耳迷走神經電刺激治療多囊卵巢綜合征患者負性情緒的臨床觀察*

張世科，何慧，王宇，孫嘉婧，莫瀟林，劉晶，于淑雪，朱婧錦，梁杏，高維濱

（1.深圳市鹽田區人民醫院康復醫學科，深圳 518081；2.南方科技大學鹽田醫院康復醫學科，深圳 518081；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院中醫婦科，哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150006；5.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院全國名老中醫藥專家傳承工作室，哈爾濱 150001）

多囊卵巢綜合征（PCOS）的發病率為5%～10%[1]，是引起繼發性閉經和無排卵性不孕的主要原因，嚴重影響婦女身心健康。PCOS 尚缺乏根治方法，臨床治療多以生活方式干預或應用糖皮質激素、促排卵藥物等控制為主，但長期服藥容易引起肝腎損傷等不良反應[2]。PCOS 不僅影響女性生殖內分泌功能，且易誘發嚴重的遠期并發癥并導致抑郁或焦慮等負性情緒，給患者造成長期的身體與精神負擔[3]。PCOS 患者更易出現抑郁、焦慮等問題[4]，情緒障礙是PCOS 研究的新興熱點。但目前對PCOS 患者心理狀態的治療卻鮮有關注，臨床迫切需要尋找安全有效的治療方法，而中醫藥療法成為一個重點探討方向[5]。中醫認為PCOS 符合“腎-天癸-沖任-胞宮”的生殖臟象理論，現代醫家認為其與下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸理論相符[6]，而針灸治療PCOS 的作用機制與調整HPO 軸密切相關[7]。耳迷走神經電刺激在改善負性情緒方面發揮了顯著優勢，筆者基于電刺激耳迷走神經能夠調整下丘腦功能的理論基礎，嘗試研究經皮電刺激耳迷走神經治療PCOS 的積極作用[8-9]。國際普遍將生活方式干預作為PCOS 患者的一線治療方案[10]，課題組采用生活方式干預聯合耳迷走神經電刺激療法治療PCOS 患者，且與單獨的生活方式干預進行比較，觀察療效并初步探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年11月—2022年11月于深圳市鹽田區人民醫院收治的60 例PCOS 患者，根據不同治療方案，采用隨機數字表法分為耳迷走神經電刺激+生活方式干預組（電刺激組）與生活方式干預組（對照組）。電刺激組30 例患者，年齡20～37 歲，平均年齡（28.99±3.58）歲；病程6 個月～4年，平均病程（2.20±0.35）年；平均體質量（64.85±9.50）kg。對照組30 例患者，年齡21～38 歲，平均年齡（29.59±3.76）歲；病程7 個月～5年，平均病程（2.47±0.50）年；平均體質量（65.50±8.90）kg。兩組PCOS 患者在一般資料方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

本研究已經獲得深圳市鹽田區人民醫院倫理委員會批準（倫理批號：YY20211106）。電腦隨機數由獨立調查員生成，并保存在密封的不透明信封中。當符合條件的患者被納入時，由未實施盲法的醫生按照信封上的編號順序查看其隨機分配的小組，并為患者分配治療師及針灸醫生，對專門進行治療前后量表評估的治療師實施盲法，由治療師對所有患者進行生活方式干預，獨立的針灸醫生對電刺激組患者進行針灸治療。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 依據指南制定PCOS 診斷標準[11-12]。1）必要條件：月經稀發、閉經或不規則子宮出血。2）①痤瘡、多毛等高雄激素的臨床體征或實驗室生化檢查提示高雄激素血癥；②超聲檢查提示單側或雙側卵巢直徑2～9 mm 的竇狀卵泡≥12 個和（或）卵巢體積≥10 mL。在滿足必要條件后，以上兩點符合其一即可診斷。

