象

本研究為回顧性研究，利用醫院信息系統，回顧性收集2020 年1 月—2022 年1 月我院產科收治的1330 例產婦分娩后新生兒人口學特征、臨床特征及低血糖相關特征資料。研究對象納入條件：自然受孕；單胎活產；孕期資料完整；母嬰同室；無喂養禁忌。排除條件：新生兒存在先天畸形或者重要器質性疾病；產婦合并嚴重呼吸系統、循環系統等原發疾病；產婦精神障礙或嚴重心理疾病；新生兒因病情變化需轉入新生兒科治療；資料不全。根據納入條件按7:3的比例隨機分為建模組931 例和驗證組399 例。倫理編號（寧婦倫字[ 2018] 54 號）。

1.2 新生兒低血糖的診斷標準

參照人民衛生出版社第4 版《實用新生兒學》、人民衛生出版社第8 版《婦產科學》、美國兒科學會《新生兒低血糖管理指南》統一新生兒低血糖的判斷標準：不論胎齡、日齡，血糖≤2.2 mmol/L 即診斷低血糖[6]。

1.3 調查工具及資料收集方法

在前期文獻回顧的基礎上和對1 名新生兒科主任醫師及2 名產科主任醫師、2 名產科副主任護師進行咨詢，自行設計新生兒低血糖調查表，包括2個部分，共23 項指標。①產婦一般資料。母親年齡、母親是否肥胖、母親合并糖尿病、母親合并高血壓、母親合并甲狀腺功能減退癥、胎膜早破、孕期及哺乳期服用β 受體阻阻滯劑類藥物、產前使用皮質類固醇（Antenatal Corticosteroids, ACS） 藥物、是否存在羊水污染、分娩方式。②新生兒一般資料。是否早產、是否小于胎齡、是否低體溫、新生兒體長、新生兒頭圍、是否低體質量、阿普加評分（Apgar）、是否存在窒息或復蘇、純母乳喂養、新生兒合并高膽紅素血癥、是否喂養不佳、血糖檢測方式、血糖測量間隔。資料由2 名經過同質化培訓的研究者分別通過醫院的電子病歷信息系統收集。

1.4 數據分析方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件對數據進行處理，計量資料采用“均數±標準差”表示，計數資料計算百分率，組間率的比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.05的分析因素納入多因素Logistic回歸分析中，并以多因素Logistic 回歸模型作為最終預測模型并對其進行賦分。繪制受試者操作特征曲線檢驗預測模型的擬合效果，以靈敏度、特異度和正確率驗證預測模型的檢驗效能。

2 結果

2.1 新生兒一般資料比較

回顧性收集2020 年1 月—2022 年1 月我院收治的1330 例新生兒臨床資料，其中，男719 例，女611 例。共發生新生兒低血糖161 例，其中建模組發生新生兒低血糖117 例，驗證組發生新生兒低血糖44 例。其余新生兒基本資料見表1。

表1 新生兒低血糖發生的單因素分析（建模組）Table 1 Univariate analysis of neonatal hypoglycemia (modeling group)

2.2 新生兒低血糖發生的單因素分析

將建模組的931 例新生兒根據是否發生低血糖分為低血糖組、非低血糖組，進行單因素分析，結果表明，母親年齡、母親合并糖尿病、母親合并高血壓、母親合并甲狀腺功能減退癥、母親肥胖、孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑藥物、產前使用皮質類固醇、低體質量、Apgar 評分 、是否存在窒息或復蘇、羊水污染、早產、小于胎齡、低體溫、喂養不佳、新生兒合并高膽紅素血癥、分娩方式、血糖檢測方式共18個變量與新生兒低血糖有關（P＜0.05），見表1。

2.3 新生兒低血糖發生的多因素Logistic 回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的母親年齡、母親合并糖尿病、母親合并高血壓、母親合并甲狀腺功能減退癥、母親肥胖、孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑藥物、產前使用皮質類固醇、低體質量、Apgar 評分 、是否存在窒息或復蘇、羊水污染、早產、小于胎齡、是否出生低體溫、喂養不佳、新生兒合并高膽紅素血癥、分娩方式、血糖檢測方式（以血氣分析為參考類別）納入多因素Logistic 回歸模型中，以Back-Wald 法篩選變量，最終確定變量母親合并糖尿病、母親肥胖、孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑藥物、產前使用ACS、小于胎齡、血糖檢測方式共6 個變量：母親合并糖尿病（95%CI：1.159～2.907）、母親肥胖（95%CI：1.757～2.848）、孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑（95%CI：1.421～2.592）、產前使用皮質類固醇（95%CI：2.127～4.963）、小于胎齡（95%CI：1.881～2.299）、血糖檢測方式（95%CI：1.021～3.824），見表2。

