甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)與臨床病理特征的相關(guān)性分析

劉佳 袁栩昕 鄭驚雷 袁崇德

基金項(xiàng)目：東莞市社會(huì)發(fā)展科技項(xiàng)目（編號(hào)：20211800903692）

作者簡(jiǎn)介：劉佳，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：肝、膽、甲狀腺相關(guān)疾病的診療。

【摘要】目的 探究甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)與臨床病理特征的相關(guān)性，為臨床提供理論參考。方法 回顧性分析2020年11月至2022年8月東莞市人民醫(yī)院收治的100例行甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)治療患者的臨床資料。取甲狀腺癌組織及相鄰的正常組織，檢測(cè)甲狀腺癌組織及相鄰正常組織中PDRG1基因的表達(dá)水平，根據(jù) PDRG1基因表達(dá)情況分為低表達(dá)組（30 例， PDRG1基因表達(dá) <30%） 和高表達(dá)組（70例，PDRG1基因表達(dá)≥30%）。 分析不同組織PDRG1基因的表達(dá)情況、不同PDRG1基因表達(dá)患者的生存情況及甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)與臨床病理特征的相關(guān)性。結(jié)果 甲狀腺乳頭狀癌組織的PDRG1基因表達(dá)水平高于相鄰正常組織（P<0.05）。PDRG1基因高表達(dá)組患者的生存期短于低表達(dá)組，生存率低于低表達(dá)組（均P<0.05）。高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及伴橋本甲狀腺炎患者占比高于低表達(dá)組（均P<0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及伴橋本甲狀腺炎均呈正相關(guān)（均P<0.05）。結(jié)論 甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及伴橋本甲狀腺炎等臨床病理特征密切相關(guān)，可作為甲狀腺乳頭狀癌患者預(yù)后的判斷依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺乳頭狀癌；PDRG1基因；病理特征；相關(guān)性

【中圖分類(lèi)號(hào)】R736.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.01.0115.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.038

甲狀腺乳頭狀癌是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，一般生長(zhǎng)較慢，但若甲狀腺乳頭狀癌發(fā)展至晚期，可能會(huì)影響患者的呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至?xí)?dǎo)致惡病質(zhì)的發(fā)生[1]。因此，必須高度重視甲狀腺乳頭狀癌的早期篩查和診斷，以便給予相關(guān)治療措施。目前，用于甲狀腺乳頭狀癌的診斷方法較多，如觸診、超聲檢查、細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢等。其中，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢是現(xiàn)階段最有效的甲狀腺乳頭狀癌早期診斷方式，但其也存在一定的局限性，如假陰性率高、存在漏診等情況[2-3]。PDRG1基因是指p53和DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因，參與了多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，廣泛存在于睪丸癌、肝癌及宮頸癌等惡性腫瘤中，對(duì)于各種腫瘤細(xì)胞的增殖能力、凋亡均有影響[4]。本研究探討PDRG1基因在甲狀腺乳頭狀癌組織及相鄰的正常組織中的表達(dá)情況，分析其在不同臨床分期、不同病理分型的甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)情況，研究PDRG1基因表達(dá)與該惡性腫瘤臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年11月至2022年8月東莞市人民醫(yī)院收治的100例行甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)治療患者的臨床資料?；颊咧心行?2例，女性68例；年齡35～68歲，平均年齡（47.46±2.30）歲；單發(fā)病灶81例，多發(fā)病灶19例；行甲狀腺全葉切除術(shù)者42例，行患側(cè)葉、狹部及部分對(duì)側(cè)葉切除術(shù)者32例，行患側(cè)葉及狹部切除術(shù)者26例。根據(jù)PDRG1基因表達(dá)情況分為低表達(dá)組（30例，PDRG1基因表達(dá)<30%）和高表達(dá)組（70例，PDRG1基因表達(dá)≥30%）。低表達(dá)組患者中男性10例，女性20例；年齡35～67歲，平均年齡（47.55±2.26）歲。高表達(dá)組患者中男性22例，女性48例；年齡36～68歲，平均年齡（47.28±2.31）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)指征[5]，符合以下任意一條高危因素即可進(jìn)行手術(shù)，a.存在頸部放射暴露史；b.有甲狀腺癌家族史；c.已確定或高度懷疑頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；d.癌灶有腺外侵犯（如侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管等）；e.病理學(xué)高危亞型（高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫硬化型、實(shí)體/島狀型、嗜酸細(xì)胞亞型）；f.穿刺標(biāo)本檢測(cè)BRAF基因突變陽(yáng)性；g.癌灶短期內(nèi)進(jìn)行性增大（6月內(nèi)增大超過(guò)3 mm）。②年齡≥18歲。③精神和認(rèn)知正常，意識(shí)清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏病理診斷報(bào)告；②缺乏淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)檢查報(bào)告；③合并復(fù)發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌者；④合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至甲狀腺的惡性腫瘤者；⑤合并其他類(lèi)型的惡性腫瘤者；⑥合并自身免疫性或傳染性疾病者；⑦妊娠期或哺乳期患者。

