滋陰疏肝清瘀法聯合達格列凈治療女性2 型糖尿病性功能障礙的臨床研究*

丁凱 朱雯麗 賈靜靜 朱艷

（江蘇省徐州市中醫院 徐州 221000）

2 型糖尿病（T2DM）是可侵犯身體多系統的全身性代謝異常性疾病，除常見的心血管、肝腎、神經系統并發癥外，還會對生殖系統產生不良影響。有研究顯示，T2DM 患者血糖過高可引起性激素合成與分泌紊亂，最終引發性功能障礙[1]。性功能障礙在女性T2DM 患者中發病率較高，但因涉及隱私也是常被忽視的并發癥，往往無法及早得到有效診治，嚴重影響女性T2DM 患者的身心健康與家庭關系和諧。有研究表明，女性T2DM 患者的血糖與性功能障礙兩者相互影響，控制血糖水平能有效緩解性功能障礙[2]。達格列凈與二甲雙胍是西醫治療T2DM 的常用藥物，可有效控制血糖水平，對改善性功能障礙有一定效果。傳統中醫對女性性功能障礙研究較少，根據其相應的臨床表現，在古代中醫性學文獻中可稱之為“陰冷、陰枯、失合癥”等[3]，目前多數醫家將其納入“陰冷”范疇，多認為本病由先天腎氣不足，天癸匱乏，甚至命門火衰；或肝氣郁結，情志郁悶，而致欲念難起[4]。但在分析糖尿病性功能障礙的中醫病機中對其原發病的病因病機不能遺漏，否則即是舍本逐末。目前主要認為糖尿病屬中醫“消渴”范疇，病因病機為本虛標實，以陰虛為本，燥熱為標。病消渴日久則耗氣傷陰，而至肝腎陰虛；陰虛則血瘀，瘀血內阻與濕熱博結，而至瘀熱濕阻，故認為糖尿病性功能障礙中醫病機多以肝腎陰虛為本，瘀熱濕阻為標。治療應以滋陰清瘀、疏肝益腎為主要原則[5]。本研究將滋陰疏肝清瘀法用于女性T2DM 性功能障礙患者中，分析該聯合用藥方案對患者血糖指標、性激素水平、肝腎功能、性功能障礙情況等的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2023 年1～4 月就診于本院的60 例女性T2DM 性功能障礙患者，按隨機對照原則分為對照組與研究組。對照組30 例，年齡21～50 歲，平均（41.69±2.98）歲；病程1～10 年，平均（6.12±0.50）年；平均體質量指數（24.86±1.18）kg/m2；平均腰臀比（WHR）（0.91±0.02）。研究組30 例，年齡22～50 歲，平均（41.70±2.32）歲；病程1～10 年，平均（6.15±0.48）年；平均體質量指數（24.43±1.07）kg/m2；平均WHR（0.93±0.03）。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經徐州市中醫院醫學倫理委員會審查并批準[批準文號：徐州市中醫院2022 倫理字第（019）號]。

1.2 入組標準 （1）診斷標準：T2DM 符合《中國2型糖尿病防治指南（2020 年版）》[6]中診斷標準，且女性性功能指數（FSFI）[7]＜25 分。女性性功能障礙中陰虛瘀熱證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中診斷標準。主癥：性欲降低，腰膝酸軟，五心煩熱，口干舌燥；次癥：乏力疲倦，消瘦多食，情志不暢，多夢難寐，盜汗潮熱；舌脈：舌質紅或紫暗，津少，苔薄或微黃膩，脈細數或細澀。主癥2 項+次癥3 項，結合舌脈即可診斷。（2）納入標準：認知功能、溝通能力與視聽覺正常；自愿簽署知情同意書；已婚女性、未絕經；配偶健在且性功能正常。（3）排除標準：合并其他疾病影響性生活；最近1 個月未進行性生活；近1 個月內有性激素或糖皮質激素使用史；過敏體質或有本研究藥物使用禁忌證；中重度肝腎功能不全；合并T2DM 急性并發癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（國藥準字H20051289），初始劑量0.5 g/ 次，2 次/d，逐步加量至1.5 g/d。口服達格列凈片（國藥準字J20170119），10 mg/次，1 次/d。連續用藥治療3 個月。

1.3.2 研究組 在對照組基礎上加用中藥滋陰疏肝清瘀法治療，組方：生地15 g、熟地15 g、麥冬15 g、知母10 g、炙甘草5 g、柴胡10 g、茯苓15 g、炒白術15 g、白芍10 g、川芎10 g、鬼箭羽15 g、黃連6 g、枳殼10 g。躁煩熱甚便結者，加石膏10～15 g；血燥血少者，加當歸6～9 g；小水熱澀者，加車前草10～15 g；火浮于上者，加梔子3～6 g 或黃芩6～9 g。加水400 ml煎至280 ml，早晚溫服。連續用藥治療3 個月。

