肝豆?fàn)詈俗冃园檎J(rèn)知損害的尾狀核靜息態(tài)功能連接改變的fMRI研究

劉軍平 王安琴 卞國清 徐春生

［摘要］ 目的：利用靜息態(tài)fMRI分析肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）伴認(rèn)知損害患者的尾狀核功能連接改變。方法：選取19例WD患者（WD組）及24例健康志愿者（對照組）為研究對象，并行靜息態(tài)fMRI檢查；采用簡明智力狀態(tài)量表（MMSE）、言語流暢性測驗(yàn)（VFT）、數(shù)字廣度測驗(yàn)（DST）、前瞻記憶（PM）測試法評估患者認(rèn)知功能；利用AFNI軟件，分別以雙側(cè)尾狀核為種子點(diǎn)（ROI），與全腦其他體素行功能連接分析，得到2組功能連接的差異腦區(qū)，對差異腦區(qū)的功能連接強(qiáng)度值與基于事件的前瞻性記憶（EBPM）評分及基于時(shí)間的前瞻性記憶（TBPM）評分行相關(guān)性分析。結(jié)果：WD組的MMSE評分、VFT評分、DST評分、TBPM評分和EBPM評分均較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。與對照組相比，WD組左側(cè)尾狀核與雙側(cè)丘腦、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回功能連接減低，右側(cè)尾狀核與小腦蚓部、雙側(cè)豆?fàn)詈恕㈦p側(cè)丘腦、雙側(cè)額上回、右側(cè)角回功能連接減低。WD組右側(cè)尾狀核和右側(cè)額上回間的功能連接強(qiáng)度值與EBPM評分呈正相關(guān)（r=0.508，P=0.028）；右側(cè)尾狀核和右側(cè)丘腦間的功能連接強(qiáng)度值與TBPM評分呈正相關(guān)（r=0.473，P=0.041）；左側(cè)尾狀核和左側(cè)丘腦間的功能連接強(qiáng)度值與TBPM評分呈正相關(guān)（r=0.462，P=0.047）。結(jié)論：WD患者認(rèn)知障礙與紋狀體-丘腦-皮質(zhì)連接受損有關(guān)，尤其是尾狀核與丘腦及額上回的功能連接減低有關(guān)。fMRI可作為WD患者腦功能障礙的重要研究手段。

［關(guān)鍵詞］ 磁共振成像；肝豆?fàn)詈俗冃裕晃矤詈耍蝗X功能連接；認(rèn)知功能

A resting-state fMRI study of altered functional connectivity of caudate nucleus in Wilsons disease patients with cognitive impairment

［Abstract］ Objective：To analyze the functional connectivity changes in the caudate nucleus in patients with Wilsons disease （WD） and cognitive impairment by using resting-state fMRI. Methods：19 patients with WD （WD group） and 24 normal healthy volunteers （the control group） were recruited，all of them underwent resting-state fMRI. Multiple methods，including the mini-mental status examination （MMSE），the verbal fluency test （VFT），the digit span test （DST） and the prospective memory （PM） test，were used to evaluate the cognitive function. Using AFNI software，the functional connectivity between the bilateral caudate nucleus and the other voxels in the whole brain was analyzed. In addition，the brain regions with different functional connectivity between the two groups were analyzed. Then，the correlations between the abnormal functional connectivity brain regions and the prospective memory scores （EBPM and TBPM scores） were analyzed. Results：The MMSE，VFT，DST，TBPM and EBPM scores in WD group were significantly lower than the control group （all P<0.05）. Compared with the control group，the functional connectivity between the left caudate nucleus and bilateral thalamus，bilateral superior frontal gyrus，right middle frontal gyrus were decreased in WD group，and the functional connectivity between the right caudate nucleus and cerebellar vermis，bilateral lenticular nucleus，bilateral thalamus，bilateral superior frontal gyrus，right angular gyrus decreased as well. The value of the functional connectivity in WD group between the right caudate nucleus and right superior frontal gyrus was positively correlated with EBPM score （r=0.508，P=0.028），and that between the right caudate nucleus and right thalamus was positively correlated with TBPM score （r=0.473，P=0.041）. The value of the functional connectivity between the left caudate nucleus and left thalamus was positively correlated with TBPM score （r=0.462，P=0.047）. Conclusions：Cognitive impairment in WD patients is closely related to impaired striatum-thalamus-cortex connectivity，especially the decreased functional connectivity between the caudate nucleus and thalamus，superior frontal gyrus. And fMRI can be used as an important research method for assessing brain dysfunction in WD patients.