表2 新生兒低血糖發生的Logistic 回歸分析（建模組）Table 2 Logistic regression analysis of neonatal hypoglycemia (modeling group)

2.4 風險預測評分模型的構建

依據β*4 構建風險預測模型評分體系，將母親合并糖尿病賦分6 分、母親肥胖賦分5 分、孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑賦分4 分、產前使用ACS4 分、小于胎齡4 分、血糖檢測方式4 分（血糖儀分析足跟點血采樣賦4 分、實驗室酶促反應3 分、酶促即時反應2 分、血氣分析1 分），總分0～27 分。見表3。根據構建的風險預測評分來對建模組評分，對風險評分排序可知，隨著風險評分的增加，新生兒低血糖發生率也呈上升趨勢。依據低血糖發生率，采用四分位法對低血糖風險等級進行劃分，即低風險（P＜25.0%）、中風險（25.0%≤P＜75.0%）和高風險（P≥75.0%），最終確定0～9 分為低風險，10～17 分中風險，18～27分為高風險，各風險等級間兩兩比較均有統計學意義（P＜0.05），見表4。高風險對新生兒低血糖預測的靈敏度為67.92%，特異度為90.80%；中風險對新生兒低血糖預測的靈敏度為25.50%，特異度為92.23%；低風險對新生兒低血糖預測的靈敏度為2.70%，特異度為67.11%。

表3 新生兒低血糖風險評分模型Table 3 Neonatal hypoglycemia risk score model

表4 新生兒低血糖風險分層Table 4 Risk stratification of neonatal hypoglycemia

2.5 風險預測評分模型驗證

在建模組的931 例新生兒中，通過實驗室確診為低血糖117 例，非低血糖814 例。利用風險評分模型對新生兒評分，以標準診斷結果為狀態變量、風險評分值作為檢驗變量繪制ROC 曲線圖。結果表明，預測建模組模型ROC 曲線下面積0.893（95%CI：0.855～0.931，P=0.000），H-L 檢驗結果為P=0.155，該模型在建模組中校準度、區分度良好。按照上述方法繪制驗證組數據，結果表明曲線下面積占比0.847（95%CI：0.828～0.9876，P=0.000），H-L檢驗結果P=0.401，可見模型組在驗證組中區分度、校準度有意義。

利用建立的風險評分預測模型評價驗證組數據，計算各風險層新生兒低血糖發生率，結果表明高風險對新生兒低血糖預測的靈敏度為59.09%，特異度為91.78%；中風險對新生兒低血糖預測的靈敏度為27.54%，特異度為92.42%；低風險對新生兒低血糖預測的靈敏度為3.90%，特異度為64.84%，且各風險等級間兩兩比較均有統計學意義（P＜0.05），見表5。

圖1 建模組Figure 1 Modeling group

圖2 驗證組Figure 2 Validation group

表5 驗證組新生兒風險等級與低血糖發生率比較Table 5 Comparison of neonatal risk levels and incidence of hypoglycemia in the validation group

3 討論

3.1 新生兒低血糖情況分析

本研究多元逐步回歸分析顯示，新生兒低血糖發生率為12.11%，通常早期無癥狀，與Shah 等[7]調查結果15%的新生兒在12～36 h 內出現低血糖一致，說明健康嬰兒經歷短暫性低血糖是正常適應宮外生活的一部分。臨床觀察新生兒體征對檢測低血糖既不敏感也不特異，且持續低血糖會增加嬰兒神經發育障礙風險[8]。已有研究指出，54.54%低血糖嬰兒磁共振成像異常，主要位于大腦的頂葉和枕葉，低血糖持續的天數與磁共振成像異常的顯著相關，其可作為區分低血糖性腦損傷診斷和預后的重要工具[9]。

