關節腔富血小板血漿聯合動態敏化針藥方案治療膝關節骨性關節炎的療效及相關性分析

李小蘭,楊從敏,劉 濤,吳 畏

西部戰區總醫院,四川 成都 610000

膝關節骨性關節炎(Knee osteoarthritis,KOA)簡稱膝骨關節炎,又稱為退行性關節炎、老年性關節炎,其臨床癥狀主要表現為膝關節疼痛、腫脹與關節活動度下降;若不及時干預,后期會導致關節畸形,喪失獨立行走能力[1]。KOA發病年齡集中在中老年人,尤其是高齡老人;據流行病學統計,我國75歲以上老年人群中,KOA發病率高達80%,而致殘率超過50%[2]。隨著我國與當今世界老齡化加劇,KOA將成為一項嚴重影響人民日常生活、社交出行的難題。

目前,KOA的治療方案眾多,可分為一般保守治療和手術治療兩大類,前者尚不存在徹底治愈KOA的手段。常規保守治療包括但不限于非甾體抗炎藥的使用、注射玻璃酸鈉、針灸、物理因子療法及運動療法等。臨床上多是幾種手段聯用以提高治療效果。美國風濕病學學院(ACR)也在其指南中明確提出,針對KOA多種療法聯合優于單一療法[3]。然而,臨床在多種治療手段的選擇方面,大多醫者僅是把幾種治療手段生硬相加。未能有清晰的組合思路及考慮各種療法間的互補性。富血小板血漿(Platelet-rich plasma,PRP)是近年來較為流行的治療技術,在眼科、骨科、疼痛科與內分泌科等科室應用廣泛[4]。有研究證實,通過對比PRP和玻璃酸鈉治療KOA,發現PRP療效更優[5]。但也有部分接受PRP治療的患者出現疼痛加劇、腫脹等不良反應。另一方面,敏化穴位是機體某個穴位對某種刺激閾值更低,更為敏感,是小刺激引起大效應的作用載體,其形式常見的有熱敏、痛敏兩大類;與常規的穴位針刺相比,敏化穴位可以增強療效[6]。本研究在PRP的基礎上,動態探查痛敏和熱敏穴位,針對性采用針藥干預,以求達到增強療效和降低PRP不良反應的目的,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年8月—2022年12月在本院收治的KOA患者110例,采用SPSS21.0產生的隨機數字和序號按照1:1分為聯合組和PRP組,每組55例。在干預過程中,PRP組脫落3例,聯合組無脫落,均為中途自行出院。最終得到PRP組52例,聯合組55例。其中聯合組男性35例,女性20例;平均年齡(64.16±4.17)歲,平均病程(20.17±4.18)月;左側發病26例,右側發病25例,雙側發病4例;Kellgren-Lawrence分級[7](K-L分級)中1級15例,2級28例,3級12例;BMI身體質量指數(25.41±3.92)kg/m2。PRP組男性33例,女性19例;平均年齡(65.27±5.16)歲,平均病程(19.89±5.42)月;左側發病24例,右側發病25例,雙側發病3例;K-L分級中1級16例,2級26例,3級10例;BMI身體質量指數(25.30±4.18)kg/m2。各組患者在年齡、性別、發病部位與病情程度等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會審批(倫理號:2021EC4-85)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合中華醫學會骨科分會制定的《骨關節炎診療指南(2018年版)》[8]中關于KOA的具體診斷:①膝關節疼痛在近1個月內反復出現;②站立或負重位膝關節X線片顯示膝關節邊緣骨贅形成、關節間隙變窄、軟骨下出現囊性改變或骨硬化;③晨僵時間<30 min;④關節活動時伴骨摩擦感。符合①+②條、①+④條或①+③+④條可診斷為KOA。

1.2.2 中醫診斷標準 符合《中醫骨傷科臨床診療指南·膝痹病(膝骨關節炎)》寒濕痹阻證辨證標準[9]。表現為膝關節疼痛,受涼加重,得溫痛減,畏寒怕冷,舌淡,苔白,脈濡。

1.3 納入標準

①同時符合西醫診斷標準和中醫辨證標準;②臨床K-L分級為1～3級;③年齡40～80歲;④無膝關節的相關外傷史、手術史;⑤自愿參加本試驗,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①其他類型膝關節病變者;②合并嚴重臟器不全和(或)惡性腫瘤病變的患者;③合并有意識障礙、認知障礙者;④已接受其他干預手段的患者。

