卡瑞利珠單抗聯合SOX方案治療中晚期胃癌的效果

贠春燕

(河南科技大學第二附屬醫院 腫瘤內科,河南 洛陽 471000)

胃癌為臨床常見消化道惡性腫瘤,具有高發病率及病死率,且早期胃癌癥狀特異性較低,不易引起重視,大部分患者就診時已發展為中晚期胃癌,病死風險進一步增加[1]。因此,尋找治療中晚期胃癌的有效方案十分必要。SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧)為臨床胃癌常用化療方案之一,能夠在有效控制患者病情的同時,對肺部存在的癌癥細胞進行有效清除,降低復發及轉移的風險[2]。丁德權等[3]對72例進展期胃癌根治術后患者采用SOX方案進行輔助化療的研究發現,在根治術后應用SOX方案更有利于降低患者腫瘤標志物水平并延長無進展時間。但中晚期胃癌患者體內癌細胞快速增長及擴散,易導致身體器官功能受損引起免疫力低下,無法耐受化療,降低治療效果。因此,臨床在治療中晚期胃癌時可考慮與其他藥物聯合應用。作為一種人類免疫球蛋白G4單克隆抗體,卡瑞利珠單抗可作用于腫瘤周圍的免疫微環境,從而阻斷免疫抑制反應[4]。邵閃閃等[5]一項針對17例晚期胃癌患者的臨床觀察發現,將卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼應用可有效延長患者生存期。對此,本研究重點探討卡瑞利珠單抗聯合SOX方案治療中晚期胃癌的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經河南科技大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準,選取河南科技大學第二附屬醫院2020年8月至2022年8月收治的100例中晚期胃癌患者,以隨機數字表法分為觀察組與對照組,各50例。觀察組年齡43～63歲,平均(53.16±4.33)歲;女19例,男31例;體重指數16.9～30.6 kg·m-2,平均(22.72±3.42)kg·m-2;轉移部位為全身多發6例、肝13例、淋巴結21例、肺10例。對照組年齡46～61歲,平均(53.82±4.27)歲;女23例,男27例;體重指數17.2～30.8 kg·m-2,平均(22.51±3.33)kg·m-2;轉移部位為全身多發7例、肝13例、淋巴結19例、肺8例。兩組資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準:(1)符合胃癌診斷標準[6],且經影像學及病理檢查明確為Ⅲ期、Ⅳ期;(2)預計生存期>6個月;(3)其余重要器官功能基本正常;(4)接受姑息性手術;(5)患者及家屬對本研究知情同意。排除標準:(1)既往接受過卡瑞利珠單抗或SOX方案治療;(2)認知功能及精神狀態異常;(3)處于妊娠期或哺乳期;(4)對卡瑞利珠單抗、奧沙利鉑、替吉奧任一藥物成分過敏;(5)合并其他惡性腫瘤或嚴重感染性疾病;(6)病灶無法測量。剔除標準:(1)治療過程中全因死亡;(2)未規律接受治療,中途因各種原因退出研究。

1.2 治療方法

兩組患者治療期間均密切監測肝、腎功能,每周進行1次血常規檢查,及時進行抗感染、抗血小板減少癥等相應治療,并依據醫囑調整藥量。

1.2.1對照組

給予SOX方案治療,于第1天避光緩慢靜脈滴注加入250 mL質量濃度為50 g·L-1葡萄糖注射液的注射用奧沙利鉑(山東新時代藥業,國藥準字H20173095)130 mg·m-2;第1～14天口服替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫藥,國藥準字H20113281),患者體表面積<1.25 m2,每次40 mg,1.25～1.50 m2為每次50 mg;≥1.50 m2為每次60 mg,每日2次,于早、晚飯后服用,休息1周后繼續治療,治療21 d為1個周期,共治療6個周期。

1.2.2觀察組

在對照組基礎上于每周期第1天靜脈注射卡瑞利珠單抗注射液(蘇州信達生物制藥,國藥準字S20190027)200 mg,治療周期同對照組一致。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。臨床療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)[7]。將CR、PR納入總有效范疇,治療總有效率為CR和PR例數和占總例數的百分數。(2)免疫功能。治療前、治療后抽取2 mL外周靜脈血,使用上海廈泰生物科技生產的NL-CLC B14型流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+,并計算CD4+/CD8+。(3)腫瘤標志物。于治療前后采集患者3 mL外周靜脈血,離心處理(轉速為3 000 r·min-1;離心半徑為8 cm)10 min,分離后取血清,采用化學發光微粒子免疫檢測法檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199),試劑盒分別購自杭州艾康生物技術有限公司、北京福瑞潤康生物技術有限公司水平;采用化學發光法檢測血清CA724水平,試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技股份有限公司。(4)毒副反應。觀察并記錄患者治療期間消化道反應、肝功能損傷、骨髓抑制、神經毒性等毒副反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