［Key words］ Magnetic resonance imaging；Wilsons disease；Caudate nucleus；Whole brain functional connectivity；Cognitive function

肝豆?fàn)詈俗冃裕址Q威爾遜病（Wilsons disease，WD），是一種罕見的銅代謝障礙性遺傳性疾病，可累及多個(gè)器官，包括肝臟、腦、角膜、腎臟等，臨床上以神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀為主的稱為腦型WD［1］，fMRI能有效顯示此類患者大腦皮質(zhì)功能的損傷情況。腦型WD患者的顱內(nèi)病變主要發(fā)生在基底節(jié)區(qū)（豆?fàn)詈恕⑽矤詈耍⑶鹉X、中腦、小腦及大腦白質(zhì)區(qū)［2］。基底節(jié)區(qū)不僅涉及人的精神、運(yùn)動、情緒、認(rèn)知狀態(tài)，還與皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元有復(fù)雜連接，皮質(zhì)-基底核-丘腦環(huán)路異常可影響患者的認(rèn)知功能［3］。本研究主要是從大腦功能狀態(tài)變化的角度，探究WD患者基底節(jié)區(qū)尾狀核部位全腦功能連接改變與認(rèn)知損害的關(guān)系。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年1月至2020年12月我院收治的19例腦型WD患者為WD組，男12例，女7例；年齡10～36歲，平均（23.00±4.00）歲；受教育時(shí)間7～12年，平均（8.84±0.50）年；其中肝功能異常4例。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》［1］：①有錐體外系癥狀（包括進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等）；②查體見角膜K-F環(huán)陽性；③實(shí)驗(yàn)室檢查血清銅藍(lán)蛋白<200 mg/L，尿銅>100 μg/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重精神或溝通障礙；②臨床資料不完善；③存在視力障礙、聽力障礙及肢體嚴(yán)重功能障礙導(dǎo)致測試無法完成；④伴嚴(yán)重心、肝、腎及肺功能不全。

同時(shí)招募24例健康志愿者為對照組，其中男13例，女11例；年齡17～27歲，平均（22.58±1.00）歲；受教育時(shí)間7～16年，平均（9.29±3.50）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：簡明智力狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分24分［4］，無神經(jīng)系統(tǒng)和精神障礙方面疾病；無藥物濫用史；無MRI檢查禁忌證。

2組性別、年齡及受教育時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2? 儀器與方法

采用3.0 T MRI（Discovery MR750，GE）和8通道高分辨力頭部線圈進(jìn)行掃描。受試者靜息仰臥于檢查床上，閉眼并保持意識清醒，固定頭部，佩戴耳塞，保持制動。掃描序列與參數(shù)：常規(guī)T2WI，TR 8 500 ms，TE 120 ms，翻轉(zhuǎn)角108°，矩陣251×251，視野245 mm×245 mm，層厚5 mm，層距1 mm，層數(shù)18層；3D-T1WI，TR 8.0 ms，TE 3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角11°，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，層厚1 mm，無間隔，層數(shù)166層；fMRI掃描采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，視野220 mm×220 mm，層厚3 mm，層數(shù)36層，共采集185個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3? 數(shù)據(jù)處理

采用AFNI分析軟件（https：//afni.nimh.nih.gov/afni/）對fMRI圖像進(jìn)行處理，主要包括時(shí)間校正（排除前10個(gè)時(shí)間圖像），頭動校正（排除頭動角度>2 mm/>2°的圖像），空間標(biāo)準(zhǔn)化，平滑處理（采用6 mm全寬半高高斯平滑核進(jìn)行平滑），通過0.01～0.1 Hz的帶通濾波過濾掉高頻信號（神經(jīng)信號以外的噪聲信號），最后行線性回歸分析去除頭動、腦白質(zhì)和腦脊液信號的干擾。提取標(biāo)準(zhǔn)模板圖像的雙側(cè)尾狀核為ROI，獲取雙側(cè)尾狀核時(shí)間序列平均值，并與全腦各體素行功能連接分析。

1.4? 臨床認(rèn)知功能評估

采用MMSE評分評估總體認(rèn)知功能，應(yīng)用神經(jīng)心理學(xué)成套測驗(yàn)［5］，對2組詞語流暢性測驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）及數(shù)字廣度測驗(yàn)（digital span test，DST）等臨床認(rèn)知情況進(jìn)一步評估。其中MMSE共11項(xiàng)，總分30分，根據(jù)受教育時(shí)間和年齡進(jìn)行評判，分值與受教育時(shí)間不符時(shí)為認(rèn)知功能損害或障礙；DST共14個(gè)測題，包括順背和倒背兩部分，順背和倒背的最高位數(shù)相加即為最終得分；VFT要求受試者就某一范疇在有限的時(shí)間內(nèi)（通常為1 min）列舉盡可能多的例子，包括語義、語音及動作流暢性，總分9分。