1.5 剔除標準

①治療期間擅自接受其他有關治療,未按本試驗治療方案進行治療者;②自動出院或失訪者;③治療過程中出現嚴重不良事件者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 ①兩組均囑咐患者注意休息、避風寒,慎做爬山、爬樓與長途步行等加重膝關節負荷的運動,必要時候佩戴護膝;②視覺模擬量表(Visual analogue scale,VAS)評分>6分者采用口服雙氯芬酸鈉緩釋片以對癥干預。

1.6.2 PRP組 PRP組在基礎治療上,采用關節腔PRP注射治療。首先,由專業人員制備PRP,抽取患者靜脈血,使用美國Haemonetics公司生產的MCS+3000血細胞分離機進行離心,得到3層血液,其中中間層為富血小板血漿層。抽取此層血漿,根據臨床PRP用量采血量約為最終PRP體積的10倍左右,對患者進行一次性采集,凍存在-80 ℃低溫冰箱。使用時囑咐患者仰臥,膝關節屈曲90°左右,定位注射點為髕骨內外側1 cm左右,皮膚常規消毒后,進針后有明顯落空感即達到關節腔,注入PRP。患者每2周注射1次,共注射3次。

1.6.3 聯合組 本組在PRP治療的基礎上,采用動態敏化針藥方案。先逐一觸診按壓患者患側膝周(雙側發病者雙側均需探查),初步獲得敏感點若干,再參照石學敏主編的《針灸學》[10],擬定梁丘、血海、犢鼻、內膝眼、外膝眼、足三里、陽陵泉、委中、絕骨、大杼及髀關等為待測穴位,采用美國Wagner公司生產的FDK20手持壓力測痛儀逐一探查敏感點和待測穴位3次,根據壓痛閾值獲得排名前4的穴位和敏感點作為該患者最終痛敏穴針刺點。其次探查熱敏穴位,參考文獻[11-12]對膝關節熱敏穴位高發區域進行溫和灸的探查,當患者出現熱感由表垂直入里的透熱感覺、由施灸點向周圍皮膚擴散的擴熱感覺、由施灸點向遠處傳導直至病所的傳熱感覺以及灸部不熱遠部熱或表面不熱深部熱的感覺,即發生腧穴熱敏化現象,探查出排名前4的穴位和敏感點,做好記號。

針對4處痛敏穴位采用一次性無菌針灸針(華佗牌,規格0.25 mm×40 mm)進行針刺,進針后行常規手法,得氣后連接電針,電針選疏密波,電流強度0.1～1 mA,以患者耐受為度,留針20 min,治療1次/d,治療5次/周,休息2 d,先治療2周。治療2周結束時再次采用相同方式探查排名前4的痛敏穴位,進行穴位動態調整,再治療2周后繼續動態調整痛敏穴位,共6周。其次,針對4處熱敏穴采用熱力強勁的雷火灸治療,具體使用趙氏雷火灸條(趙氏雷火灸傳統醫藥研究所制作,規格25 g/支),在患者施灸部位墊一次性治療巾,使雷火灸對準熱敏腧穴先進行2 min左右的回旋灸,再行2 min的雀啄灸以強化熱敏效應,最后懸灸2 min至局部微微發紅刺痛。雷火灸1次/d,治療5次/周,休息2 d,同樣每2周1次熱敏穴位的動態調整,持續6周。

1.7 療效判定標準

1.7.1 疼痛評定 采用VAS法在干預前后評估患者膝關節疼痛程度。VAS為一條10 cm的直線,其中0分為無痛,10分為劇痛,患者根據疼痛程度進行評分,分數越高疼痛越重[13]。

1.7.2 中文版Lequesne指數 本量表為KOA常用功能量表,總分24分,分數越低代表膝關節功能越好[14]。

1.7.3 西安大略和麥馬斯特大學骨關節炎指數可視化量表(Western ontario and mcMaster universities osteoarthritis index,WOMAC) 本量表分為疼痛(20分)、僵硬(8分)與日常活動困難(68分)共計3個方面,分數越高其膝關節功能越差[15]。

1.7.4 臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[16]分為“臨床控制”“顯效”“有效”“無效”4個標準。

