替羅非班聯合替格瑞洛對急性進展性腦梗死患者神經功能及復發的影響

李彩霞,汪曉凱,李曉麗

(1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院 神經內科,河南 鄭州 450007;2.鄭州大學 護理與健康學院,河南 鄭州 450000;3.鄭州大學第一附屬醫院 老年病科,河南 鄭州 450052)

急性進展性腦梗死通常發生于急性腦動脈梗死后,表現為局限性腦缺血與神經功能缺失癥狀繼續發展,可在數小時或數天內呈階梯式加重,使梗死區域擴大,繼而對患者生活和生命造成嚴重威脅[1]。急性進展性腦梗死的緊急診斷與治療至關重要,當前尚無針對急性進展性腦梗死的特效藥物,臨床多采用抗血小板凝集、腦保護劑等藥物治療。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑,可直接可逆性作用于血小板P2Y12 ADP受體,起效快,其臨床療效和安全性得到廣泛認可,為抗凝一線推薦藥物,但其單獨使用效果有限,在抑制血小板聚集中無法達到理想效果,因而多與其他藥物聯合使用[2]。替羅非班是一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白受體拮抗劑,可直接作用于血小板GPⅡb/Ⅲa受體,抑制血小板聚集、延長出血時間、抑制血栓形成,持續性用藥可促進再灌注形成[3]。本文采用替羅非班聯合替格瑞洛治療急性進展性腦梗死,探究其對患者神經功能及復發的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月至2023年3月醫院收治的急性進展性腦梗死患者108例,依據隨機數字法分為替格瑞洛組(54例,接受常規治療和替格瑞洛治療)和聯合組(54例,接受常規治療聯合替羅非班聯合替格瑞洛治療)。替格瑞洛組男32例、女22例,年齡(55.36±6.38)歲,合并高血糖25例,高血壓42例,高脂血癥17例,梗死部位頂葉11例,枕葉14例,基底節29例。聯合組男35例、女19例,年齡(56.24±7.52)歲,合并高血糖19例,高血壓41例,高脂血癥19例,梗死部位頂葉15例,枕葉11例,基底節28例。兩組患者上述資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準:符合急性腦梗死診斷標準[4],經腦CT、頭MRI篩查,確診;急性腦梗死經規范治療后,局限性腦缺血、神經功能缺失癥狀仍進一步發展,尚未出現嚴重意識、認知障礙;患者及家屬對本次研究知情,簽署同意書。(2)排除標準:合并腦梗死后出血,或頸動脈夾層、心源性等原因引發腦梗死;合并顱內損傷病史、顱內病變史、神經性病變;對本次研究藥物過敏;合并重大器官嚴重疾病;合并血液類疾病、呼吸系統、免疫系統疾病;合并感染性、傳染性疾病。

1.3 治療方法

1.3.1常規治療

所有患者躺臥,接受神經監測、頭部CT篩查,并給與調節血糖、血壓、血脂,低流量吸氧,調節電解質紊亂,給與阿司匹林腸溶片(云南白藥集團股份有限公司,國藥準字H53021845)首次300 mg,后每次75 mg,每日1次,使用20%甘露醇注射液(河南雙鶴華利藥業有限公司,國藥準字H41020501)緩解腦內水腫等。

1.3.2替格瑞洛組

口服替格瑞洛片(上海匯倫江蘇藥業有限公司,國藥準字H20193252)治療,首次負荷劑量180 mg,后維持劑量每次90 mg,每日2次,持續治療4周。

1.3.3聯合組

口服替格瑞洛片聯合輸注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(正大青春寶藥業有限公司,國藥準字H20203050)治療。替格瑞洛片參照替格瑞洛組,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液初始負荷劑量為0.4 μg·kg-1·min-1靜脈輸注30 min,后維持劑量為0.1 μg·kg-1·min-1持續靜脈輸注36 h,間隔6 h檢測1次凝血功能,持續治療4周。

1.4 觀察指標

(1)神經功能:改良Rankin評分量表(modified Rankin scale, mRS)[5]評價患者狀況,總分0～5分,得分越高,癥狀越嚴重;美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)[6],共11條目,得分越高,神經受損越嚴重。(2)生活能力:日常生活能力評定量表(activity of daily living scale, ADL)[7],包括軀體生活自理和工具性日常生活活動2方面共10條目,采用0、5、10分法評分,得分越高,生活能力越好。(3)腦部血流速度:采用經顱彩色多普勒超聲檢測大腦中動脈、前動脈及椎動脈血流速度。(4)神經損傷標志物:收集患者靜脈血清,采用化學發光法檢測中樞神經特異性蛋白(S100-β)水平,采用實時熒光定量聚合酶鏈反應測定泛素c端水解酶-L1(ubiquitin C-terminal hydrolase-L1,UCH-L1)表達量,采用放射免疫法測定神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)水平。(5)血清氧化應激指標:收集患者靜脈血清,采用雙抗夾心法測定活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)水平,采用氣相色譜法測定丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,采用DTNB比色法測定谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平。(6)治療期間藥物不良反應,隨訪6個月內復發率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 神經功能

