基于網絡藥理學和分子對接研究四君子湯 改善骨質疏松的潛在分子機制

摘要：目的" 通過網絡藥理學結合分子對接技術研究四君子湯改善骨質疏松（OP）的潛在有效成分及分子作用機制。方法" 利用中藥系統藥理學數據庫和分析平臺（TCMSP）查找四君子湯活性成分和藥物潛在靶點。基于GeneCards、OMIM、DrugBank、PharmGkb、TTD數據庫獲取OP疾病靶點。然后將藥物靶點和疾病相關基因取交集，構建“中藥-活性成分-靶點”網絡，并對交集靶點進行蛋白互作網絡分析。使用R軟件進行GO和KEGG分析。利用AutoDockVina對關鍵活性成分與作用靶點進行分子對接驗證。結果" 四君子湯中共發現115個有效成分和225個藥物靶點。四君子湯發揮治療OP作用的重要活性成分有槲皮素（Quercetin）、山奈酚（Kaempferol）、柚皮素（Naringenin）、甘草查爾酮a（Licochalcone a）、芒柄花黃素（Formononetin）、7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone）等，重要靶點基因有雌激素受體1（ESR1）、糖皮質激素受體（NR3C1）、Jun激酶（JUN）、信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）。通過GO富集分析得到1827個生物過程（BP），47個細胞組成（CC）和119個分子功能（MF）條目。KEGG富集分析得到160條KEGG信號通路，其中包括AGE-RAGE、IL-17、HIF-1、TNF、MAPK、雌激素信號通路等。分子對接顯示四君子湯有效成分與OP核心靶點結合較好。結論" 四君子湯可能通過Quercetin、Kaempferol、Naringenin等，調節ESR1、NR3C1、JUN、STAT3、MAPK3等靶點基因表達，進而作用于AGE-RAGE、MAPK、NF-κB、IL-17、PI3K-Akt、Wnt等通路，發揮治療OP的作用。

關鍵詞：四君子湯；骨質疏松；網絡藥理學；分子對接

中圖分類號：R285" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.001

文章編號：1006-1959（2024）07-0001-07

The Potential Molecular Mechanism of Sijunzi Decoction in Improving Osteoporosis

Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

CHE Xiang-qing，WANG Bao-juan，XIN Hao-yang，JIANG Nan

（Department of Nephrology and Rheumatology，the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300150，China）

Abstract：Objective" To study the potential effective components and molecular mechanism of Sijunzidecoction in improving osteoporosis （OP） by network pharmacology combined with molecular docking technology.Methods" The Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP） was used to find the active components and potential drug targets of Sijunzi decoction. Based on GeneCards， OMIM， DrugBank， PharmGkb， and TTD databases， OP disease targets were obtained. Then， the drug targets and disease-related genes were intersected to construct the “Chinese medicine-active ingredient-target” network， and the protein interaction network analysis was performed on the intersection targets. GO and KEGG analysis were performed using R software. AutoDockVina was used to verify the molecular docking of key active ingredients and targets.Results" A total of 115 active ingredients and 225 drug targets were found in Sijunzi decoction. Quercetin， kaempferol， naringenin， licochalcone a， formononetin and 7-Methoxy-2-methyl isoflavone were the important active components of Sijunzidecoction in the treatment of OP. Important target genes included estrogen receptor 1 （ESR1）， glucocorticoid receptor （NR3C1）， Jun kinase （JUN）， signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3）， and mitogen-activated protein kinase 3 （MAPK3）. Through GO enrichment analysis， 1827 biological processes （BP）， 47 cell composition （CC） and 119 molecular function （MF） items were obtained. KEGG enrichment analysis obtained 160 KEGG signaling pathways， including AGE-RAGE， IL-17， HIF-1， TNF， MAPK， and estrogen signaling pathways.Molecular docking showed that the effective components of Sijunzi decoction combined well with the core target of OP.Conclusion" Sijunzi decoction may regulate the expression of ESR1， NR3C1， JUN， STAT3， MAPK3 and other target genes through quercetin， kaempferol and naringenin， and then act on AGE-RAGE， MAPK， NF-κB， IL-17， PI3K-Akt， Wnt and other pathways to play a role in the treatment of OP.