1.7.5 實驗室檢查 在干預前后抽取患者靜脈血,采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者的白細胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、成纖維細胞生長因子2(FGF-2)以及骨保護素(OPG)水平。同時抽取關節液采用酶聯免疫吸附法監測關節液趨化因子12(CXCL12)的水平,試劑盒購自R&D,操作步驟嚴格按照說明。

1.8 統計學處理

2 結果

2.1 兩組VAS評分和Lequesne指數比較

在干預6周后,兩組VAS評分和Lequesne指數均低于干預前,差異均有統計學意義(P<0.05)。而組間比較,聯合組在VAS評分和Lequesne指數均低于PRP組,差異有統計學意義(P<0.05);聯合組在治療前后的VAS評分和Lequesne指數差值均高于PRP組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VAS評分和Lequesne指數比較

2.2 兩組WOMAC評分比較

兩組在干預前的WOMAC的“疼痛”“僵硬”“日常活動”評分差異無統計學意義(P>0.05);而干預6周后,除PRP組“僵硬”一項指標外,其余兩組各項指標評分均低于干預前,差異有統計學意義(P<0.05);組間比較,聯合組在WOMAC的“疼痛”“僵硬”“日常活動”均低于PRP組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組WOMAC評分比較

2.3 兩組臨床療效分析

聯合組總有效率100%,顯效率83.63%,均高于PRP組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.4 兩組各實驗室指標比較

兩組干預前血清IL-6、SOD、FGF-2、OPG及CXCL12之間差異無統計學意義(P>0.05);而干預6周后,除PRP組的FGF-2外,兩組其余指標均優于干預前,差異有統計學意義(P<0.05);而聯合組在血清IL-6、SOD、FGF-2、OPG及CXCL12共5項均優于PRP組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組各實驗室指標比較

2.5 相關性分析

Spearman相關分析結果顯示,VAS評分與IL-6和CXCL12呈正相關(P<0.05),與SOD、FGF-2以及OPG呈負相關(P<0.05)。Lequesne指數與CXCL12呈正相關(P<0.05),與SOD、FGF-2呈負相關(P<0.05),與IL-6、OPG無相關性(P>0.05)。見表5。

表5 VAS評分和Lequesne指數與各實驗室指標的Spearman相關性分析

3 討論

膝關節是人體主要的負重關節,在各處骨關節疾病中,膝關節發病率最高。KOA也成為中老年人關節疼痛和日常生活活動能力喪失、出行及社交障礙的主要疾病之一。同時,KOA還會造成關節本體感覺受損,平衡功能下降,易造成跌倒,增加老年人骨折以及其他風險[17]。KOA干預手段眾多,在選擇取舍上,應對某一類干預方法進行綜合考量[18],比如長期口服非甾體抗炎藥物存在一定副反應,對胃腸道、神經系統均有一定影響。因此,本研究中口服非甾體藥針對VAS>6分的患者用于其一時鎮痛,在緩解患者癥狀的同時減少不良反應的發生。PRP是一項近年來常用的治療手段,大量學者對PRP研究發現,PRP中含有豐富的活性生長因子,能對受損的關節面進行修復,刺激軟骨增生[19-20]。并且,PRP中的相關活性物質可以對包括超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-1β(IL-1β)及白細胞介素-6(IL-6)在內炎癥因子都有抑制作用[21],從而緩解其對關節軟骨的破壞。但是,也有研究發現部分患者在PRP注射后會出現疼痛加劇以及腫脹等不良反應。一項PRP對KOA患者的注射研究中[22],189次PRP注射后共計出現相關不良反應40次,不良反應率高達21.16%,有患者就會因不良反應加劇拒絕下一次注射治療。因此,如何有效減輕不良反應;如何通過幾項療法組合達到優勢突出、劣勢互補是對KOA治療以及PRP研究的關鍵。