3.2 新生兒低血糖影響因素分析

3.2.1 產前糖尿病 本研究發現，母親合并糖尿病是影響新生兒低血糖的重要因素，與Peters 等[10]、Hubbard 等[11]研究結果一致。分析原因：母親合并糖尿病會影響宮腔內胎兒胰島細胞分泌胰島素，斷臍后中斷對胎兒的葡萄糖供氧，繼而血糖驟降，導致過渡性低血糖或癥狀性低血糖。于玲玲等[12]Meta分析顯示母親妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產新生兒低血糖風險分別是正常新生兒的4.83 倍、5.25 倍、3.6 倍。因此，醫護人員對于糖尿病母親在建檔后需加強隨訪，宣教講解時強調血糖控制的“五駕馬車”，使用連續血糖監測是糖尿病母親有效的管理辦法，能使臨床醫生更好調整治療方案，實現最佳血糖控制改變妊娠結局[13]。

3.2.2 血糖檢測方式 本研究發現，血糖檢測方式是新生兒低血糖的主要影響因素。迄今為止，對檢測低血糖的特定體征的可靠性知之甚少，對于不建議常規血糖篩查的足月出生新生兒，體征是懷疑低血糖和開始血糖測量的唯一辦法，但體征中只有頻繁的呼吸急促才被醫護人員識別，出汗或觸覺刺激反應都難以評估[14]。臨床認為，新生兒出生后1～2 h使用準確的葡萄糖氧化酶法篩查高危新生兒，然后前24 h 每3 h 篩查1 次，此后可適當延長篩查間隔時間，但間隔時間不宜超過8 h。但實際操作中，常用測量葡萄糖濃度方法為床旁非酶血糖儀分析足跟點血采樣，干預更具有侵入性，且在低葡萄糖下假陽性和假陰性率高達30%，使用實驗室方法酶促反應（葡萄糖氧化酶、己糖激酶或脫氫酶）成本較高且耗時長，最佳方式使用血氣分析儀或酶促即時分析儀[15-16]。因此，臨床實踐中，應加強醫護人員以及產婦、新生兒主要照顧者的訓練，來增加敏感性。

3.2.3 母親肥胖 本研究多元逐步回歸分析顯示，母親肥胖是影響新生兒低血糖的因素，這與Alfadhli[17]研究一致。孕期肥胖和糖尿病是相當普遍的現象，不良結局不僅限于肥胖孕婦，對后代自身代謝也有影響。分析原因：孕期女性有50%超重，10.9%肥胖，而肥胖者餐后產熱作用減少，從而導致胰島素抵抗增加[18]，用時腹部內臟肥胖會導致促炎狀態，不利于胎盤功能發展，從而導致新生兒低血糖[19]。較高的孕產婦體質量指數（BMI）與新生兒低血糖密切相關，III 類肥胖母親所生的嬰兒低血糖幾率更高，OR=1.3[20]。還有學者研究發現BMI ≥30 更易發生新生兒低血糖，同時增加缺氧缺血性腦病發病率[21]。因此，孕產婦需要改變生活方式，合理管理膳食，加強身體活動，注重體質量監測，對于育齡肥胖女性還應接受有關妊娠期肥胖風險的實施和建議，并建議妊娠前和妊娠間減肥，才能有效降低新生兒低血糖風險。

3.2.4 孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑 本研究結果顯示，孕期及哺乳期服用β 受體阻滯劑是新生兒低血糖的影響因素，與Liu 等[22]研究結果類似。β 受體阻滯劑是治療患心血管疾病的主要藥物，暴露在β 受體阻滯劑環境中足月新生兒低血糖風險是未暴露新生兒的3 倍[23]。分析原因：①孕婦循環血容量在妊娠第5 周開始增加，在28～32 周達到最大值，心輸出量在16～24 周達到峰值，一氧化碳增加刺激血管內皮細胞中前列環素、松弛素和硝酸的產生，并降低全身血管阻力，繼而會影響孕婦的心臟和血管，增加新生兒出現低血糖風險[24]。②β 受體阻滯劑可引起胎盤血管選擇性收縮，導致內在的擬交感神經活性，這種對胎盤血流動力學的影響重新分配胎兒血流，出現糖酵解，繼而誘發新生兒低血糖。Rosaliede 等[25]Meta 分析結果顯示，孕期或哺乳期的孕婦使用受體阻滯劑的副作用是低血糖和心動過緩，建議新生兒葡萄糖在出生后24 h 持續監測，尤其阿替洛爾發生低血糖風險最高，拉貝洛爾發生低血糖風險最低。因此，建議孕產婦如實告知醫護人員自身的用藥史，對本身合并心衰、冠心病、高血壓等基礎病者，除使用盡量較低副作用的必需藥物外，還應考慮治療效果，醫務人員進行個體化選擇和監測，評估母親和胎兒風險確保安全性[26]。