Key words：Sijunzi decoction;Osteoporosis;Network pharmacology;Molecular docking

基金項目：天津中醫藥大學第二附屬醫院“青苗計劃”（編號：QMJH202101）

作者簡介：車祥晴（1992.8-），女，山東淄博人，碩士，主治醫師，主要從事中醫藥防治風濕免疫病研究

通訊作者：姜楠（1985.4-），女，天津人，博士，副主任醫師，主要從事中醫藥防治風濕免疫病研究

骨質疏松癥（osteoporosis， OP）屬于風濕性疾病分類中的骨與軟骨病變，具有發生骨折的高風險，因此預防和延緩骨質疏松進展十分重要。目前臨床上用于改善骨質疏松的西藥主要有鈣劑、活性維生素D及其類似物、雙磷酸鹽類、RANKL單克隆抗體（地舒單抗）等。西藥治療雖可獲一定療效，但病情易復發，且多伴有胃腸道刺激等不良反應[1]。中藥具有多成分、多靶點、多途徑的作用特點，在骨質疏松疾病的治療中有著療效好、副作用小的優勢，深入研究中醫藥治療骨質疏松的作用機理及診治規律有著重要的意義。補腎是治療骨質疏松的重要方法，但如果不辨證，僅單單補腎則不全面，最終會影響療效。目前諸多醫家認為骨質疏松的發生不能忽視脾胃，在臨床治療該病時要注意顧護脾胃[2-4]。四君子湯是重在補益脾胃之虛的經典方劑，由人參、白術、茯苓、甘草組成。本方以人參為君，健補脾胃；臣以白術，助脾運化；佐以茯苓，配白術健運脾氣；伍以甘草，四藥合力，共成健補脾胃之功。古代孟河名醫們皆重視脾胃，常運用經典補脾名方“四君子湯”加減來治療疾病。治療骨質疏松當前已對補腎法進行大量深入研究，但從脾胃論治骨質疏松的分子生物學基礎尚未完全闡明。本研究采用網絡藥理學方法結合分子對接研究其潛在有效成分及分子作用機制，為后續基礎和臨床研究提供依據。

1資料與方法

1.1查找中藥成分及靶點" 通過http：//tcmspw.com/tcmsp.php，分別檢索四君子湯中“人參Renshen”“白術Baizhu”“茯苓Fuling”“甘草Gancao”，以生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18為篩選條件，分別得到四味中藥有效成分和靶點，對中藥復方藥物靶點進行整理，并利用UniProt數據庫校正。

1.2 查找疾病相關基因" 分別通過GeneCards（https：//www.genecards.org/），OMIM（https：//omim.org/），PharmGkb（https：//www.pharmgkb.org/），TTD（http：//db.idrblab.net/ttd/），DrugBank（https：//www.drugbank.ca/）數據庫，查找疾病相關基因，并對不同數據庫查找疾病相關基因進行合并。

1.3將藥物靶點和疾病相關基因取交集" 將整理后得到的四君子湯中4味中藥藥物靶點和骨質疏松疾病相關基因進行交集，繪制veen圖，得到二者共同靶點。

1.4以交集基因為橋梁構建中藥調控網絡" 使用 Cytoscape軟件對中藥復方調控網絡進行可視化，構建“中藥-活性成分-靶點”網絡。根據Degree值篩選出排名前6位有效成分。

1.5構建蛋白互作網絡" 通過String數據庫導入交集基因構建蛋白質相互作用（PPI）網絡圖（PPI score＞0.9），并將分析結果導入Cytoscape中，使用插件CytoNCA得到網絡中的核心基因。

1.6進行GO和KEGG分析" 使用R語言程序和Bioconductor數據庫，對交集靶點進行基因本體（GO）和基因組百科全書（KEGG）功能富集分析。其中，GO分析包括分析生物學過程通路（BP）、細胞組分表達過程（CC）、分子功能相關過程（MF）。

1.7分子對接" 利用PubChem、PDB數據庫、Chem3D軟件、PyMol軟件準備關鍵活性成分小分子配體3D結構及相應蛋白受體的三維結構。通過AutoDockTools準備相應的PDBQT文件和確定活性口袋。用AutoDockVina軟件進行分子對接以驗證中藥有效成分和靶點結合關系，找到小分子配體和蛋白受體的結合位置。

2結果

2.1中藥成分及靶點" 通過檢索數據庫及篩選整理后分別得到“人參Renshen”“白術Baizhu”“茯苓Fuling”“甘草Gancao”有效成分共115個，其中“人參Renshen”17個，“白術Baizhu”4個，“茯苓Fuling”6個，“甘草Gancao”88個，有效成分包括美迪紫檀素（Medicarpin）、異鼠李素（Isorhamnetin）、7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone）、芒柄花黃素（Formononetin）、毛蕊異黃酮（Calycosin）、山奈酚（Kaempferol）、柚皮素（Naringenin）、刺果甘草查耳酮（Glypallichalcone）、光甘草定（Glabridin）、槲皮素（Quercetin）、豆甾醇（Stigmasterol）、β-谷甾醇（Beta-sitosterol）、人參皂苷rh2（Ginsenoside rh2）等。剔除重復項后得到225個藥物靶點。