1.2.2 納入標準 1）年齡20～40 歲。2）符合上述PCOS 的診斷標準。3）肝郁證候評分≥3 分。4）焦慮自評量表（SAS）評分、抑郁自評量表（SDS）評分達到輕度或以上。5）近1年內無生育愿望且無需要進行不孕治療的計劃。6）自愿參加本次研究并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 1）其他可能引起高雄激素和導致排卵異常的疾病。2）合并其他內分泌系統疾病等導致的無排卵性月經失調。3）合并內科、外科嚴重原發性疾病或伴有惡質性病變。4）近3 個月服用過抗抑郁/焦慮類藥物或糖皮質激素類藥物、糖代謝調節類藥物。5）合并嚴重軀體疾病而無法配合針刺干預。6）具有嚴重精神障礙或認知障礙等而難以有效溝通。

1.2.4 剔除、脫落、中止標準 1）未按照規定治療或資料不全等影響療效評價。2）發生嚴重不良事件或不能耐受治療而被中止試驗。3）試驗期間檢查確定妊娠。

1.3 治療方法 兩組停經3 個月以上的患者，均給予炔雌醇環丙孕酮片（簡稱達英-35，拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字HJ20210029）口服，每次1 片（規格：每片含醋酸環丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg），每日1 次，于自然月經或撤退性出血的第5 天開始，連續服用21 d，停藥待月經來潮后進入治療周期。

1.3.1 對照組 予生活方式干預，參照文獻制定該方案[13]。飲食指導：改變膳食結構和食量，禁止油炸食品、高脂高糖飲食、快餐飲料等，每日減少500～1 000 kcal 食物攝入（早餐以碳水化物為主者改為牛奶或無糖豆漿，午餐飲食如常，晚餐主食量減半，其他時間饑餓可以增加青瓜、西紅柿、蘋果、綠色蔬菜等，禁止增加面包或糖果等）；運動指導：每日至少完成30～40 min 規律有氧運動（心率＞120 次/min），運動速度大于6 km/h，每次運動時間多于10 min，記錄為1 次運動量，每日運動量＞3 次[跑步運動者以手機軟件監測，每次跑步持續10 min 以上且距離＞1 km，累計大于3 次（或者滿足每日30 min 以上且距離＞3 km，監測數據每日匯報給醫生進行統計）]。

1.3.2 電刺激組 在對照組治療基礎上予耳迷走神經電刺激療法。操作：參照參考文獻[14]，患者取仰臥位，在雙側耳甲區各選取2 個點，常規消毒，選用0.20 mm×25 mm 的一次性針灸針，斜刺2～3 mm，連接KWD-808Ⅱ型電針儀（常州英迪電子醫療器械有限公司），每側耳甲區連接1 組導線，設置為疏波（2 Hz）、電流0.5 mA，以患者能耐受為宜，2 d 治療1 次，每次30 min，每周治療3 次，1 個月為1 個療程，連續治療3 個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 量表評分 患者治療前后完成SAS[15]及SDS[16]評分，客觀評估患者抑郁和焦慮狀態。SAS 和SDS均有20 個條目，每個條目的評分為1（很少）、2（有時）、3（經常）、4（總是）分，其中SAS 的第5、9、13、17、19 個條目為反序計分，SDS 的第2、5、6、11、12、14、16、17、18、20 個條目為反序計分，將SAS 或SDS中全部問題的得分相加，得到1 個最低20 分、最高80 分的原始分數，然后將其轉換為標準分數。SDS 的標準分數（SDS-SS）或SAS 的標準分數（SAS-SS）等于原始分數×1.25（結果取四舍五入至最近的整數）。在中國，SAS-SS≥50 分被認為焦慮，50～59 分為輕度，60～69 分為中度，≥70 分為重度[15]。對中國人群而言，SDS-SS≥53 分為抑郁樣狀態，53～62 分為輕度，63～72 分為中度，≥73 分為重度[17]。

1.4.2 中醫癥狀評分 參照國家標準《中醫臨床診療術語：證候部分》[18]：1）情志抑郁。2）太息時作。3）胸脅脹滿不適。4）少腹脹悶竄痛。5）女性患者月經前乳房脹痛。6）女性患者月經前情志失常。7）脈弦。每1 項分為無癥狀、輕度、中度、重度4 級，評分為0～3 分，所得總分為該患者的中醫癥狀評分。