100例患者中,觀察組有2例治療過程中死亡,1例放棄治療;對照組有1例死亡,2例放棄治療,最終兩組各有47例患者完成6個周期治療。治療結束后,觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 免疫功能

治療6個周期,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低,且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能對比

2.3 腫瘤標志物

治療6個周期,兩組CEA、CA199、CA724均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標志物對比

2.4 毒副反應

兩組治療期間毒副反應發生率對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應對比[n(%)]

3 討論

目前,臨床針對胃癌的治療方式包括手術切除、放療、化療等,然而對于中晚期胃癌患者,單純的手術已經難以滿足治療需求,需聯合化療或放療才可能有效延長生存期[8]。SOX方案中替吉奧與奧沙利鉑分別為氟尿嘧啶類藥物與鉑類藥物,研究表明,兩種藥物聯合應用對于延長晚期胃癌患者生存周期具有重要意義[9]。但部分患者在進行SOX方案治療后會出現較為嚴重的毒副反應,引起機體代謝及營養紊亂,使得免疫功能下降。作為一種選擇性單克隆抗體,卡瑞利珠單抗可與程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)結合,并對T淋巴細胞起到激活作用,從而增強機體對免疫吞噬的作用,進一步殺滅腫瘤細胞[10]。基于此,推測將卡瑞利珠單抗與SOX方案聯合應用治療中晚期胃癌或可提高臨床效果。

CEA、CA199、CA724均為胃癌的主要腫瘤標志物,三者水平可隨著胃癌細胞的增殖及轉移,在血清中呈高表達情況[11]。本研究結果表明,在中晚期胃癌的治療中聯合卡瑞利珠單抗與SOX方案可有效提升臨床效果、改善腫瘤標志物表達。SOX方案中替吉奧主要包含5-氟尿嘧啶、鹽酸奧卡西平和三甲基氧硅烷等成分,可通過抑制DNA合成來抑制腫瘤細胞的生長;奧沙利鉑是一種鉑類抗腫瘤藥物,可通過與DNA結合來抑制腫瘤細胞的生長和分裂,二者聯合應用可發揮協同作用,共同殺滅腫瘤細胞并抑制其生長、轉移,從而發揮治療效果,降低腫瘤標志物的表達水平[12]。HER2是一種與細胞生長、分化、凋亡等密切相關的膜上受體酪氨酸激酶,其過度表達或異常激活與多種腫瘤的發生和發展密切相關。而卡瑞利珠單抗是一種針對HER2陽性胃癌的靶向藥物,可通過結合HER2受體抑制HER2信號通路活性,從而抑制胃癌細胞的生長和轉移,達到降低腫瘤標志物水平的效果[13]。此外,卡瑞利珠單抗還可促進自然殺傷細胞介導的胃癌細胞的細胞毒性作用,增強胃癌細胞的免疫攻擊效應。因此,卡瑞利珠單抗聯合SOX方案可以發揮多重作用機制,提高中晚期胃癌的治療效果,降低腫瘤標志物水平。

研究表明,癌癥的發作與機體免疫功能密切相關,若患者免疫功能下降會導致癌細胞大量增殖,進一步增加治療難度及病死風險[14]。本研究對比兩組患者治療前、治療后免疫功能指標,發現兩組患者治療后免疫功能均有所下降,但卡瑞利珠單抗聯合SOX方案治療的患者免疫功能下降幅度更小,提示在中晚期胃癌患者的治療中聯合應用卡瑞利珠單抗與SOX方案能避免免疫功能降低。簡要分析原因,機體細胞發生癌變會導致細胞免疫功能下降,出現CD3+、CD4+水平下降的表現,導致患者無法耐受化療,毒副反應增加[15]。在SOX方案的治療下,可充分消滅患者體內的腫瘤細胞,使得機體受到的免疫抑制減輕,能夠在一定程度上幫助機體免疫系統重建及腫瘤免疫監視恢復,從而避免免疫功能明顯下降[16]。而卡瑞利珠單抗可與樹突細胞表面的PD-1、T淋巴細胞靶向結合,刺激T淋巴細胞,促進免疫系統重建,進而提高患者免疫功能[17]。因此,卡瑞利珠單抗聯合SOX方案治療中晚期胃癌可發揮協同作用,避免患者免疫功能下降。此外,本研究對比兩組治療期間毒副反應發生率發現差異無統計學意義,表明卡瑞利珠單抗聯合SOX方案不會增加中晚期胃癌患者化療期間毒副反應,安全性良好。

4 結論

在中晚期胃癌患者的治療中聯合應用卡瑞利珠單抗與SOX方案可提升臨床效果,降低腫瘤標志物表達,并能夠有效避免免疫功能下降,且具有良好安全性。