2.2疾病相關基因" 通過檢索數據庫得到疾病相關基因共1391個。將藥物靶點和疾病相關基因取交集，得到交集基因91個，見圖1。

2.3中藥-活性成分-疾病靶點網絡構建和核心化合物分析" 構建“中藥-活性成分-靶點”網絡見圖2。網絡總共包括207個節點（其中有112個活性成分節點和91個靶點節點），共837條邊連接活性成分與靶點，表示兩者的相互作用關系。根據度值篩選出排名前6位有效成分，按照Degree值由大到小排序分別是槲皮素（Quercetin，度值67分）、山奈酚（Kaempferol，度值27分）、柚皮素（Naringenin，度值18分）、甘草查爾酮a（Licochalcone a，度值14分）、芒柄花黃素（Formononetin，度值14分）、7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone，度值14分）。

2.4 PPI網絡的構建及核心靶點的篩選" 通過String數據庫構建PPI網絡圖見圖3。通過Cytoscape構建圖4，可見處于核心位置的靶點有雌激素受體1（ESR1）、糖皮質激素受體（NR3C1）、Jun激酶（JUN）、信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3），這可能是四君子湯治療OP的關鍵靶點。

2.5 GO功能富集分析" 通過GO富集分析得到1827個生物過程，47個細胞組成和119個分子功能條目。在生物過程中靶點主要涉及對氧化應激的反應、細胞對化學應激的反應等；在細胞組成中靶點主要膜筏、膜微區等；在分子功能中靶點主要涉及DNA結合轉錄因子結合、血紅素結合等，見圖5。

2.6 KEGG信號通路" KEGG富集分析得到160條KEGG信號通路，其中包括AGE-RAGE、IL-17信號通路、癌蛋白多糖、HIF-1信號通路、TNF信號通路、雌激素信號通路、前列腺癌通路、MAPK、乙型肝炎通路、類風濕性關節炎、甲狀腺激素信號通路、Th17細胞、PI3K-Akt、NF-κB、Wnt等信號通路，見圖6。

2.7分子對接驗證" 選取關鍵靶點蛋白（JUN，NR3C1，STAT3，ESR1，MAPK3）與主要活性成分做分子對接，靶點蛋白與活性成分的最低結合能均≤-6 Kcal/mol，可能具有良好的結合力，其中槲皮素與JUN結合性最好，應用pymol軟件得到圖7。

3討論

中醫認為脾虛則化生氣血乏源，筋骨失養導致骨痿，即骨質疏松。現代研究發現益氣健脾法可通過調節內分泌、神經、運動、消化、循環等系統改善骨質疏松。從內分泌系統看，脾可能通過調節體內激素水平穩態以“資四肢形骸、豐肌肉筋骨”[5]。目前西醫療法中雌激素替代是治療絕經后骨質疏松的主要方案之一，應用選擇性雌激素受體調節劑可改善骨密度，減少骨質流失[6]。腸道激素如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）可直接通過成骨或破骨細胞上的相應受體，調控骨重建；胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）能夠促進骨形成，對骨代謝具有正性作用。因腸道激素在將吸收營養物質引導到骨骼上的重要性，由此提出“腸-骨軸”的概念[7]，即腸促胰素對骨代謝有一定的調節作用。現代研究發現中藥成方四君子湯能抑制去卵巢大鼠90 d血清骨鈣素變化，能顯著增加糖尿病前期大鼠GLP-1的分泌，且能改變對糖尿病大鼠胰島B細胞、胰島A細胞在胰腺內的表達以及GLP-1在小腸的表達[8-10]。基于網絡藥理學分析發現四君子湯中有治療OP的多種有效成分，其中芒柄花黃素（Formononetin）被認為是一種“植物雌激素”，可抑制骨轉換率，通過p38MAPK激酶激活誘導骨祖細胞分化為成熟的成骨細胞[11]。植物雌激素山奈酚可促進骨髓間充質干細胞（BMSC）成骨分化以改善骨質疏松癥[12]。柚皮素（Naringenin）通過抗氧化、抗炎和植物雌激素活性改善骨質量、骨吸收[13]。植物雌激素槲皮素（Quercetin）預防骨質疏松可能是通過調節自噬和凋亡[14]。