1.4.3 體質量指數（BMI） 患者治療前后由同1 名記錄者在固定時間記錄體質量、身高并計算BMI，BMI=體質量（kg）/身高（m）2。

1.4.4 血糖代謝指標 患者治療前后空腹抽取肘靜脈血2 mL，檢測空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FBG），并計算穩態模型胰島素抵抗指數（HOMAIR）[19]，HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（mmol/L）÷22.5。

1.4.5 炎癥因子 患者治療前后空腹抽取肘靜脈血2 mL，在離心半徑8 cm、3 000 r/min 條件下離心10 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清白細胞介素（IL）-1、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[20]。

1.5 統計學方法 使用SPSS 21.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內不同時間點的比較采用重復測量方差分析，組間同一時間點的比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內不同時間點的比較采用Friedman 秩和檢驗。計數資料以例數及百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SAS、SDS 評分比較 治療前，兩組患者的SAS、SDS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，電刺激組患者SAS、SDS 評分較治療前降低（P＜0.05）；對照組患者SAS、SDS 評分較治療前降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；電刺激組患者SAS、SDS 評分低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者SAS 和SDS 評分比較（±s）分

表1 兩組患者SAS 和SDS 評分比較（±s）分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別例數SAS 評分SDS 評分治療前治療后治療前治療后對照組30 61.20±3.14 58.50±2.0159.32±2.98 55.50±3.45電刺激組 30 60.97±3.20 46.10±1.56*# 58.50±2.70 44.26±3.73*#

2.2 中醫癥狀評分比較 治療前，兩組患者的中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，電刺激組患者的中醫癥狀評分較治療前降低（P＜0.05）；對照組患者的中醫癥狀評分較治療前降低（P＜0.05）；電刺激組患者的中醫癥狀評分低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者中醫癥狀評分比較（±s）分

表2 兩組患者中醫癥狀評分比較（±s）分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別例數治療前治療后對照組3011.87±2.317.76±1.39*電刺激組3012.30±2.404.88±1.56*#

2.3 BMI 比較 治療前，兩組患者BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者BMI 較治療前下降（P＜0.05）；電刺激組患者BMI 低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者BMI 比較（±s）kg/m2

表3 兩組患者BMI 比較（±s）kg/m2

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別例數治療前治療后對照組3026.21±3.2524.28±1.98*電刺激組3026.06±3.0823.56±2.26*

2.4 糖代謝水平比較 治療前，兩組患者FBG、FINS、HOMA-IR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者FBG、FINS、HOMA-IR 較治療前下降（P＜0.05）；電刺激組患者FBG、FINS、HOMA-IR 低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者糖代謝水平比較（±s）

表4 兩組患者糖代謝水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數時間節點FPG（mmol/L）FINS（mmol/L） HOMA-IR對照組30 治療前 8.40±1.807.70±1.523.91±1.96 30 治療后 7.50±2.30*6.20±1.10* 3.32±1.65*電刺激組 30 治療前 8.50±1.707.67±1.794.08±1.93 30 治療后 7.10±1.50*#5.02±1.00*# 2.16±1.34*#

2.5 炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者IL-1、IL-6、TNF-α 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，電刺激組患者IL-1、IL-6、TNF-α 較治療前降低（P＜0.05）；對照組患者IL-1、IL-6、TNF-α 較治療前降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；電刺激組患者IL-1、IL-6、TNF-α 低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平比較（±s）ng/L

表5 兩組患者炎癥因子水平比較（±s）ng/L

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數時間節點IL-1IL-6TNF-α對照組30 治療前 27.98±4.2330.94±4.8233.42±4.96 30 治療后 24.52±2.3526.60±2.8027.98±2.65電刺激組 30 治療前 28.21±4.3431.61±3.7932.86±4.34 30 治療后 18.01±2.50*# 19.04±2.22*# 19.42±2.34*#

