降脂藥物與認(rèn)知功能下降的研究進(jìn)展

李開(kāi)煒　彭汶婷　祝燁

【摘要】降脂治療的心血管獲益得到了大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但其引起的低密度脂蛋白膽固醇水平的下降是否會(huì)引起認(rèn)知功能的下降也逐漸引起人們的擔(dān)憂。隨著降膽固醇新藥的不斷上市，低密度脂蛋白膽固醇可達(dá)到的下限越來(lái)越低?，F(xiàn)對(duì)以降膽固醇為主的降脂藥物他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑對(duì)認(rèn)知功能影響的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】降脂藥物；低密度脂蛋白膽固醇；認(rèn)知功能

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.007

Lipid-Lowering Drugs and Cognitive Function Decline

LI Kaiwei，PENG Wenting，ZHU Ye

（Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

【Abstract】The cardiovascular benefits of lipid-lowering therapy have been confirmed by a large number of experiments，but whether the decrease of low-density lipoprotein cholesterol will lead to the decline of cognitive function is also gradually causing concern.As new cholesterol-lowering drugs continue to hit the market，the limit that low-density lipoprotein cholesterol can reach is getting lower and lower.This article reviews the current research status on the effects of lipid-lowering drugs such as statins，cholesterol absorption inhibitors，and proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitors on cognitive function.

【Keywords】Lipid-lowering drugs；Low-density lipoprotein cholesterol；Cognitive function

冠心病已成為全球危害人類健康的主要疾病之一，降脂治療是預(yù)防和治療冠心病的核心措施。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是目前降脂治療的主要目標(biāo)，而過(guò)低水平的LDL-C是否安全也逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。20年前就有病例報(bào)道患者新發(fā)的認(rèn)知功能障礙可能與他汀類藥物的使用相關(guān)，有研究也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，但也有研究認(rèn)為他汀類藥物與認(rèn)知功能的下降無(wú)相關(guān)性。經(jīng)過(guò)多年的研究，人們對(duì)此仍無(wú)最終定論。隨著新型降脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑的問(wèn)世，LDL-C可降到更低的水平，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)發(fā)布血脂管理指南［1］，建議心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危人群將LDL-C控制在1.4 mmol/L以下，而2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的血脂管理指南［2］更是提出了LDL-C越低越好的降脂理念。隨著LDL-C可降低的水平不斷被刷新，人們?cè)絹?lái)越擔(dān)心過(guò)低的LDL-C是否與神經(jīng)認(rèn)知功能的損害相關(guān)。越來(lái)越多相關(guān)的研究也逐漸開(kāi)展，仍未得出一個(gè)肯定的結(jié)果?，F(xiàn)對(duì)降脂藥物與認(rèn)知功能相關(guān)的研究進(jìn)行總結(jié)。

1 降脂藥物簡(jiǎn)介

目前市面上以降膽固醇為主的降脂藥物主要有3類：他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑。

1.1 他汀類藥物

他汀類藥物本質(zhì)上是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑。這種酶是膽固醇合成過(guò)程中的一種限速酶，他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶來(lái)抑制膽固醇的合成，使肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量降低，由此導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上LDL-C受體表達(dá)增加，促進(jìn)循環(huán)中LDL-C從血液中清除［3］。4S研究［4］就指出了辛伐他汀可使LDL-C水平降低約35%，同時(shí)能降低全因死亡和主要冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率。

1.2 膽固醇吸收抑制劑

此類藥的靶點(diǎn)為甾醇載體NPC1L1，NPC1L1在腸道膽固醇吸收中起重要作用，膽固醇吸收抑制劑通過(guò)阻斷這一過(guò)程，抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收，從而減少肝臟膽固醇的儲(chǔ)量，增加血液中膽固醇的清除［5］。目前上市的膽固醇吸收抑制劑包括依折麥布和海博麥布。IMPROVE-IT研究［6］指出在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上，依折麥布可使LDL-C水平進(jìn)一步下降24%，且能改善預(yù)后。

1.3 PCSK9抑制劑

PCSK9是一種蛋白水解酶，它可與肝細(xì)胞膜表面的LDL-C受體結(jié)合形成復(fù)合體，被溶酶體清除，使得LDL-C受體數(shù)量減少，影響血液中LDL-C的清除，PCSK9抑制劑可結(jié)合游離的PCSK9，防止PCSK9附著在低密度脂蛋白受體上，因此可促進(jìn)血液中LDL-C被肝臟清除［7］。目前上市的PCSK9抑制劑主要有阿利西尤單抗、依洛尤單抗和英克司蘭。ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究［8-9］分別證明了阿利西尤單抗和依洛尤單抗在他汀類藥物基礎(chǔ)上可將LDL-C水平再降低約60%，且能減少心血管事件的發(fā)生。