1.2 研究方法 ①樣品采集：患者行相應(yīng)手術(shù)治療，取甲狀腺乳頭狀癌組織及相鄰的正常組織標(biāo)本，正常組織切除距甲狀腺乳頭狀癌組織邊界5 cm以上，送至病理科進(jìn)行確認(rèn)。獲取的組織置于裝有RNA保存液（RNA later? RNA stabilization reagent）的無(wú)核酸酶的1.5 mL離心管中，4 ℃過(guò)夜后轉(zhuǎn)移至-80 ℃保存，待集中提取RNA。②標(biāo)本檢測(cè)：采用實(shí)時(shí)熒光定量多聚核苷酸鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（real-time PCR）檢測(cè)甲狀腺乳頭狀癌及相鄰正常組織中PDRG1基因的表達(dá)。采用新型總RNA抽提試劑（TRIZOL法）提取組織總RNA，按試劑盒操作說(shuō)明反轉(zhuǎn)錄合成cDNA后，以甘油醛-3-磷酸脫氫酶作為內(nèi)參，采用real-time PCR檢測(cè)泛酸激酶3（PANK3）的相對(duì)表達(dá)水平。③術(shù)后隨訪(fǎng)：觀(guān)察手術(shù)后6、12個(gè)月的預(yù)后情況，比較兩組患者生存期和生存率?？偵嫫冢弘S機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期：隨機(jī)化開(kāi)始至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①比較不同組織PDRG1基因的表達(dá)情況。②比較不同PDRG1基因表達(dá)患者的生存情況。③比較高表達(dá)組與低表達(dá)組患者臨床病理特征。臨床病理特征包括性別、年齡、腫瘤大?。ā? cm或<1 cm）、病灶數(shù)量（單個(gè)或多個(gè)）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)亞型（濾泡型和經(jīng)典型）、被膜外侵犯、橋本甲狀腺炎及臨床分期[6]。④分析甲狀腺乳頭狀癌患者PDRG1基因表達(dá)水平與臨床病理特征的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組織PDRG1基因表達(dá)水平比較 甲狀腺乳頭狀癌組織的PDRG1基因表達(dá)水平高于相鄰正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同PDRG1基因表達(dá)患者的生存情況比較 高表達(dá)組患者生存期短于低表達(dá)組，生存率低于低表達(dá)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 高表達(dá)組與低表達(dá)組患者臨床病理特征比較 高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及伴橋本甲狀腺炎患者占比均高于低表達(dá)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)水平與臨床病理特征的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯、伴橋本甲狀腺炎均呈正相關(guān)（均P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌治療方法十分有限，尤其是針對(duì)早期轉(zhuǎn)移的患者并無(wú)有效的治療手段，因此，從分子水平探討并闡明甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制，尋找針對(duì)甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移侵襲的有效治療靶點(diǎn)，對(duì)于阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散、改善患者預(yù)后及提高患者遠(yuǎn)期生存率具有重要意義[7]。與其他腫瘤一樣，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、惡性程度的改變可能與多個(gè)癌基因、抑癌基因的突變、激活、失活及缺失等相關(guān)[8]。

p53基因?yàn)橐职┗颍籶53蛋白為轉(zhuǎn)錄因子，其生物學(xué)作用為細(xì)胞周期G1期DNA損傷的監(jiān)控點(diǎn)，在維持正常細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中起重要作用[9]。當(dāng)p53丟失、突變或與病毒蛋白結(jié)合而失活時(shí)，細(xì)胞增殖周期失去控制，或同時(shí)引起其他腫瘤抑制因子的損傷及癌基因的激活，從而引發(fā)腫瘤[10-11]。PDRG1為一種新發(fā)現(xiàn)的基因，被p53和紫外輻射差異性調(diào)控。在甲狀腺腫瘤中p53基因突變幾乎全部發(fā)生在惡性度極高的間變性癌或低分化癌中，p53基因突變提示甲狀腺腫瘤已進(jìn)展至晚期，其存在常預(yù)示預(yù)后不良[12]。而PDRG1基因與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征的相關(guān)性研究較少，因此，本研究對(duì)此進(jìn)行分析。本研究結(jié)果顯示，甲狀腺乳頭狀癌組織的PDRG1基因表達(dá)水平高于相鄰正常組織，高表達(dá)組患者生存期短于低表達(dá)組，生存率低于低表達(dá)組，說(shuō)明甲狀腺乳頭狀癌患者PDRG1基因可能存在高表達(dá)的現(xiàn)象。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PDRG1基因高表達(dá)組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及伴橋本甲狀腺炎占比高于低表達(dá)組，且相關(guān)性分析顯示，甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯、伴橋本甲狀腺炎均呈正相關(guān)，這與臨床相關(guān)報(bào)道類(lèi)似[13]。有研究認(rèn)為，合并淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，預(yù)后好于單純性甲狀腺乳頭狀癌[14]。另有研究顯示，不同 腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)（TNM） 分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及包膜浸潤(rùn)患者癌組織中PDRG1 基因表達(dá)存在差異[15]，可佐證本研究結(jié)果，提示 PDRG1 表達(dá)情況可用于判斷甲狀腺乳頭狀癌的病理特征。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌PDRG1基因表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及伴橋本甲狀腺炎等臨床病理特征密切相關(guān)，可作為甲狀腺乳頭狀癌患者預(yù)后的判斷依據(jù)。

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