依洛尤單抗聯合他汀與單純他汀強化治療老年冠心病患者的療效和安全性

作者簡介：葉劍峰，碩士研究生，主治醫師，研究方向：臨床心血管疾病治療。

【摘要】目的 探討依洛尤單抗聯合他汀與單純他汀強化治療老年冠心病患者的療效和安全性，為老年冠心病的治療提供有效依據。方法 以隨機數字表法將2018年8月至2021年6月昆山市第二人民醫院收治的78例老年冠心病患者分為兩組，各39例。所有患者均接受阿司匹林、β受體阻滯劑類藥物、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物治療，對照組患者降脂方案為單純他汀強化治療（口服阿托伐他汀鈣片40 mg，1次/d），觀察組患者降脂方案為依洛尤單抗（每2周皮下注射140 mg依洛尤單抗）聯合他汀藥物治療（口服阿托伐他汀鈣片20 mg，1次/d），兩組均治療8周，并隨訪6個月。比較兩組患者治療8周后的血脂達標率，治療前后血脂指標水平，以及治療期間不良反應及隨訪期間心血管事件發生情況。結果 治療8周后觀察組血脂達標率為76.92%（30/39），對照組血脂達標率為38.46%（15/39），觀察組血脂達標率較對照組高；相較于治療前，治療8周后兩組血清三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、脂蛋白a[Lp（a）]均降低，觀察組均低于對照組（均Plt;0.05）；治療期間，觀察組患者不良反應總發生率高于對照組，但差異無統計學意義（Pgt;0.05）；隨訪期間，觀察組患者心血管事件總發生率低于對照組（Plt;0.05）。結論 與單純他汀強化治療相比，采用依洛尤單抗聯合他汀藥物治療可有效降低老年冠心病患者血脂水平，提高血脂達標率，減少心血管事件發生，且安全性良好。

【關鍵詞】老年 ; 冠心病 ; 依洛尤單抗 ; 他汀類藥物 ; 血脂

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.04.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.04.022

冠心病為臨床常見的心血管疾病，60歲以上老年人為多發群體。目前針對冠心病的主要治療方法有抗栓、調節血脂等藥物治療，還有外科搭橋、支架植入等血運重建治療，但不良心血管事件仍有發生。他汀類藥物作為冠心病二級預防藥物中降脂藥物，能夠取得一定的降脂效果，但因其肌痛、肝功能損害等不良反應，使部分患者無法耐受，且仍有部分患者在單純他汀強化治療后仍不能將血脂水平有效控制在合理范圍。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）可靶向結合低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）受體，參與血脂代謝，抑制PCSK9表達能有效降低LDL-C水平[1]。依洛尤單抗為PCSK9抑制劑，可有效減少PCSK9介導的LDL-C受體降解，降低機體LDL-C水平[2]。依洛尤單抗與他汀類藥物聯合應用于老年冠心病的治療中，通過不同途徑發揮降脂作用，但兩者聯合是否具有協同效應尚無統一意見。基于此，開展本研究，旨在為老年冠心病患者血脂管理提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將2018年8月至2021年6月昆山市第二人民醫院收治的78例老年冠心病患者分為兩組，各39例。對照組患者BMI 18.4～28.1 kg/m2，平均（23.94±1.61） kg/m2；男性23例，女性16例；年齡60～79歲，平均（69.48±3.51）歲；病程1～7年，平均（3.55±0.89）年；合并癥：高血壓27例，糖尿病

6例。觀察組患者BMI 18.3～27.5 kg/m2，平均（22.91±

1.49） kg/m2；男性22例，女性17例；年齡60～78歲，平均（69.53±3.48）歲；病程1～6年，平均（3.52±

0.86）年；合并癥：高血壓25例，糖尿病7例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》 [3]中的診斷標準；⑵無本研究所用藥物過敏史。排除標準：⑴有既往心臟手術史；⑵合并心力衰竭、惡性心律失常；⑶存在免疫、血液、內分泌系統疾病；⑷伴惡性腫瘤；⑸合并全身感染性疾病。研究經昆山市第二人民醫院醫學倫理委員會審核后批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者均接受阿司匹林、β受體阻滯劑類藥物、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物等基礎治療。對照組使用單純他汀強化治療，口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規格：10 mg/片）40 mg，1次/d。觀察組患者使用依洛尤單抗聯合他汀藥物治療，每2周皮下注射140 mg依洛尤單抗注射液[Amgen Manufacturing， Limited（AML），注冊證號S20180021，規格：1 mL∶140 mg]，口服阿托伐他汀鈣片20 mg，晚飯后口服，1次/d。兩組均治療8周，并隨訪6個月。

1.3 觀察指標 ⑴血脂達標率：比較兩組患者治療8周后血脂達標率，參考《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》 [4]，以LDL-C進行評估，即LDL-Clt;1.4 mmol/L即為達標。⑵血脂指標：抽取兩組患者治療前及治療