1.4 觀察指標 （1）血糖指標。分別采集治療前、治療3 個月后患者晨起空腹靜脈血3 ml，離心得上層血清，測定糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）水平。（2）性激素水平。采集治療前、治療3 個月后空腹靜脈血3 ml，離心得上清液，采用化學發光免疫法測定雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）水平。（3）肝腎功能。治療前、治療3 個月后（均避開月經期）抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，離心得上層血清，采用比色法測定丙氨酸轉氨酶（ALT）、血清天冬氨酸轉氨酶（AST）；采用全自動生化分析儀檢測血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平。（4）性功能障礙。在治療前、治療3 個月后采用FSFI 評價性功能，主要有6 個維度，分別為性欲、陰道潤滑、性高潮、性喚起、性滿意度、性交疼痛，各維度均6 分，累計總分0～36 分，分數與性功能呈正比。（5）不良反應。包括便秘、胃腸道不適、皮疹、失眠。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 軟件分析處理數據。計量資料（血糖、性激素、肝腎功能、性功能）以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料（不良反應）以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖水平對比 治療前兩組FBG、HbAlc水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后研究組FBG、HbAlc 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血糖水平對比（±s）

表1 兩組血糖水平對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

HbAlc（%）治療前治療3個月后對照組研究組組別nFBG（mmol/L）治療前治療3個月后30 30 t P 8.62±0.24 8.60±0.25 0.316 0.753 6.52±0.13*5.81±0.14*20.355 0.000 9.28±0.23 9.26±0.25 0.322 0.748 7.21±0.22*6.81±0.20*7.369 0.000

2.2 兩組性功能障礙對比 治療前兩組FSFI 評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后研究組FSFI 評分比對照組高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組FSFI 評分對比（分，±s）

表2 兩組FSFI 評分對比（分，±s）

組別n治療前治療3個月后tP對照組研究組30 30 16.100 16.139 0.000 0.000 t P 20.73±2.38 20.72±2.45 0.016 0.987 29.31±1.69 31.14±2.55 3.276 0.002

2.3 兩組性激素水平對比 治療前兩組血清E2、FSH、LH 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后，兩組血清E2水平升高，LH、FSH 水平下降（P＜0.05），但研究組血清E2、LH、FSH 水平與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組性激素水平對比（±s）

表3 兩組性激素水平對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

LH（IU/ml）治療前治療3個月后對照組研究組組別nE2（pg/ml）治療前治療3個月后FSH（IU/ml）治療前治療3個月后30 30 t P 51.02±5.32 50.32±4.28 0.562 0.577 61.32±3.52*62.65±4.65*1.249 0.217 10.26±0.32 10.29±0.35 0.346 0.730 8.32±0.55*8.15±0.58*1.165 0.249 9.25±0.22 9.28±0.20 0.553 0.583 8.24±0.34*8.15±0.35*1.010 0.317

2.4 兩組肝功能指標對比 治療前兩組肝功能指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后研究組血清ALT、AST、SCr、BUN 水平與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組肝腎功能對比（±s）

表4 兩組肝腎功能對比（±s）

BUN（mmol/L）治療前治療3個月后對照組研究組組別nALT（IU/L）治療前治療3個月后AST（IU/L）治療前治療3個月后SCr（μmol/L）治療前治療3個月后30 30 t P 36.02±10.15 36.32±10.28 0.114 0.910 31.32±8.52 30.65±8.50 0.305 0.762 32.25±5.25 32.38±4.52 0.103 0.918 34.84±8.82 35.26±4.80 0.229 0.820 86.78±16.36 86.68±15.35 0.024 0.981 76.53±7.42 74.54±5.38 1.189 0.239 6.68±2.77 6.53±2.85 0.207 0.837 5.78±1.36 5.68±1.35 0.286 0.776

2.5 兩組不良反應對比 研究組并發癥發生率相比對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

3 討論

目前，關于T2DM 引起女性性功能障礙的機制尚不明確，主要認為與血糖升高引起的代謝紊亂不斷損害周圍神經、植物神經、生殖器官血管密切相關。有研究表明，T2DM 與性功能障礙密不可分，相互影響，T2DM 可導致性腺功能減退而引起性功能障礙，性功能障礙又會加大患T2DM 的風險[9]。當前，性功能障礙作為女性T2DM 患者“隱性”并發癥也逐漸引起多方重視并采取科學措施予以治療。

當前，西醫針對女性T2DM 性功能障礙并無特效治療藥物，以降糖為首要治療目標，以期通過減輕血管和自主神經病變來延緩性功能障礙進展。二甲雙胍作為一線降糖藥物，是控制T2DM 患者血糖的首選藥物。二甲雙胍給藥后可以改善胰島素抵抗，增加機體胰島素敏感性，增強細胞組織的葡萄糖利用度；同時二甲雙胍能抑制糖異生和肝糖原分解，降低葡萄糖輸出量，達到控糖效果[10]。達格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，能夠阻滯SGLT2 削弱腎臟重吸收葡萄糖的能力，加速尿糖排泄而降低血糖水平；且能有效抑制部分腸道鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1（SGLT1）水平，而實現平穩降糖的作用[11]。二甲雙胍聯合達格列凈能有效控制血糖水平、緩解代謝功能紊亂而遏制性功能障礙進展。