2 降脂藥物與認(rèn)知功能關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

在21世紀(jì)初就有病例報(bào)告［10-11］他汀類藥物可能會(huì)導(dǎo)致記憶障礙等認(rèn)知功能障礙。不同種類的他汀類藥物如辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等均有服用后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的報(bào)道，且停藥后癥狀消失，部分患者再次用藥后癥狀可再次出現(xiàn)。有一項(xiàng)研究［12］調(diào)查了171例自我報(bào)告出現(xiàn)與他汀類藥物相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的患者，使用諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表發(fā)現(xiàn)，75%患者的認(rèn)知功能障礙可能或肯定與他汀類藥物相關(guān)，在143例停用了他汀類藥物的患者中，有128例患者認(rèn)知障礙有所改善；其中29例患者再次使用他汀類藥物后又有19例患者再次出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)了不同種類的他汀類藥物都可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。Muldoon等［13］進(jìn)行了洛伐他汀與認(rèn)知功能關(guān)系的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)估受試者的注意力、精神運(yùn)動(dòng)速度、思維靈活性和記憶力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀組在注意力和精神運(yùn)動(dòng)速度的測(cè)試中表現(xiàn)略有下降。Muldoon等［14］進(jìn)行了辛伐他汀與認(rèn)知功能關(guān)系的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)一組神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)估受試者的認(rèn)知功能，同樣發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀組的受試者在某些神經(jīng)精神的測(cè)試中略遜于安慰劑組，雖然這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但研究結(jié)果中他汀類藥物對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的影響很微弱。一項(xiàng)研究［15］利用神經(jīng)精神測(cè)試和大腦功能磁共振成像來(lái)評(píng)估80 mg/d阿托伐他汀使用6個(gè)月是否可影響神經(jīng)認(rèn)知功能。該研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀使大腦的激活模式產(chǎn)生了一過(guò)性改變，但總體來(lái)說(shuō)，阿托伐他汀并未使神經(jīng)精神測(cè)試的結(jié)果發(fā)生改變。同樣，有大量的證據(jù)表明，他汀類藥物不會(huì)引起認(rèn)知功能的下降。一項(xiàng)關(guān)于老年人使用他汀類藥物與記憶、認(rèn)知和腦容量的前瞻性隊(duì)列研究［16］，通過(guò)認(rèn)知測(cè)試評(píng)估受試者的整體認(rèn)知功能，包括記憶及信息處理速度、語(yǔ)言功能、視覺(jué)空間能力和執(zhí)行能力，以及通過(guò)磁共振成像評(píng)估腦容量，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在神經(jīng)認(rèn)知方面的負(fù)面影響，而在亞組分析中，普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均未發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)。PROSPER研究［17］是一項(xiàng)評(píng)估普伐他汀40 mg/d對(duì)老年人群心血管獲益的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)研究通過(guò)多種測(cè)試評(píng)估受試者的認(rèn)知功能，在平均隨訪42個(gè)月后，兩組認(rèn)知功能的變化并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。他汀類藥物與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的薈萃分析［18-19］中，也未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能有不利影響。

對(duì)于膽固醇吸收抑制劑，并無(wú)太多的證據(jù)表明其能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。IMPROVE-IT研究［6］的安全性分析中，并未報(bào)告依折麥布會(huì)增加認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)［6］。海博麥布的Ⅲ期研究中，安全性分析也未報(bào)告海博麥布可導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知障礙［20-21］。