治療后,兩組mRS評分、NIHSS評分均降低(P<0.05),且聯合組低于替格瑞洛組(P<0.05),見表1。

表1 兩組神經功能比較分)

2.2 生活能力

出院時,兩組患者軀體生活自理和工具性日常生活活動評分均提高(P<0.05),且聯合組高于替格瑞洛組(P<0.05),見表2。

表2 兩組生活能力比較分)

2.3 腦部血流速度

治療后,兩組中動脈、前動脈及椎動脈血流速度均提高(P<0.05),且聯合組高于替格瑞洛組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腦部血流速度比較

2.4 神經損傷標志物

治療后,兩組S100-β、UCH-L1、NSE水平均降低(P<0.05),且聯合組低于替格瑞洛組(P<0.05),見表4。

表4 兩組神經損傷標志物比較

2.5 血清氧化應激指標

治療后,兩組ROS、MDA、GSH水平均降低(P<0.05),且聯合組低于替格瑞洛組(P<0.05),見表5。

表5 兩組血清氧化應激指標比較

2.6 不良反應及復發情況

聯合組與替格瑞洛組不良反應發生率、復發率差異無統計學意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組不良反應及復發情況比較[n(%)]

3 討論

急性進展性腦梗死起病急、病情急劇惡化,臨床多發生于急性腦梗死治療后,早期主要表現為肢體功能及語言障礙,進展期會經歷多次病情惡化階段,引發腦缺血型壞死及梗死區域擴大[8],其發病機制尚不明確,臨床研究認為其與血栓引發腦內水腫、血氧化應激因子釋放有關,其首要治療手段為溶栓,通常給予抗血小板凝集藥物,以促進血液流通,降低梗死對腦組織的損傷,同時對腦神經進行保護,促進腦內神經修復[9]。替格瑞洛直接與血小板受體進行競爭性結合,迅速作用于血栓部位,誘導血小板團塊分散,其在抗血小板聚集方面擁有比氯毗格雷更佳的效果,但長期服用會引發較高的出血風險[10]。替羅非班可直接作用于血小板聚集通路,抑制血小板活化,降低血小板黏附性,抑制血栓形成,促進心肌再灌注,其作用方式可逆,停止給藥后可于3 h內代謝排出,因而其引發出血風險較小,在預防冠動脈栓塞方面效果[11]。

本文研究結果顯示,治療后,聯合組mRS評分、NIHSS評分低于替格瑞洛組,中動脈、前動脈及椎動脈血流速度高于替格瑞洛組;出院時,聯合組生活能力評分高于替格瑞洛組,表明替羅非班聯合替格瑞洛能提升腦內血流,改善神經功能,提升生活能力。分析原因,替格瑞洛通過直接作用于血小板P2Y12受體,抑制血小板間的聚集,還可誘導凝集的血小板分散,促使腦血管通暢,增加腦內血流量,改善腦內代謝[12];替羅非班可抑制血小板聚集,擴張腦血管,增加腦部的血流量,有助于減輕腦缺血和缺氧癥狀,從而減少神經細胞的損傷,有助于改善神經功能和避免進一步的神經損害[13],保護神經細胞,有助于提高腦功能,包括記憶、認知和運動功能,從而提高日常生活能力[14]。

本文結果中,聯合組神經損傷標志物水平及氧化應激指標水平均低于替格瑞洛組。S100-β在中樞神經系統中主要與神經膠質細胞的生長、繁殖、分化及鈣穩態有關,在腦損傷時釋放至血液中而被檢測到[15];UCH-L1在腦損傷發生后迅速提高,其水平與腦損傷程度相關[16];NSE為神經元和神經內分泌細胞的特有酶,為神經損傷的重要標志物,其水平可判斷腦神經損傷嚴重程度[17]。替格瑞洛為一種非肽GPⅡB/ⅢA拮抗劑,可抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡB/ⅢA受體結合,阻止血小板聚集,從而有效地降低了血栓形成和遠端栓塞發生率[18];除抗血小板作用外,替羅非班還可促進抗血小板藥物的治療效果。氯吡格雷、阿司匹林口服給藥早期,血藥濃度明顯不足,替羅非班靜脈滴注可彌補口服藥物濃度不足問題,對血小板功能產生快速、持久地抑制作用,從而更有效消除并預防血栓形成,調節冠動脈血流,提升血管再通率,緩解神經損傷,降低神經損傷標志因子的釋放[19-20]。血栓的消除可提升血流量,還可提升血氧輸送量,緩解腦部缺氧狀態及其引發的氧化失衡狀態,降低氧化應激因子含量[21]。此外,本文中兩組不良反應與復發情況相當,表明替格瑞洛與替羅非班藥物安全性均可,且治療效果穩定。

4 結論

替羅非班聯合替格瑞洛可改善急性進展性腦梗死患者神經功能,提升日常生活能力,緩解腦神經損傷,提升腦內血流,且不良反應較少,復發率較低。