加味壽胎丸聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全型先兆流產(chǎn)患者的臨床價(jià)值*

張錦聰 趙子昳 王秋鳳

（河南省漯河市中醫(yī)院 漯河 462000）

先兆流產(chǎn)為常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，經(jīng)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，發(fā)病率約為15%～20%，因先兆流產(chǎn)導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生率高達(dá)10%～15%[1]。隨著二胎及三胎政策開(kāi)放，高齡產(chǎn)婦不斷增加，加之現(xiàn)代女性工作、生活壓力及環(huán)境污染等因素，導(dǎo)致先兆流產(chǎn)發(fā)病率呈優(yōu)勢(shì)流行趨勢(shì)。先兆流產(chǎn)的誘發(fā)因素較多，以黃體功能不全（LPD）為主要因素，患者臨床常表現(xiàn)為腰背痛、陣發(fā)性下腹疼痛、陰道流血等，部分患者經(jīng)治療后可繼續(xù)妊娠，若癥狀無(wú)法得到有效控制，極易導(dǎo)致流產(chǎn)，嚴(yán)重影響患者身心健康[2]。目前，西醫(yī)治療先兆流產(chǎn)以外源性補(bǔ)充孕激素為主，如口服黃體酮，可在短期內(nèi)明顯減輕癥狀，但遠(yuǎn)期療效欠佳[3]。中醫(yī)學(xué)治療先兆流產(chǎn)具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)臨床癥狀將其歸為“胎動(dòng)不安、漏胞、漏胎”等范疇，認(rèn)為主要發(fā)病機(jī)制在于脾腎虧虛，故治療宜以補(bǔ)腎健脾為原則[4]。加味壽胎丸為治療LPD 型先兆流產(chǎn)的中醫(yī)名方，具有益氣健脾、補(bǔ)腎固胎之功，已得到臨床廣泛認(rèn)可。但現(xiàn)階段，與傳統(tǒng)西醫(yī)黃體酮單獨(dú)治療LPD 型先兆流產(chǎn)相比，加味壽胎丸聯(lián)合黃體酮治療的優(yōu)勢(shì)之處，臨床研究較少。本研究研究LPD 型先兆流產(chǎn)患者采用加味壽胎丸與黃體酮聯(lián)合治療的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將醫(yī)院2020 年3 月至2023 年3 月收治的96 例LPD 型先兆流產(chǎn)患者分為對(duì)照組與觀察組，各48 例。對(duì)照組年齡23～39 歲，平均（26.81±3.32）歲；孕周5～12 周，平均（7.05±1.24）周；孕次0～3 次，平均（1.26±0.38）次；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～24 kg/m2，平均（21.96±1.16）kg/m2。觀察組年齡22～38 歲，平均（26.33±3.10）歲；孕周4～12 周，平均（7.14±2.15）周；孕次0～3 次，平均（1.30±0.27）次；BMI 20～24 kg/m2，平均（21.87±1.03）kg/m2。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫理字20200020015 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)臨床診斷為L(zhǎng)PD 型；符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中腎虛型，主癥為墜痛、腹痛、少量出血、腰酸等，次癥為耳鳴、頭暈、納呆食少等，舌苔白，質(zhì)暗，脈沉細(xì)；黃體期孕酮＜48 nmol/L；單胎妊娠；入組前2 周無(wú)激素治療史；自然受孕；自愿簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物過(guò)敏；子宮畸形；合并惡性腫瘤；合并甲狀腺疾病；合并感染性疾病；認(rèn)知功能障礙。

