青少年抑郁癥的發病機制及治療研究進展

【摘要】 抑郁癥是臨床常見精神性疾病，好發于青少年群體，可嚴重影響患者日常生活、學習及工作，臨床對青少年抑郁癥發病機制、治療已有研究，但尚未形成共識。本研究對既往有關青少年抑郁癥發病原因、發病機制及治療方法的研究進行總結，并分析青少年抑郁癥未來治療的研究方向，為臨床診治提供參考。

【關鍵詞】青少年；抑郁癥；發病機制；治療現狀

【中圖分類號】R749 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.03.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.03.046

抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要特點的精神性疾病，可導致患者情緒低落、思維遲緩，甚至出現自殺傾向，嚴重影響患者生活和工作，其治療備受臨床關注，有關抑郁癥治療的報道也逐漸增多[1]。近年來，隨著人們生活方式和心理壓力的變化，抑郁癥呈現年輕化的趨勢，青少年逐漸成為抑郁癥的高發群體，部分患者病情可遷延至成年[2]。但目前臨床對青少年抑郁癥的發病機制尚未完全明確，因此，治療效果也存在差異[3]。本研究對既往青少年抑郁癥病因和發病機制的相關研究進行總結，并對青少年抑郁癥的治療現狀進行綜述，為臨床治療提供參考，并對今后研究方向進行展望。

1 青少年抑郁癥發病的誘因

1.1 遺傳因素 遺傳因素與青少年抑郁癥密切相關，有報道顯示，抑郁癥患者子代的發病風險是健康人子代的1.70～3.98倍[4]。另有研究發現，青少年抑郁癥患者的一級親屬發生抑郁癥的風險高于健康對照組[5]。然而，遺傳并非是唯一決定性的患病因素。抑郁癥的形成是多方面因素共同作用的結果。除了遺傳因素外，家庭環境問題、家庭成員關系問題以及家庭成員的生活喜好問題等也可能是導致下一代出現抑郁癥的可能性增大的因素。

1.2 精神心理因素 有研究顯示，父母教育方式不當的青少年更易出現敏感、多疑、自卑感強及缺乏自信等性格特點，這些性格特點與抑郁癥密切相關[6]。有報道還解釋了應激反應在抑郁癥發生中的作用，指出青少年所面臨的精神、心理壓力是重要的應激源，可影響胃腸道功能，損傷腸黏膜上皮細胞，降低前列腺素E2（PGE2）水平和黏膜上皮細胞的修復能力，減弱胃腸道黏膜屏障功能，可能使毒素和炎癥介質進入肝臟，甚至進入血液循環，破壞神經細胞DNA，誘發抑郁癥[7]。

1.3 飲食因素 近年來，有關飲食因素與青少年抑郁癥發生的相關性逐漸引起臨床重視。飲食營養缺乏可減少神經遞質的合成，進而影響情緒、心理狀況及睡眠質量，引發心理應激，成為抑郁癥發生的誘因[8]。隨著生活方式轉變，青少年群體攝入人工合成的膨化食品較多，更易發生厭食和偏食，這可能導致青少年體內微量元素水平失衡與各類維生素、蛋白質的缺乏，進而造成營養失衡，使兒茶酚胺、5-羥色胺（5-HT）等重要神經遞質合成障礙，進而導致神經功能紊亂，誘發抑郁癥[9]。維生素B的缺乏可導致神經遞質分泌紊亂，誘發或加重抑郁癥狀。有研究顯示，抑郁癥患者血清維生素B6水平低，且提示維生素B6水平與抑郁程度呈負相關[10]，但有關補充維生素B6對緩解青少年抑郁癥的專項研究還有待深入探討。此外，食物過敏也可能成為抑郁癥的潛在誘發因素。隨著人工合成食品的增多，食品添加劑、色素等進入人體后可被分解為難以消化的大分子物質，與免疫系統接觸后，觸發過敏反應，過敏反應可能導致腸道黏膜受損，增加腸道通透性，使腸道內的毒素和抗原物質進入血液和淋巴系統，進而作用于腦組織，造成煩躁等負性情緒，并誘發失眠、健忘等癥狀，促進抑郁癥的發生與發展[11]。

1.4 藥物濫用 隨著抗生素的廣泛應用，抗生素濫用現象也有增加趨勢[12]。有研究顯示，抗生素濫用不僅影響抗菌效果，還會增加藥物不良反應，原因在于，抗生素代謝殘余和毒素還可能通過血腦屏障，并影響神經遞質的合成，誘發情緒障礙，導致抑郁癥的發生[13]。但其對青少年抑郁癥患者的影響還有待今后開展對比研究證實。