通過篩選四君子湯治療OP所調控的靶點，發現關鍵靶點有雌激素受體1（ESR1）、糖皮質激素受體（NR3C1）、Jun激酶（JUN）、信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）等。研究表明，體內成骨細胞中STAT3的特異性滅活可減少骨形成，此外STAT3通過與其啟動子結合調節破骨細胞中NFATc1信號傳導的轉錄，在體內破骨細胞分化和骨穩態中也發揮重要作用[15]。雌激素受體1（ESR1）、糖皮質激素受體（NR3C1）與骨質疏松關系密切[16，17]。通過研究絕經后骨質疏松患者B淋巴細胞，發現MAPK3及其基因（MAP-3K10和MAP3K9）可能分別通過朊病毒疾病途徑和MAPK信號通路參與骨質疏松的發生[18]。JUN作為AP-1轉錄因子家族成員，可誘導骨祖細胞骨形成[19]。本研究通過分子對接發現其中槲皮素與JUN具有最穩定的結合能力，提示四君子湯通過槲皮素調節JUN基因的表達可能是其發揮改善骨質疏松的作用過程的重要環節。

KEGG結果表明四君子湯改善骨質疏松的相關通路有AGE-RAGE、MAPK、NF-κB、IL-17、PI3K-Akt、Wnt等信號通路。有學者通過研究2型糖尿病和骨質疏松癥，發現AGE-RAGE信號通路在其中發揮重要作用，高血糖狀態可導致AGEs過度積累，誘導骨結構改變并損害骨強度[20]。骨髓基質細胞和RAW264.7細胞上存在GLP-1受體（GLP-1R），GLP-1通過結合GLP-1R以發揮其生物學作用，近年來發現GLP-1受體激動劑可通過多種信號通路對骨骼起保護作用[21]，其中就有研究發現GLP-1受體激動劑可能通過AGEs-RAGE-ROS通路，促進肥胖2型糖尿病大鼠的成骨細胞生成并抑制骨吸收[22]。MAPK通路是一條在體內十分重要的可調節多種細胞生理及病理過程的信號傳導通路，AGEs可提高MAPK的蛋白表達，加速骨髓來源的內皮祖細胞（EPCs）向成骨細胞分化[23]。有學者研究發現利拉魯肽作為一種GLP-1受體激動劑通過GLP-1R抑制NF-κB和MAPK通路抑制破骨細胞生成[24]。另外有研究發現植物雌激素脫氫二碳烯醇可能通過激活AMPK來抑制NF-κB和p38MAPK信號通路，從而抑制破骨細胞形成以改善骨質疏松[25]。IL-17細胞因子由Th17細胞產生，IL-17信號通路的激活能夠促進破骨細胞的分化[26]。研究發現絕經后婦女雌激素不足可能導致Th17細胞增加和IL-17水平升高，促進骨質流失；Th17細胞和IL-17是骨質疏松癥發病機制的關鍵參與者，可以成為骨質疏松癥治療免疫療法的潛在靶標[27]。PI3K-Akt信號通路是調節成骨細胞增殖、分化、凋亡的重要通路，在維持骨組織的動態平衡方面具有重要作用[28]。研究發現GLP-1受體激動劑Exendin-4通過上調IGF-1R表達和激活IGF-1/PI3K/Akt信號通路，促進成骨細胞增殖[29]。Wnt信號通路誘導成骨細胞分化和抑制破骨細胞生成，在骨量調節中具有重要作用，具有研究骨質疏松癥治療靶點的潛在價值[30]。有學者發現Wnt通路可能在GLP-1促進骨形成的過程中發揮了重要作用[31]。這可能是從脾胃論治骨質疏松癥的內在機制。

綜上所述，四君子湯可能是通過槲皮素（Quercetin）、山奈酚（Kaempferol）、柚皮素（Naringenin）等有效成分，調節ESR1、NR3C1、JUN、STAT3、MAPK3等關鍵基因表達，進而作用于AGE-RAGE、MAPK、NF-κB、IL-17、PI3K-Akt、Wnt等信號通路，形成了復雜的網絡調控體系，共同發揮治療OP的作用。但網絡藥理學的研究結論與數據庫關系密切，宜進行實驗驗證從而進一步闡述其機制，以探究中醫從脾胃論治骨質疏松的重要意義。

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收稿日期：2023-05-27；修回日期：2023-06-12

編輯/肖婷婷