2.6 兩組患者不良反應情況 治療期間，兩組患者均未出現明顯不良反應，電刺激組采用耳迷走神經電刺激療法的不良反應主要為3 例患者拔針后皮下少量出血，經局部按壓處理后好轉，部分患者針后偶感耳甲區刺痛，可忍受，無逃避反應，無耳鳴、耳聾等不適發生。

3 討論

國外報道約21%～40%的PCOS 患者出現抑郁狀態，35%左右的PCOS 患者出現焦慮狀態[21]。國內報道PCOS 患者出現抑郁狀態的約為27%，出現焦慮狀態的約為15%，其中14%～44.4%的患者兼具抑郁和焦慮癥狀[22]。1 項研究指出PCOS 患者比健康人群更容易罹患抑郁癥及焦慮癥，PCOS 是這兩種心理疾病的危險因素[23]。PCOS 患者的抑郁及焦慮評分多處于輕中度狀態，因此重視PCOS 患者的負性情緒十分必要，尤其是需要根據其發病機制選擇適宜的對癥治療技術。

PCOS 的發病主要集中在女性生育期，《素問·病機氣宜保命集》中記載“婦人童幼……天癸既行，皆從厥陰論之……”葉天士在《臨證指南醫案》中言“女人以肝為先天也”，《胎產指南·調經章》述“女子之性，執拗偏急，憤怒妒忌，以傷肝氣”。因此，育齡期婦女更以“肝氣”為病最多，一則肝主情志，“婦人經水不調，多因氣郁所致”，二則盼子心切出現煩躁焦慮，肝郁不舒，沖任失和。古代中醫無PCOS 的具體病名，以疏肝調氣為其主要治療原則，可促進胞脈氣血運行。耳迷走神經在耳甲區有唯一的體表分布，耳甲區的耳穴有肝、內分泌、交感穴等可以調節情緒的耳穴，刺激此處使得PCOS 患者肝氣得疏，氣血、沖任調暢，則病可愈。

焦慮的發病機制之一即神經內分泌功能紊亂，以下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸等釋放的激素異常為主[24]，HPA 軸異常也被認為是抑郁癥發病的另一機制[25]，提示PCOS 患者的HPA 軸紊亂可能增加其產生焦慮或抑郁的風險。PCOS 受HPO 軸及HPA 軸的支配調節，筆者認為經皮耳迷走神經電刺激可能經“耳迷走神經-孤束核-下丘腦”調節HPA 軸和HPO 軸，而對PCOS 起到治療作用[8-9]。精神障礙通常與自主神經功能紊亂有關，Stener 等[26]研究發現交感神經的興奮性與PCOS 存在一定關聯，且可以通過低頻電針刺激降低其興奮性。迷走神經作為副交感神經，刺激迷走神經可以起到抑制交感神經興奮性的作用，因此猜測耳迷走神經電刺激改善PCOS 患者負性情緒的作用機制可能與改善PCOS 患者自主神經功能紊亂有關。

肥胖是PCOS 患者常見的代謝紊亂癥狀之一，人們對與肥胖相關的健康風險研究越來越多。Pastore 等[27]指出肥胖PCOS 患者抑郁癥的發生率和嚴重程度均顯著高于正常體質量的PCOS 患者，BMI 是影響PCOS 女性抑郁癥的主要因素之一。研究證實PCOS 組焦慮、抑郁狀態與BMI 顯著相關，表明BMI 對PCOS 不孕患者的身心產生影響[28-29]。肥胖大鼠的即刻早期反應蛋白c-Fos，在進食后迷走神經傳入信號整合的第1 個中心部位孤束核的中央區和尾側較瘦鼠顯著降低，表明肥胖與迷走神經傳入信號的減少有關[30]。其次，肥胖的發生多伴隨迷走神經傳入神經元對周圍信號的敏感性下降，刺激迷走神經也被證實能夠治療中重度肥胖[31]。本研究還發現耳迷走神經電刺激對降低PCOS 患者BMI效果優于對照組，但差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關，下一步可以通過大樣本研究進一步驗證。