1.3 治療方法 兩組入院后均囑咐臥床休息、禁止同房、飲食以清淡為主、口服葉酸片等。對(duì)照組口服黃體酮軟膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031099）治療，0.1 g/次，2次/d，連續(xù)治療2 周。觀察組口服黃體酮軟膠囊（用法用量同對(duì)照組）+加味壽胎丸治療，加味壽胎丸成分：菟絲子15 g、川續(xù)斷10 g、黨參15 g、黃芪20 g、桑寄生10 g、阿膠6 g（烊化）、白術(shù)10 g、甘草6 g、山萸肉15 g，加入清水煎熬至400 ml，分早晚2 次溫服，7 d 為一個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) （1）療效。顯效：臨床檢查顯示胎兒正常發(fā)育，癥狀完全消失；有效：臨床檢查顯示胎兒正常發(fā)育，癥狀基本消失；無(wú)效：癥狀未好轉(zhuǎn)，且胎兒停止發(fā)育?？傆行?顯效率+有效率。（2）中醫(yī)證候積分。于治療前與治療2 周后參照中醫(yī)證候制定中醫(yī)證候評(píng)分，主癥與次癥分別按照輕、中、重計(jì)分，主癥為2、4、6 分，次癥為1、2、3 分，無(wú)癥狀為0 分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。（3）性激素、炎癥因子。抽取兩組治療前及治療2 周后空腹靜脈血4 ml，提取離心后清液，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定性激素[雌二醇（E2）、孕酮（P）、人絨毛膜促線性激素（HCG）]水平及炎癥因子[白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）]水平。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生狀況，包括皮疹、頭痛、頭暈、胃腸道反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組性激素水平對(duì)比 治療2 周后兩組E2、HCG、P 水平高于治療前，且觀察組更高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組性激素水平對(duì)比（±s）

表2 兩組性激素水平對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

HCG（mIU/ml）治療前治療2 周后對(duì)照組觀察組組別nE2（pg/ml）治療前治療2 周后P（ng/ml）治療前治療2 周后48 48 t P 338.45±64.25 339.14±64.27 0.053 0.958 501.58±202.84*814.35±198.76*7.630 0.000 22.73±3.50 22.91±3.20 0.263 0.793 36.33±4.07*42.19±3.69*7.390 0.000 21 065.48±3 021.45 21 071.31±3 019.55 0.010 0.993 71 845.67±8 182.34*107 312.37±9 527.48*19.566 0.000

2.3 兩組炎癥因子水平對(duì)比 治療前兩組炎癥因子水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后兩組IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平低于治療前，且觀察組更低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎癥因子水平對(duì)比（±s）

表3 兩組炎癥因子水平對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TNF-α（pg/ml）治療前治療2 周后對(duì)照組觀察組組別nIFN-γ（pg/ml）治療前治療2 周后IL-2（ng/ml）治療前治療2 周后48 48 t P 18.76±1.42 18.34±1.50 1.409 0.162 13.02±1.22*8.01±1.10*21.130 0.000 4.30±0.30 4.24±0.28 1.013 0.314 3.89±0.33*3.25±0.14*12.369 0.000 20.13±1.47 20.65±1.28 1.848 0.068 14.20±2.03*8.14±1.22*17.727 0.000

2.4 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比 治療2 周后兩組主癥與次癥積分低于治療前，且觀察組更低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，±s）

表4 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

次癥治療前治療2 周后對(duì)照組觀察組組別n主癥治療前治療2 周后48 48 t P 10.12±1.05 10.44±1.14 1.431 0.156 3.86±1.11*2.53±0.58*7.357 0.000 7.42±1.35 7.65±1.28 0.857 0.394 3.25±1.07*2.15±0.36*6.751 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