使用前瞻記憶（prospective memory，PM）試驗(yàn)方法測定基于事件的前瞻性記憶（event-based prospective memory，EBPM）評分及基于時(shí)間的前瞻性記憶（time-based prospective memory，TBPM）評分。EBPM評分：將多個(gè)動物類的詞匯作為目標(biāo)事件，當(dāng)每個(gè)目標(biāo)事件出現(xiàn)時(shí)敲桌子計(jì)1分，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)說出自己的聯(lián)系電話計(jì)2分，總分8分。TBPM評分：以5、10、15 min為目標(biāo)時(shí)間點(diǎn)，在每個(gè)目標(biāo)時(shí)間點(diǎn)敲擊桌子，根據(jù)響應(yīng)時(shí)間計(jì)分，在前后10 s計(jì)2分，前后10～30 s計(jì)1分，>30 s計(jì)0分，總分6分。評分越高，說明記憶能力越強(qiáng)［6］。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0軟件行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以x±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Fisher轉(zhuǎn)換得到每一受試者的Z值圖像，對2組Z值圖行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Monte Carlo模擬閾值校正（3dClustSim，http：//afni.nimh.nih.gov）（P<0.001，體素?cái)?shù)目≥20），得到功能連接的異常腦區(qū)。對WD組的EBPM評分及TBPM評分與存在顯著異常腦區(qū)的功能連接強(qiáng)度值行相關(guān)性分析，連續(xù)性變量行Pearson相關(guān)檢驗(yàn)，非連續(xù)變量行Spearman相關(guān)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組認(rèn)知功能比較

MMSE評分WD組（20.8±0.91）分，對照組（27.5±1.18）分；DST評分WD組（16.4±0.66）分，對照組（18.9±2.16）分；VFT評分WD組（15.2±2.35）分，對照組（19.5±2.31）分；TBPM評分WD組（8.3±1.63）分，對照組（12.7±1.75）分；EBPM評分WD組（9.1±1.39）分，對照組（13.2±0.98）分；2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

2.2? WD組常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)

顱腦MRI常規(guī)平掃發(fā)現(xiàn)，患者顱腦內(nèi)有1個(gè)或多個(gè)部位出現(xiàn)異常信號影，以T1WI低信號、T2WI高信號為主，其中出現(xiàn)在豆?fàn)詈耍òㄉn白球及殼核）16例、尾狀核10例、丘腦13例、腦干5例、小腦半球2例、額葉4例，且無明顯軟化灶，位于豆?fàn)詈恕⑽矤詈思扒鹉X的異常信號均呈對稱性分布。另外3例的豆?fàn)詈顺蔜1WI等或稍高信號、T2WI低信號改變。

2.3? WD組靜息態(tài)功能連接情況

與對照組相比，WD組左側(cè)尾狀核與雙側(cè)丘腦、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回功能連接減低，無功能連接增高區(qū)域（表1，圖1）；右側(cè)尾狀核與小腦蚓部、雙側(cè)豆?fàn)詈恕㈦p側(cè)丘腦、雙側(cè)額上回、左側(cè)角回功能連接減低，無功能連接增高區(qū)域（表2，圖2）。

2.4? 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，WD組右側(cè)尾狀核和右側(cè)額上回間的功能連接強(qiáng)度值與EBPM評分呈正相關(guān)（r=0.508，P=0.028）；右側(cè)尾狀核和右側(cè)丘腦間的功能連接強(qiáng)度值與TBPM評分呈正相關(guān)（r=0.473，P=0.041）；左側(cè)尾狀核和左側(cè)丘腦間的功能連接強(qiáng)度值與TBPM評分呈正相關(guān)（r=0.462，P=0.047）（圖3）。

3? 討論

研究顯示，70%～100%的WD患者伴精神癥狀，以情感障礙、認(rèn)知障礙、社會功能減退等表現(xiàn)為主，對日常生活造成極大的影響［7］。基于此，本研究采用fMRI技術(shù)研究WD伴認(rèn)知損害患者尾狀核與全腦功能連接的改變，及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性。通過MMSE、VFT、DST、TBPM及EBPM檢測發(fā)現(xiàn)，WD組MMSE評分、VFT評分、DST評分、TBPM評分及EBPM評分均低于對照組，表明WD患者存在一定的認(rèn)知功能障礙。