PCSK9抑制劑能更大幅度地降低LDL-C水平，在其問(wèn)世之后，是否有認(rèn)知障礙的副作用也成為人們關(guān)注的話題。有關(guān)阿利西尤單抗的一項(xiàng)臨床研究提示其可能與神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)。ODYSSEY LONG TERM研究［22］是一項(xiàng)通過(guò)長(zhǎng)期隨訪來(lái)評(píng)估阿利西尤單抗有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，受試者在使用最大耐受劑量他汀類藥物的基礎(chǔ)上使用阿利西尤單抗150 mg（每2周1次）或安慰劑對(duì)照，隨訪時(shí)間為78周，基線期兩組平均LDL-C均為3.2 mmol/L，在24周后，試驗(yàn)組LDL-C較對(duì)照組明顯下降（-61.0% vs 0.8%），而在安全性分析中，試驗(yàn)組報(bào)告的神經(jīng)認(rèn)知障礙的比例也較對(duì)照組高（1.2% vs 0.5%），但其差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17）。而一項(xiàng)關(guān)于依洛尤單抗的臨床研究也提示其可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知事件的發(fā)生，OSLER研究［23］是兩項(xiàng)在既往研究的基礎(chǔ)上開(kāi)放標(biāo)簽進(jìn)行的擴(kuò)展研究，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪來(lái)評(píng)估依洛尤單抗有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)被合并在一起，受試者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗或僅有標(biāo)準(zhǔn)治療，中位隨訪時(shí)間為11.1個(gè)月，基線期兩組平均LDL-C均為3.1 mmol/L，在12周后，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組LDL-C水平下降了61%，最終，試驗(yàn)組神經(jīng)認(rèn)知事件的發(fā)生率較對(duì)照組高（0.9% vs 0.3%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但發(fā)生率都非常低。然而，有更多的試驗(yàn)表明PCSK9抑制劑不會(huì)引起認(rèn)知功能障礙。在阿利西尤單抗的臨床研究中，針對(duì)不同的研究人群進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗與神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)。ODYSSEY HoFH研究［24］是一項(xiàng)評(píng)估阿利西尤單抗對(duì)成人純合子家族性高膽固醇血癥患者降脂療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有受試者均未報(bào)告神經(jīng)認(rèn)知事件。ODYSSEY KT研究［25］是以韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣人群為研究對(duì)象，評(píng)估阿利西尤單抗有效性和安全性的研究，研究未發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗可造成認(rèn)知功能下降。ODYSSEY EAST研究［26］是以中國(guó)、印度和泰國(guó)受試者為對(duì)象，評(píng)估在他汀類藥物最大耐受劑量下，與依折麥布相比，阿利西尤單抗降脂效果和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組使用阿利西尤單抗，對(duì)照組使用依折麥布，最終兩組分別有406例和206例受試者納入安全性分析，試驗(yàn)組中有1例受試者報(bào)告了神經(jīng)認(rèn)知障礙。同樣，有大量關(guān)于依洛尤單抗的研究也認(rèn)為其不會(huì)引起認(rèn)知功能障礙。EBBINGHAUS研究［27］是一項(xiàng)通過(guò)劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)估依洛尤單抗對(duì)認(rèn)知功能影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其研究對(duì)象為參與FOURIER研究的受試者，主要終點(diǎn)是執(zhí)行功能的空間工作記憶策略指數(shù)的分?jǐn)?shù)，次要終點(diǎn)是工作記憶、情景記憶和精神運(yùn)動(dòng)速度的分?jǐn)?shù)，平均隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)研究［28］描述了整個(gè)FOURIER研究中患者的認(rèn)知情況，通過(guò)在最后一次隨訪時(shí)讓患者完成1項(xiàng)日常認(rèn)知量表中關(guān)于記憶和執(zhí)行領(lǐng)域的部分，研究者比較了試驗(yàn)結(jié)束時(shí)與開(kāi)始時(shí)水平的差異，該研究中位隨訪時(shí)間為2.2年，研究發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗組認(rèn)知功能變化情況與安慰劑組相似，同時(shí)極低水平LDL-C的患者與較高水平LDL-C的患者在認(rèn)知功能方面也無(wú)明顯差異。FOURIER-OLE研究［29］是通過(guò)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)估依洛尤單抗是否能降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是評(píng)估是否能降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，完成FOURIER研究后，所有受試者均接受依洛尤單抗治療，兩項(xiàng)研究聯(lián)合的中位隨訪時(shí)間為7.1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OURIER-OLE研究中神經(jīng)認(rèn)知事件隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)并未增加。由此可見(jiàn)，不論是對(duì)FOURIER研究對(duì)象的認(rèn)知功能進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估還是將FOURIER研究延長(zhǎng)，均未發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。同樣，近期上市的英克司蘭Ⅲ期試驗(yàn)［30］均未發(fā)現(xiàn)其能導(dǎo)致明顯的認(rèn)知功能障礙。

有證據(jù)表明，先天處于低水平LDL-C的人群并未出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降。因PCSK9水平的降低可促進(jìn)血液中LDL-C被肝臟清除，PCSK9基因功能缺失型突變的人群血液中的LDL-C就一直處于低水平狀態(tài)。一項(xiàng)隊(duì)列研究［31］比較了PCSK9基因功能缺失型突變黑人人群與正常黑人人群的認(rèn)知功能水平，兩組人群在認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果上并無(wú)差異。另一項(xiàng)隊(duì)列研究［32］使用了英國(guó)生物銀行的數(shù)據(jù)，研究使用了3項(xiàng)神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果和腦磁共振數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)攜帶PCSK9功能缺失型突變基因的人群有認(rèn)知功能的改變。而一項(xiàng)病例對(duì)照研究［33］比較了阿爾茲海默癥人群和正常人群攜帶PCSK9功能缺失型突變基因的情況，發(fā)現(xiàn)二者之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即PCSK9基因功能缺失型突變對(duì)阿爾茲海默癥的患病影響是中性的。