經(jīng)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，甲狀腺異常、LPD 及代謝性疾病等內(nèi)分泌異常已成為先兆流產(chǎn)的主要發(fā)病原因，其中LPD 較為普遍。LPD 會(huì)降低卵巢排卵后孕激素分泌，導(dǎo)致體內(nèi)P 含量不足，從而影響子宮蛻膜組織發(fā)育，不利于受精卵著床、發(fā)育，最終誘發(fā)先兆流產(chǎn)，甚至流產(chǎn)[7]。因此，體內(nèi)孕激素含量與妊娠維持及胎兒發(fā)育具有密切聯(lián)系。對(duì)于LDP 型患者而言，西醫(yī)治療常用的治療方法為外源性補(bǔ)充孕激素，主要目的為改善黃體功能。黃體酮作為卵巢分泌的天然孕激素，為維持妊娠必要條件，主要作用機(jī)制為與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的受體相結(jié)合，可有效抑制子宮收縮，發(fā)揮保胎作用。目前，黃體酮有口服與注射兩種給藥方式，大部分患者多選用口服藥物治療，具有給藥方便、快捷優(yōu)勢(shì)。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用黃體酮治療的遠(yuǎn)期療效尚未達(dá)到理想效果，需尋找更為有效的方案[8]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，腎藏精、主生殖，在孕育全程具有重要作用，故中醫(yī)治療以補(bǔ)腎、安胎為主要原則。加味壽胎丸源自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》內(nèi)，是治療先兆流產(chǎn)的基礎(chǔ)藥方、經(jīng)典藥方，也可被用于治療胎動(dòng)不安、腎虛滑胎、胎萎不長(zhǎng)等癥[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2 周后總有效率高于對(duì)照組，兩組治療2 周后中醫(yī)證候評(píng)分低于治療前，且觀察組更低，提示壽胎丸聯(lián)合黃體酮治療LDP 型先兆流產(chǎn)療效更佳，可明顯緩解癥狀。分析原因?yàn)椋杭游秹厶ネ杷幏街幸暂私z子為君藥，性味甘、溫，具有固精益腎、安胎之功；川續(xù)斷具有強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎作用，主治腰酸背痛；桑寄生具有安胎元、補(bǔ)肝腎功效；黨參具有益氣健脾、補(bǔ)氣生津功效；川續(xù)斷、桑寄生、黨參均為臣藥；黃芪長(zhǎng)于益氣補(bǔ)虛，白術(shù)善于健脾益氣，兩者配伍可增強(qiáng)補(bǔ)氣健脾功效，阿膠主入肝、腎、肺，具有滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)血功效，兼能止血安胎，山萸肉具有補(bǔ)益肝腎功效，上述四味藥物為佐藥；甘草為使藥，可調(diào)和諸藥[10～11]。諸藥合用，全方共奏補(bǔ)腎安胎、調(diào)補(bǔ)沖任、益氣健脾之功。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療LDP 型先兆流產(chǎn)患者可進(jìn)一步提高療效，減輕癥狀。

相關(guān)研究指出，性激素水平與先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局具有一定相關(guān)性，故及時(shí)評(píng)估性激素水平，可指導(dǎo)臨床制定治療方案[12]。E2屬于甾體激素，妊娠早期主要由妊娠黃體分泌，妊娠后期主要由胎盤及胎兒合成，參與整個(gè)受精卵著床及母體構(gòu)建過(guò)程中，常被用于評(píng)估子宮環(huán)境，其水平越高，表示子宮內(nèi)膜環(huán)境越好[13]。E2低表達(dá)提示子宮內(nèi)膜發(fā)育較差，影響受精卵著床及胚胎發(fā)育。P 作為天然孕激素，在維持妊娠與預(yù)防流產(chǎn)中具有重要地位。HCG 是由胎盤合體分泌的一種糖蛋白類激素，能夠促進(jìn)月經(jīng)黃體直接轉(zhuǎn)化為妊娠黃體，提升甾體激素，從而維持妊娠。HCG 水平低下表明黃體功能較差，極易導(dǎo)致流產(chǎn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療2 周后E2、HCG、P 水平高于治療前，且觀察組更高，提示LDP 型先兆流產(chǎn)患者采用加味壽胎丸聯(lián)合黃體酮治療可有效改善妊娠結(jié)局，這一機(jī)制可能與性激素水平得到顯著改善有關(guān)。究其原因，加味壽胎丸方中菟絲子其成分中含有黃銅、多糖等成分，具有雌激素樣作用，可有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有積極作用；阿膠可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，提升內(nèi)膜受容性，對(duì)胎兒著床發(fā)育具有積極作用；白術(shù)能夠抑制子宮過(guò)度興奮，進(jìn)而降低子宮收縮頻率，起到保胎作用[14]。當(dāng)出現(xiàn)先兆流產(chǎn)征兆時(shí)，炎癥因子水平會(huì)呈上升趨勢(shì)，IFN-γ 高表達(dá)會(huì)抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而損傷胎盤結(jié)構(gòu)，IL-2、TNF-α 水平上升，會(huì)加重炎癥反應(yīng)，均不利于維持妊娠[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療2 周后IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平低于治療前，且觀察組更低；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。表明本研究中西醫(yī)結(jié)合治療方案還可顯著減輕患者炎癥反應(yīng)，且不增加不良反應(yīng)，安全性較高。其原因可能與加味壽胎丸中川續(xù)斷、桑寄生、黃芪等幾味中藥的抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能的藥理作用有關(guān)。

綜上所述，加味壽胎丸聯(lián)合黃體酮治療LPD 型先兆流產(chǎn)患者療效確切，可有效減輕癥狀，改善妊娠結(jié)局，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)性激素水平，減輕炎癥反應(yīng)。