Franks 等[32]證實胰島素抵抗在PCOS 女性的姐妹中具有可遺傳特性，是發生PCOS 的原因之一。田國華等[28]研究發現PCOS 患者焦慮、抑郁狀態與HOMA-IR 顯著相關，HOMA-IR 是影響其發生的重要因素。Ahren 等[33]研究證實副交感神經系統能夠調節胰腺分泌胰島素的第1 個峰值，而迷走神經則是副交感神經系統的主要組成部分。臨床研究證實耳甲電針可以顯著降低糖耐量受損患者的FBG 及餐后2 h 血糖[34]，還能夠改善胰島素抵抗狀態[35]。經皮耳迷走神經刺激可以明顯改善Zucker 糖尿病大鼠的血清胰島素濃度[36]。本研究中，耳迷走神經電刺激明顯改善了PCOS 患者的FINS、FBG 及HOMAIR，認為耳迷走神經電刺激除能夠改善PCOS 患者負性情緒外，還可以改善PCOS 患者的FINS、FBG及HOMA-IR。

2001年Kelly 等[37]首次發現PCOS 患者處于低度慢性炎癥狀態，Spritzer 等[38]研究證實PCOS 患者血液及卵巢內長期存在較高炎癥水平。李昕[22]指出低度慢性炎癥狀態對PCOS 患者的情緒障礙產生重要影響，炎癥因子表達異常與抑郁癥、焦慮癥的發病高度相關。PCOS 患者長期處于“代謝性炎癥”狀態，血清炎癥水平與胰島素抵抗呈正相關[39]。對一些因重度抑郁自殺的患者進行檢查，發現其TNF-α、IL-6 和IL-1β 表達顯著升高[40]。抗抑郁藥物能夠降低抑郁癥患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，并使抑郁狀態得到改善[41]。自此，慢性低級別炎癥被廣泛認為是PCOS 的發病途徑之一，激活抗炎通路可能為PCOS 提供新的治療靶點。自20世紀90年代末以來，迷走神經一直被認為是抗炎調節通路的核心部分，迷走神經的抗炎功能是通過膽堿能抗炎途徑（ChAP）和HPA 軸實現的[42]。在本研究中，耳迷走神經電刺激能夠明顯降低PCOS 患者血清炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α）水平，認為耳迷走神經電刺激除能夠改善PCOS 患者焦慮、抑郁等負性情緒外，還可以改善PCOS 患者的血清炎癥因子。

社會的發展導致疾病譜不斷發生變化，借助西醫關于疾病的病因認識來創新研究中醫新治療技術，可以更好地使患者獲益[43]。楊紅等[44]認為PCOS的病因與長期處于慢性炎癥狀態相關，其中IL-6 與PCOS 患者體內的亞臨床炎癥狀態關系最為密切。Zhuang 等[45]發現PCOS 患者體內的IL-6 可以通過調控蛋白激酶B（AKT）/信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）信號通路，調節脂肪細胞增殖，從而引起肥胖與代謝異常[46]。肥胖可以進一步誘發胰島素抵抗，同時，IL-6 可以通過調節胰島素受體底物-1（IRS-1）抑制胰島素信號通路，誘導胰島素抵抗的發生[47]。胰島素抵抗可以代償性引起高胰島素血癥，繼而引發PCOS[48]。下丘腦具有內分泌和自主神經調節功能，下丘腦炎癥是PCOS 最主要的中樞神經特征性改變[48]。肥胖不僅會在下丘腦引發炎癥，還會在大腦的其他區域引發炎癥，從而影響情緒。此外，炎性細胞因子水平的增加可以影響HPA 軸功能，HPA 軸在情緒等方面起重要作用。目前的研究發現迷走神經是可以調節下丘腦的外周神經，因此，從刺激迷走神經方面著手研究針刺治療PCOS 等疾病是可行的。

綜上所述，耳迷走神經電刺激可以明顯改善PCOS 患者的焦慮和抑郁狀態，還可能改善糖代謝及炎癥反應，值得進一步研究。