值得注意的是，上述研究對(duì)認(rèn)知功能下降的評(píng)估方法并不相同。一部分研究通過(guò)各組報(bào)告的事件數(shù)來(lái)判斷組間受試者認(rèn)知功能是否有差異，這些研究參考監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典，將神經(jīng)認(rèn)知事件定義為譫妄狀態(tài)（包括混濁狀態(tài)）、認(rèn)知和注意力障礙、癡呆癥和健忘癥、思維和感知障礙、精神障礙。而通過(guò)事件報(bào)告作為結(jié)局判斷依據(jù)具有一定的主觀性，可能存在漏診或誤診的情況。另一部分研究采用了認(rèn)知功能相關(guān)的測(cè)試工具評(píng)估，但不同研究所使用的測(cè)試工具有所差異，且每個(gè)測(cè)試工具的內(nèi)容和側(cè)重點(diǎn)也有不同。這些也可能是不同研究出現(xiàn)矛盾結(jié)果的原因。

3 降脂藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能的機(jī)制

一方面降脂藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能與其使LDL-C水平下降有關(guān)。脂質(zhì)對(duì)細(xì)胞膜的完整性起著至關(guān)重要的作用，因而LDL-C水平的下降可能會(huì)影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能［34］。同時(shí)LDL-C水平下降可能會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成，細(xì)胞膜膽固醇與磷脂的摩爾比是決定細(xì)胞膜脂質(zhì)微黏度的主要因素，膽固醇的相對(duì)含量越低，細(xì)胞膜脂質(zhì)微黏度也越低，膜的流動(dòng)性越好，膜蛋白在體液中暴露越少，膜蛋白的許多功能將會(huì)受到影響，包括轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程、信號(hào)傳遞、受體結(jié)合、酶活性和蛋白質(zhì)磷酸化，這將會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和突觸對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和結(jié)合［35］。LDL-C水平下降還可能會(huì)影響髓鞘的功能，與其他細(xì)胞膜不同，髓鞘干重由約70%的脂質(zhì)和30%的蛋白質(zhì)組成，擁有更多的脂質(zhì)成分，在脂質(zhì)成分中，膽固醇約占40%，髓鞘包裹軸突，其中的周期性間隙形成郎飛結(jié)，這種不連續(xù)的絕緣狀態(tài)允許動(dòng)作電位跳躍傳導(dǎo)，而膽固醇水平下降后，將會(huì)影響髓鞘的完整性，使得動(dòng)作電位的傳導(dǎo)減慢［36］。有研究［37］調(diào)查了足月新生兒的血漿LDL-C水平為（0.52±0.26）mmol/L，即人類在血漿LDL-C如此低的水平下就可完成各項(xiàng)生命活動(dòng)。此外，LDL受體達(dá)到最大結(jié)合大約需0.064 mmol/L的LDL-C水平，人體細(xì)胞間液中的LDL-C濃度約為血漿中LDL-C濃度的20%，因此理論上血漿LDL-C在0.32 mmol/L時(shí)就可確保細(xì)胞能充分?jǐn)z取膽固醇［38］。

另一方面降脂藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能與其本身的藥理作用有關(guān)。他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶來(lái)抑制膽固醇的合成，在這個(gè)過(guò)程中也抑制了輔酶Q10的合成，而輔酶Q10是線粒體呼吸鏈中重要的組成部分，因此大腦的線粒體功能可能受到影響［39］。PCSK9抑制劑通過(guò)抑制PCSK9來(lái)抑制膽固醇的合成，而PCSK9的表達(dá)減少又可使β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1的表達(dá)增多，β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1可將淀粉樣前體蛋白裂解為有毒的β-淀粉樣蛋白，β-淀粉樣蛋白可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和阿爾茲海默癥的發(fā)生有關(guān)［40］。

4 展望

根據(jù)目前的研究，降脂藥物導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的證據(jù)似乎并不充分，相比于降脂治療的獲益，人們對(duì)其可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的擔(dān)憂并不足以限制臨床上對(duì)血脂的干預(yù)。需看到的是，目前絕大多數(shù)臨床研究并未針對(duì)老年人群，隨著中國(guó)人口老齡化的加劇，未來(lái)退行性病變可能成為主要疾病之一，降脂治療對(duì)老年人群的神經(jīng)認(rèn)知功能的影響，未來(lái)仍需進(jìn)一步關(guān)注和研究。

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收稿日期：2023-09-18

通信作者：祝燁，E-mail：zhuye1974@163.com