糖尿病性功能障礙現代中醫理論研究及臨床研究較少。中醫學認為女性性功能與天癸關系密切，天癸至則性成熟，天癸絕則性功能降低或消失。天癸之盛衰首在腎，《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛……月事以時下，故有子。”但在論及天癸絕時，首先提到的是肝氣衰，然后才是腎氣衰。《素問·上古天真論》云：“肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎氣衰。”腎為先天之本，主藏精而育元陰元陽，主司天癸之盛衰，腎失濡養，開闔固攝失權，水谷精微直趨下泄可發陰冷之癥[12]。現代醫學也認為性功能障礙主要原因是心理障礙所致[13]，屬于中醫情志致病，也與肝關系密切。故肝、腎與女性性腺功能密切相關。而糖尿病中醫基本病機以“陰虛燥熱”為主，故認為糖尿病性功能障礙中醫病機多以肝腎陰虛為本，瘀熱濕阻為標。本研究中研究組加用中藥滋陰疏肝清瘀法治療女性T2DM 性功能障礙，結果顯示研究組治療后FBG、HbAlc 水平比對照組低，AST、ALT、SCr、BUN 水平與對照組相比，差異無統計學意義。這表明滋陰疏肝清瘀法聯合達格列凈治療女性T2DM 性功能障礙，能有效降低患者血糖水平，且不影響肝腎功能。分析其原因為：滋陰疏肝清瘀法方中生地及熟地清虛熱、滋腎陰，麥冬滋補肝腎之陰，三者共為君藥；知母、黃連均有清熱瀉火、滋陰潤燥之效，鬼箭羽清化瘀熱，三藥共為臣藥；柴胡疏肝解郁，川芎行氣活血，枳殼理氣寬中，茯苓、炒白術健脾利水滲濕，共為佐藥；炙甘草調和諸藥為使。諸藥共奏滋陰清瘀、疏肝益腎之效。現代藥理學研究也表明，生地及熟地中的黃寡糖可增加血清胰島素水平使血糖降低；生地水提取物和醇提取物可抗肝微粒體脂質過氧化，也能增加肝糖原輸出量，有效保護肝臟免受損傷[14]。熟地在動物研究中觀察到可促進小鼠能促進卵泡發育，卵泡刺激素受體（FSHR）為其作用靶點之一[15]。麥冬總皂苷能保護胰島β 細胞，同時還能有效拮抗升糖激素來調控血糖水平[16]。鬼箭羽水煎液能有效刺激胰島素分泌，增加外周組織對葡萄糖的利用，提高胰島素受體親和力等來降低血糖水平；同時，鬼箭羽還可減少腎小管上皮細胞乳酸脫氫酶釋放率，保護腎小管上皮細胞，也可通過阻止氧化應激來減輕腎臟損傷[17～18]。

有研究表明，女性T2DM 性功能障礙患者性激素水平處于紊亂狀態，T2DM 患者的胰島素抵抗可抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），從而造成E2分泌下降，以及LH、FSH 水平升高[19]。長期E2低下，會導致陰道上皮層脆弱，減弱陰道敏感度，導致性交困難、性高潮障礙。FSH 及LH 水平上升可導致性腺功能低下，降低性反應敏感度，對性刺激產生不良影響。本研究結果顯示，研究組治療后FSFI 評分高于對照組，血清E2、LH、FSH 水平與對照組相比，差異無統計學意義。但是與本組治療前相比，兩組治療后血清E2水平升高，LH、FSH 水平下降。這表明滋陰疏肝清瘀法聯合達格列凈治療女性T2DM 性功能障礙，對改善性激素水平，緩解性功能障礙有一定作用。分析其原因為：（1）滋陰疏肝清瘀法全方可有效降低血糖水平，減輕胰島素抵抗程度，可解除對GnRH 的抑制而使性激素水平較治療前有所恢復；（2）滋陰疏肝清瘀法中的生地能顯著改善陰虛患者交感腎上腺素能神經興奮，提升性欲，緩解性功能障礙；（3）麥冬能有效降低全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度等血液流變學來改善女性T2DM性功能障礙患者微循環，擴張血管，提高生殖器官動脈的供血來緩解性功能障礙。本研究結果顯示，研究組并發癥發生率相比對照組，差異無統計學意義。這表明增加使用滋陰疏肝清瘀法治療女性T2DM 性功能障礙不會增加藥物不良反應，可保證用藥的安全性。

綜上所述，滋陰疏肝清瘀法聯合達格列凈用于女性T2DM 性功能障礙的臨床治療中，能有效控制患者血糖，減輕性功能障礙程度，且不會損傷肝腎功能及增加藥物不良反應，可保證用藥安全性。