KOA在中醫學中多歸屬于“痹證”“骨痹”范疇,多因風、寒和濕之邪侵襲人體,兼之勞損、體虛等原因,造成經絡瘀滯,氣血不通,不通則痛;而中醫學對KOA的治療積累了大量經驗。首先,痛敏穴位臨床應用較多,阿是穴其實質就是痛敏的一種形式。“阿是”之稱出自《千金要方·灸例》,《扁鵲神應針灸玉龍經》又稱之“不定穴”。穴位痛敏是小刺激引起大效應的作用載體,已有研究證明[23]痛敏穴位與非痛敏穴位相比,在治療諸如膝骨關節炎、腰椎間盤突出癥等療效顯著。因此,本研究聯合組是在對照組PRP治療基礎上直接加穴位敏化的針藥治療,不再設置常規針刺組作為對照。而對痛敏穴的具體干預形式,針刺應用最多。例如,《靈樞·五邪》記載的“以手疾按之,快然,乃刺之”以及“以痛為腧”的理論等。甚至有學者[24]認為“以痛為腧”的阿是穴,才是最原始的腧穴本義。進一步來看,雖然針刺干預痛敏穴效果較佳,但針刺的形式多種多樣,其中又以電針鎮痛效果最好。一項不同針灸方法對膝骨關節炎大鼠的對比研究發現[25],電針組相較于常規針刺、火針與溫針,具有更好的鎮痛功效。考慮與電流可以加大針刺腧穴的刺激效應、影響脊髓神經遞質和信號通路有關[26]。基于此,本研究采用電針干預痛敏腧穴,以針刺和電流的雙重刺激提高疼痛閾值,達到最優的鎮痛效果,同時改善PRP的不良反應,提高PRP依從性。

其次,再來看熱敏穴位及雷火灸,雷火灸是在常規艾絨的基礎上加入桂枝、木香與沉香等溫性中藥,是一種傳統的中藥外用療法。艾絨本身具有理氣血、溫經脈、逐寒濕和止冷痛的效果,再加上相關溫熱中藥,其藥力更宏、熱力更大和滲透感更強。可以說,雷火灸是腧穴治療與中藥外用在同一時間內重疊和整合。中藥成分通過熱力導入穴位,熱敏穴位在同一時間內接受熱力輻射以及艾絨和中藥本身的化學作用,能夠在縮短治療時間的前提下提高臨床療效。更何況KOA本身就多寒多虛,《素問·氣穴論》中描述:“積寒留舍,榮衛不居,卷肉縮筋,肘不得伸,內為骨痹。”而以熱力竣猛的雷火灸針對性作用于KOA患者的熱敏穴,較好地契合本病的病機特點。有研究[27]單獨采用雷火灸熱敏穴治療寒濕痹阻型膝關節骨性關節炎,結果WOMAC評分、VAS評分均有明顯改善。此外,本研究還有一大特色就是痛敏和熱敏穴位每2周1次的動態調整,其原因在于痛敏和熱敏穴位在疾病狀態下物理特性隨時間點推移會呈現動態變化[28],及時做出針對性調整也是中醫學“因時制宜”的體現。本研究中將PRP與動態敏化針藥方案聯用,尤其是在PRP的注射當日,先進行PRP,其后再電針法痛敏穴和雷火灸熱敏穴,后者所具有的電針的即時鎮痛效果與中藥的溫熱作用都能有效緩解PRP注射后可能出現的不良反應;同時,在PRP的注射當日,會出現體內(關節腔內)PRP與體外(關節腔外)動態敏化針藥方案的重疊期,雷火灸的溫熱效果能使得血液循環和血管擴張加速,電針對腧穴的刺激可以調節關節腔內的微環境,均能夠提高PRP的功效。可以說,與單純的PRP治療相比,PRP與動態敏化針藥方案結合療效更好。

本研究結果顯示,聯合組在疼痛、關節功能改善、臨床療效以及各實驗室指標均優于PRP組。在實驗室指標中,IL-6是常見的幾類炎癥因子,其促炎作用明顯,在KOA的發病和活動期均扮演重要的角色[29];SOD能夠在細胞中形成一種抗氧化防御系統體系,對細胞具有較好的保護作用[30];FGF-2能夠加速新骨形成,同時還能抑制骨的退行性改變[31];而OPG對軟骨細胞集落的增殖和形成起到促進作用[32]。而趨化因子是一類小蛋白細胞因子,而CXCL12被證明可以通過提高以趨化白細胞從血液循環到關節損傷部位參與炎癥,還可以刺激炎癥細胞因子和白細胞介素的釋放,其在KOA的病情進展中起到重要的推動作用[33]。本研究中,干預后聯合組CXCL12表達水平低于PRP組,且CXCL12與相關VAS量表和Lequesne指數呈正相關。可見,聯合組能更加有效地降低CXCL12水平,從而改善相關疼痛和癥狀。

綜上所述,關節腔富血小板血漿注射聯合動態敏化針藥方案治療膝關節骨性關節炎療效顯著,值得進一步推廣和應用。