3.2.5 產前使用ACS 調查結果發現，產前使用ACS、小于胎齡是影響新生兒低血糖的重要因素，這與Uquillas 等[27]研究結果一致。單療程的ACS通常認為對胎兒是安全的，最近證實了分娩前暴露于ACS 的新生兒也是影響因素之一，多因素調整體質量、胎齡后，ACS 類藥物給藥后24～48 h 時內分娩是與新生兒低血糖相關的唯一獨立影響因素[28]。分析原因：ACS 給藥可引起母親短暫的高血糖癥，母親葡萄糖循環通過胎盤轉移，誘發胎兒胰島素血癥，導致新生兒出生時臍帶血中皮質醇濃度降低，胎兒下丘腦-垂體-腎上腺功能受到抑制，臍帶血糖和C 肽水平較高，出現新生兒低血糖[29]。經過對24～37+6周有自然或醫源性早產風險的女性調查結果顯示，新生兒出生的前48 h，低血糖發生大部分暴露于ACS 胎兒中，超過1/3 的新生兒血糖低于45 mg/dL，平均血糖值52.24±32.17 mg/dL，低血糖發生率38.4%[30]。因此，對于生長受限的孕婦，早產前應用ACS 可以減少新生兒呼吸系統并發癥，但增加低血糖發生率，啟動ACS 給藥后，科內需完善相關預案，做好充分應對[31]。

3.2.6 新生兒小于胎齡 本研究結果顯示，新生兒小于胎齡是低血糖的影響因素，這與Wang[32]結果類似。在世界范圍內，多數早產兒、小胎齡兒、大于胎齡兒、母親糖尿病的新生兒都要接受低血糖篩查以預防腦損傷，但無法根據血糖濃度、低血糖持續時間和相關體征預測哪些新生兒出現腦損傷，使管理復雜化，增加新生兒低血糖風險的相同特征也會增加與低血糖無關的不良結局風險[16]。新生兒小于胎齡者糖原儲存能力差，出生后糖原代謝加快，供需不匹配，導致低血糖風險增加。除了胎兒生長受限、高血壓疾病等導致醫源性出生屬于小于胎齡，在自發性早產中也觀察到很高比例，表明小于胎齡者分娩中存在胎盤受損情況[17]。盡管足月妊娠減少了新生兒低血糖風險，但小于胎齡，甚至足月兒40～42 周，會增加新生低血糖發生率，這可能與經濟原因導致孕期不同營養成分攝入有關[18]。因此，對于小于胎齡的孕婦，哪怕是足月分娩也要重視新生兒低血糖的篩查做好應對措施。

本研究構建的風險預測模型具有一定的可行性和實用性。本研究中采用受試者操作特征曲線即ROC 曲線及Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗進行驗證，結果顯示，該模型的預測結果與實際發生率的吻合度較高。當ROC 曲線下面積＞0.7 時，約登指數0.675，靈敏度為77.2%，特異度90.4%，表明本模型預測效果較佳，風險分層具有指導作用[21]。同時驗證組中結果校準線高度吻合，擬合優度高。醫護人員可借助該模型分析并識別新生兒發生低血糖的危險因素，提高對新生兒低血糖的認識，并針對高危因素的新生兒實施預見性的護理干預，降低新生兒低血糖的發生率，為新生兒低血糖干預方案的制訂提供參考和依據。

本研究建立了新生兒發生低血糖的風險預測模型，并進行風險分層，模型有良好擬合優度、預測效果，能為產科、新生兒科早期篩查高危低血糖新生兒提供理論支持。但本研究局限于單胎妊娠產婦且僅為單中心的回顧性研究，對于基層醫院、社區醫院等尚未驗證，后期還需要擴大研究對象范圍，開展多中心、大樣本研究，從而讓風險預測模型切實篩查新生兒低血糖風險，得到更廣泛的臨床應用，及早干預，避免影響新生兒運動、語言、神經等功能發展。