2 青少年抑郁癥的發病機制

2.1 神經遞質與抑郁癥 神經遞質水平紊亂被認為是抑郁癥發病的主要機制，5-HT和去甲腎上腺素（NE）為單胺類神經遞質，其水平降低是造成抑郁癥的重要原因。近年來，隨著舍曲林、艾司西酞普蘭及帕羅西汀等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）的應用并獲得了顯著的治療效果，5-HT與青少年抑郁癥發病的關系也得到佐證[14]。孫萌萌等[15]還進一步指出抑郁癥患者多巴胺水平降低可能損害海馬-額葉皮質突觸的可塑性，多巴胺水平的降低也可能為抑郁癥的誘因。此外，乙酰膽堿（Ach）水平變化也是導致抑郁癥的重要因素，Ach水平降低可出現記憶力衰退和焦慮表現，神經膠質源結合蛋白與游離Ach結合，使細胞間隙Ach水平降低，誘發抑郁癥[16]。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調與抑郁癥 正常情況下， 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸隨著晝夜節律變化而變化，這與情緒變化相符。若HPA軸亢進，可引起糖皮質激素和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的分泌異常增多，并誘發抑郁。有研究顯示，HPA軸的活性增加可提高抑郁癥風險[17]。覃英梅等[18]進一步闡述了HPA參與抑郁癥發生、發展的機制，指出海馬體的糖皮質激素受體功能和數量下降，可引起HPA軸的負反饋，進而發生抑郁癥。這也許可以成為今后抑郁癥的臨床治療新靶點。隨著研究深入，有學者提出HPA軸與抑郁癥的關系可能存在年齡和性別差異，HPA軸異常先于抑郁癥發生，且HPA軸異常與年齡相關[19]。另外，女性青少年處于生理急速發展期，可能受家庭功能、教育環境及社會支持等方面的影響，易發生HPA軸功能紊亂，患抑郁癥風險更高[20]。HPA軸與青少年抑郁癥的關系復雜，其具體機制和作用還有待深入研究。

2.3 炎癥因子與抑郁癥 既往研究認為，神經免疫性失調，炎癥因子的釋放可激活外周免疫系統，并誘導內分泌功能紊亂，造成抑郁癥[21]。炎癥因子包括致炎因子和抗炎因子兩類，白細胞介素-6（IL-6）是臨床常見致炎因子，可增強海馬體5-HT和多巴胺神經元活動，抑制突觸部位的神經遞質水平，參與抑郁癥的發生、發展[22]。另外，白細胞介素-1（IL-1）、IL-6等炎癥因子還可促進CRH分泌，并引起興奮性細胞毒性，削弱對HPA的負反饋作用。此外，炎癥因子還可能通過刺激核轉錄因子κB（NF-κB），加速抑郁癥的進展，陳瑩等[23]的基礎研究結果提示，致炎因子可加快NF-κB基因的轉錄，誘發焦慮、抑郁等負性情緒。既往還有報道顯示，NF-κB與IL-6等炎癥因子可能存在相互作用，并促進興奮性毒素的合成，加重抑郁癥狀[24]。

2.4 營養素與抑郁癥 脂肪酸是構成腦細胞膜的重要成分，也是人體所需重要營養素之一，而ω-3多不飽和脂肪酸是從食物中獲取的必需氨基酸。有研究提示，ω-3多不飽和脂肪酸缺乏可影響前列腺素的合成，減少腦血流量，可能誘發抑郁癥[25]。另外，酪氨酸作為人體所必需的氨基酸和營養素，具有神經刺激作用，缺乏酪氨酸會直接影響患者情緒和認知功能[26]，這也可能是誘發抑郁癥及加重病情的誘因。

3 青少年抑郁癥治療現狀

3.1 藥物治療 藥物治療是青少年抑郁癥的主要治療方法。隨著對青少年抑郁癥發病機制研究的深入，口服藥物種類也逐漸增多。SSRIs是目前最常用的抗抑郁藥，SSRIs經肝臟代謝，易通過血腦屏障，抑制突觸前膜5-HT的再攝取，提高突觸間隙5-HT水平，進而改善5-HT神經傳導功能，糾正抑郁癥狀。何兆宇等[27]研究還發現，帕羅西汀不僅具有較強的抗抑郁效果，還有助于提高青少年抑郁癥患者記憶力和執行能力，恢復認知功能。另外，5-HT和NE再攝取抑制劑也被用于青少年抑郁癥，度洛西汀可競爭性抑制對5-HT和NE的再攝取，增加腦組織5-HT和NE水平。周茜等[28]研究結果顯示，富馬酸喹硫平片聯合鹽酸度洛西汀能顯著改善睡眠治療，減輕焦慮、抑郁情緒，這也說明度洛西汀在青少年抑郁癥治療中具有可行性。