8周后空腹靜脈血5 mL，經3 500 r/min離心15 min，分離上層血清，采用全自動生化分析儀[希森美康醫用電子（上海）有限公司，型號：BM6010]測定三酰甘油（TG）、LDL-C、總膽固醇（TC）、脂蛋白a [Lp（a）]水平。⑶不良反應：統計兩組皮疹、胃腸道反應、肝酶升高、呼吸不暢的發生情況。⑷心血管事件：統計兩組隨訪期間心絞痛、心肌梗死、心律失常、心源性死亡的發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實均符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立t檢驗，治療前及治療8周后比較采用配對 t檢驗。 Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血脂達標率比較 治療8周后對照組血脂達標患者15例，血脂達標率為38.46%（15/39）；觀察組血脂達標患者30例，血脂達標率為76.92%（30/39），觀察組較對照組更高，差異有統計學意義（χ2=11.818，

Plt;0.05）。

2.2 兩組患者血脂指標水平比較 相較于治療前的血脂指標，治療8周后兩組血脂指標[血清TC、LDL-C、TG、Lp（a）]均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.3 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較 觀察組不良反應總發生率高于對照組（12.82%高于7.69%），但差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.4 兩組患者隨訪期間心血管事件發生情況比較 觀察組患者心血管事件總發生率低于對照組（2.56%低于20.51%），差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

高血脂狀態是冠心病發病的危險因素，LDL-C水平升高是促使動脈粥樣硬化發生、發展的重要原因，LDL-C與冠心病的發生密切相關。且有研究指出，使LDL-C水平降低的治療方案效果隨不良心血管事件風險升高而升高，不良心血管事件降低程度與LDL-C水平降低程度呈正相關，LDL-C降低1 mmol/L，不良心血管事件風險降低21% [5]。因此，控制血脂水平對冠心病患者的治療及預后具有重要意義。

針對冠心病脂質管理方面，有研究指出，他汀類藥物仍是血脂管理中的基石，早期使用他汀類藥物能抑制冠心病的惡性發展，阿托伐他汀鈣片藥物通過抑制膽固醇合成酶，啟動強化他汀類藥物則是為了盡快改善患者血脂水平[6]，但部分患者短期內LDL-C指標仍然無法達到理想狀態。依洛尤單抗屬PCSK9抑制劑，其具有強大的降脂效果，2018年在國內批準上市，且依洛尤單抗生物利用率高，半衰期長，可長時間在體內發揮作用[8]。相關指南中指出，對于采用強化他汀類藥物并聯合其他藥物治療后，LDL-C水平仍未獲得控制，可考慮使用PCSK9抑制劑治療[9]。本研究在老年冠心病患者早期強化降脂方案前探索了一種新型治療方案，即在常規劑量他汀類藥物的治療基礎上盡早加用PCSK9抑制劑，這也是本研究不同于既往研究之處。本研究通過對比依洛尤單抗聯合他汀藥物與單純他汀強化治療發現，觀察組血脂達標率較對照組高，且治療

8周后觀察組患者血清TC、LDL-C、TG、Lp（a）水平均更低；而觀察組患者不良反應總發生率高于對照組（12.82%高于7.69%），但差異無統計學意義，這說明與單純他汀強化治療相比，采用依洛尤單抗聯合他汀藥物治療可有效降低老年冠心病患者血脂水平，提高血脂達標率，且安全性較好。分析其原因，阿托伐他汀通過競爭性抑制內源性膽固醇合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，從而發揮降脂效果；而依洛尤單抗為人單克隆IgG2抗體，能與PCSK9選擇性結合，抑制PCSK9結合肝細胞表面LDL-C受體，減少PCSK9介導下LDL-C受體的降解，使LDL-C受體水平增加，從而使更多的LDL-C被消耗，降低機體LDL-C水平，從而降低調節機體血脂水平，兩者聯合使用從不同機制發揮降脂效果，故血脂控制效果更佳，同時由于使用常規劑量的他汀藥物，避免因使用大量他汀藥物造成的患者不耐受，故安全性良好[10-11]。

本研究還顯示，觀察組心血管事件總發生率低于對照組，提示與單純他汀強化治療相比，采用依洛尤單抗聯合他汀藥物治療可有效降低老年冠心病患者心血管事件發生率。研究指出，脂質代謝異常可引發炎癥反應，從而促使發生動脈粥樣硬化，同時機體炎癥也被認為是冠心病患者發生不良心血管事件的重要危險因素[12]。PCSK9抑制劑與他汀藥物聯用能發揮協同作用，降低機體血脂水平，此外，依洛尤單抗治療冠心病，能夠減輕機體氧化應激及炎癥反應，減少斑塊面積，并誘導巨噬細胞自噬，進而減緩動脈粥樣硬化發展[13-14]。

綜上，與單純他汀強化治療相比，采用依洛尤單抗聯合他汀藥物治療可有效降低老年冠心病患者血脂水平，提高血脂達標率，減少心血管事件的發生，且安全性良好。但本研究選取樣本量較少，且較為單一，后期需擴大樣本量進行多中心研究，以證實本研究結果。

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