基底核與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，卒中后認(rèn)知功能障礙患者多存在基底核的損傷［8］。基底核主要由尾狀核與豆?fàn)詈私M成，豆?fàn)詈耸清F體外系的組成部分，蒼白球如受損害可出現(xiàn)肌張力升高、震顫、運(yùn)動遲緩困難、面部表情呆板等錐體外系癥狀［9］。筆者既往對WD的蒼白球腦功能連接狀態(tài)的研究揭示了小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路及突顯網(wǎng)絡(luò)等功能異常與其運(yùn)動及認(rèn)知障礙癥狀密切相關(guān)［10-11］；殼核損害時(shí)的癥狀與尾狀核相似，而尾狀核的生理功能與重復(fù)刻板行為密切相關(guān)，尾狀核異常可引起一系列的運(yùn)動、精神障礙疾患［12-13］。基于此，本研究以尾狀核為種子點(diǎn)，分析全腦功能連接情況，結(jié)果顯示，WD患者左側(cè)尾狀核與雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回、雙側(cè)丘腦功能連接減低；右側(cè)尾狀核與雙側(cè)額上回、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)豆?fàn)詈恕⑿∧X蚓部（Ⅱ～Ⅲ）、左側(cè)角回功能連接減低。

大腦中神經(jīng)纖維的發(fā)出途徑為尾狀核—蒼白球—丘腦，而丘腦屬于各種感覺傳導(dǎo)的皮質(zhì)下中樞，是運(yùn)動、感覺、大腦皮質(zhì)等活動的中繼站［14］。額上回屬于執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，是掌控運(yùn)動、工作記憶、靜息態(tài)和認(rèn)知等多項(xiàng)功能的重要區(qū)域［15］。近些年，有研究提出，小腦與認(rèn)知功能存在一定聯(lián)系［16］。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能也密切相關(guān)，而在與認(rèn)知有關(guān)的試驗(yàn)中，后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及角回處的腦氧提取分?jǐn)?shù)明顯降低［17］。額中回作為錐體外系皮質(zhì)區(qū)，發(fā)出纖維至丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、紅核、黑質(zhì)，與聯(lián)合運(yùn)動和姿勢動作協(xié)調(diào)有關(guān)［18］。因此，本研究中尾狀核與上述區(qū)域功能連接的減弱，可能是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能異常的一個(gè)重要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)尾狀核和右側(cè)額上回間的功能連接強(qiáng)度值與EBPM評分呈正相關(guān)，右側(cè)尾狀核和右側(cè)丘腦間的功能連接強(qiáng)度值與TBPM評分呈正相關(guān)，左側(cè)尾狀核、左側(cè)丘腦的功能連接強(qiáng)度值與TBPM評分呈正相關(guān)。TBPM和EBPM評分反映了受試者的時(shí)間感知能力和空間感知能力。額上回位于前額葉皮質(zhì)上部，參與了多種神經(jīng)功能，外側(cè)前額葉及前扣帶回參與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)。對腦成像研究的元分析顯示，前扣帶回在執(zhí)行控制中起到重要作用，內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)和外側(cè)前額葉共同支持和參與了執(zhí)行控制［19-20］。Cockburn［21］發(fā)現(xiàn)在EBPM的神經(jīng)心理過程中，前額葉皮質(zhì)參與了信息的自發(fā)提取過程，這支持了本研究結(jié)果。注意力是最高級的認(rèn)知處理，注意網(wǎng)絡(luò)主要由頂葉、額葉及視覺皮質(zhì)組成，也包括丘腦等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，丘腦區(qū)域參與了注意的選擇和控制［22］。在一項(xiàng)丘腦卒中的研究中患者出現(xiàn)了PM（尤其是TBPM）損害的現(xiàn)象，揭示了丘腦在參與PM的神經(jīng)心理過程中起到不可替代的作用。以往研究發(fā)現(xiàn)，丘腦與回顧性記憶的損害有關(guān)，且時(shí)間感知的神經(jīng)機(jī)制研究也發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)這一神經(jīng)通路參與時(shí)間感知的監(jiān)控及執(zhí)行［23］。既往有關(guān)強(qiáng)迫癥等精神類疾病的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示在異常的大腦皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中，紋狀體（尤其是尾狀核）是原發(fā)的病理腦區(qū)，其功能異常會使丘腦的門控功能出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)高度激活，影響患者的認(rèn)知、情感和行為［24］，這與本研究結(jié)果一致，表明WD患者的認(rèn)知障礙與紋狀體-丘腦-皮質(zhì)連接受損有關(guān)，尤其是尾狀核與丘腦及額上回的功能連接減低有關(guān)，從而導(dǎo)致患者空間記憶和執(zhí)行功能受到影響。

綜上所述，WD患者紋狀體-丘腦-皮質(zhì)連接受損與其認(rèn)知功能障礙相關(guān)，這有助于更深入地理解該病的發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。但是，本研究樣本量相對較小，需擴(kuò)大樣本量，提高研究的可靠性。

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