3.2 心理治療 心理治療可通過心理干預達到減輕精神心理應激，進而減輕抑郁癥狀的治療方法。認知行為療法（CBT）是基于認知理論開展的非藥物治療方法，通過改變患者認知水平，引導其行為改變。CBT根據生物-心理-社會醫學模式，集認知干預、社交培訓及心理教育于一體，可糾正負性情緒，療效已得到臨床廣泛認可[29]。接受與承諾療法以人類語言和認知的關系框架理論為依據，通過接納、認知解離、接觸、以己為景、澄清及承諾行動6個過程，讓患者自行發現、反思并逐步修正，進而起到治療作用[30]。另外，家庭療法也是青少年抑郁癥重要的心理療法，需2個以上家庭成員參與，注重改善家庭親屬關系，提高青少年抑郁癥患者的社交能力。但目前臨床對家庭療法缺乏規范，還有待今后深入研究。近年來，有學者將人際關系-社會節律治療應用于抑郁癥患者，已獲得顯著效果[31]。人際關系-社會節律治療重視患者的日常生活細節，注重改善人際關系，并通過模擬情景式體驗，糾正患者不良情緒，但臨床報道有限，這可能成為今后青少年抑郁癥研究方向之一。

3.3 物理治療 電休克療法是經顱骨表面電極進行電流刺激，進而誘導大腦癲癇樣放電，調控背內側前額葉功能，發揮抗抑郁作用。劉丹等[32]認為改良電休克療法可促進膠質細胞和內皮細胞生成，增大海馬體與杏仁核體積，從而促進腦神經功能恢復，重塑神經網絡功能。重復性經顱磁刺激（rTMS）是一種無創治療技術，rTMS可激活神經元的不應期重塑大腦皮質神經網絡功能，減輕抑郁癥狀。董震等[33]的研究也顯示，rTMS用于青少年抑郁癥能改善患者腦血流和代謝狀態，并對紋狀體、邊緣葉的多巴胺系統有調節作用，進而改善情感障礙。經顱直流電刺激（tDCS）向指定區域給予電流刺激，進而作用于皮質神經元，改變大腦皮層認知和情感區域的神經電活動，達到緩解抑郁性行為的效果。有報道對比tDCS聯合藥物治療效果與單藥治療的臨床療效，結果顯示聯合治療的起效更快、臨床療效顯著[34]。

3.4 中醫治療 抑郁癥屬中醫“不寐”“郁證”范圍，其發病與肝、脾、腎密切相關[35]。肝主疏泄，若患者情志失司，肝氣郁結，易造成情緒抑郁、心神不寧。另外，若患者脾失運化，氣血運行不暢，繼而造成痰蒙清竅、精神恍惚等抑郁癥表現。既往報道將青少年抑郁癥分為肝郁氣滯、心神失養、痰氣郁結及心脾兩虛等不同證型[36-37]。根據中醫辨證論治理念，對易怒或伴有脅肋脹痛的肝氣郁滯證抑郁患者，可給予柴胡疏肝散；對于存在情緒焦慮伴食少納呆或便溏的肝郁脾虛證抑郁患者，可給予逍遙散干預進行治療[38-39]。除中醫藥物治療外，針灸作為中醫特色療法，也被臨床用于青少年抑郁癥的治療。齊建華等[40]研究結果也證實了針灸具有抗抑郁的效果。韋卿等[41]將針灸與帕羅西汀配合治療青少年抑郁癥患者，結果發現針灸起到調節神經-內分泌-免疫調節網絡作用，改善神經遞質水平，進而改善抑郁狀態。這也說明中醫的非藥物治療在青少年抑郁癥中具有良好療效，值得臨床應用。

4 小結與展望

青少年抑郁癥的發生與遺傳、精神心理、飲食及藥物濫用等各種因素相關，其發病機制復雜，其中神經遞質和炎癥因子水平異常、HPA軸功能失調及營養素失衡均參與青少年抑郁癥的發生與發展。青少年抑郁癥的治療方法主要包括藥物治療、心理治療、物理治療及中醫治療。今后應進一步深入探討青少年抑郁癥發病機制，增加中醫藥在青少年抑郁癥治療中的應用，提高聯合治療效果，這可成為未來青少年抑郁癥的治療選擇和研究方向。

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