調控牙本質形成相關信號通路的研究現狀

摘要：牙本質是構成牙體的重要硬組織，其形成受到嚴格的基因遺傳調控。掌握這個龐大的基因網絡調控系統有利于闡明牙本質發育、再生和修復過程的分子機制，進一步開發牙本質相關疾病的新型研究思路和治療方式，幫助解決人類的牙齒疾病。針對調控牙本質形成的生長因子、轉錄因子等信號分子，本綜述對于調控牙本質形成的信號通路和基因進行系統總結，以期為牙本質發育研究和疾病治療提供理論和實驗參考。

關鍵詞：信號通路；成牙本質細胞；牙本質

中圖分類號：R781.3" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.035

文章編號：1006-1959（2024）07-168-05

Research Progress of Signaling Pathways on Regulating Dentinogenesis

WU Yin-lin1，ZENG Guo-jin2，WANG Qing-long2，SUN Mei-qun1，LIU Yu-dong1

（Department of Basic Medicine1，Department of Stomatology2，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，Anhui，China）

Abstract：Dentin is an important hard tissue of the tooth. Dentinogenesis is strictly under genetic regulation. Mastering this huge network of regulation system is beneficial to elucidate the molecular mechanism of dentin development， regeneration and repair， and further develop novel research ideas and treatment methods for dentin related diseases， which will help to solve some dental diseases. Aiming at the growth factors， transcription factors and other signaling molecules that regulate dentin formation， this review systematically summarizes the signaling pathways and genes that regulate dentin development and provides theoretical and experimental references for dentin development research and disease treatment.

Key words：Signaling pathway;Odontoblast;Dentin

基金項目：1.安徽省教育廳科學研究項目（編號：KJ2021A0817）；2.安徽省研究生學術創新項目（編號：2022xscx126）；3.安徽省大學生創新創業項目（編號：S202010367058）

作者簡介：吳印林（1999.6-），男，重慶人，碩士研究生，主要從事牙齒發育相關研究

通訊作者：劉玉東（1987.1-），男，安徽滁州人，博士，講師，主要從事組織和器官發育與再生相關研究

牙本質（dentin）是一種構成牙體組織主體結構的多孔礦化物質，其冠部和根部表面分別由牙釉質（enamel）和牙骨質（cementum）覆蓋，內層為含牙髓的牙髓腔，是抵御外部感染因子破壞牙髓（pulp）、保護牙齒的第二道屏障。成牙本質細胞（odontoblast）是牙髓內含有間充質衍生的特殊細胞，它們在整個牙齒形成中負責牙本質的分泌。牙本質的形成過程首先由靠近上皮-間充質界面的牙乳頭和內釉上皮中之間無細胞區的未分化間充質細胞增殖分化形成前成牙本質細胞（preodontoblast），然后完全分化為成熟的成牙本質細胞，進一步形成前牙本質（predentin），最終礦化為成熟牙本質[1，2]。目前報道調控牙本質形成的通路和信號分子研究數據較多，但是系統總結較少，本文對調控成牙本質細胞分化和牙本質發育的主要信號通路，如Wnt信號通路、TGF-β/BMP信號通路、Dmp-1/Dspp信號分子、Runx2/Nfic/Osx信號分子與信號分子的相互關系進行總結，以期為治療牙本質發育、再生和牙本質疾病的研究提供參考。

1信號通路

1.1 Wnt通路" Wnt家族是一組富含半胱氨酸保守序列的分泌型糖蛋白，可以調節胚胎發育、器官發生、細胞增殖、分化、凋亡、衰老，維持干細胞多向分化能力并決定組織極性。根據其傳導方式分為經典Wnt/β-catenin信號通路和非經典Wnt信號通路。已證明經典Wnt/β-catenin信號通路參與從胚胎到出生后牙齒發育的每一個階段，伴隨牙本質形成的全過程。Bae CH等[3]運用轉基因小鼠（OC-Cre；Wls-/-）特異性破壞Wntless（細胞中Wnt蛋白分泌所必需的伴侶蛋白），使小鼠牙本質減少，成牙本質細胞數量減少，Wnt10、Axin2、β-catenin、Ⅰ型膠原蛋白（Colla-1）、牙本質唾液蛋白（Dsp）和成熟牙本質標記物（Phex）蛋白表達減少，表明成牙本質細胞中Wnt活性降低阻礙牙本質的形成。β-catenin信號分子作為Wnt/β-catenin信號通路的核心成分，在牙齒發育中具有關鍵作用。Zhang R等[4]在特異性敲除β-catenin小鼠（Oc-Cre；Ctnnb1-/-）發現牙本質形成障礙，伴隨前成牙本質細胞的增殖緩慢，根間成牙本質細胞不分化，成牙本質細胞標記基因Col1a-1、Dspp、骨鈣素（Oc）表達減少。相反，在特異性穩定表達β-catenin小鼠觀察到牙本質大量形成，牙本質層增寬，Col1a-1、Dspp和前牙本質標記基因Biglycan和PC-1表達增加。可見，在牙本質發育過程中β-catenin調節牙本質形成。

在急性牙本質創傷的小鼠模型中，利用Wnt3a蛋白的脂質體強化牙髓中Wnt信號可以刺激基質分泌，增加修復性牙本質的形成，強化牙髓修復反應[1]。Zaugg LK等[5]在牙髓暴露的小鼠模型中發現，利用小分子GSK3抑制劑刺激經典Wnt/β-catenin信號活性可以顯著增加損傷處修復性牙本質形成，達對照組的數倍。可見，為了保護牙髓，Wnt反應性牙髓細胞迅速分化為成牙本質細胞，分泌基質，形成新牙本質，表明經典Wnt/β-catenin信號通路誘導修復性牙本質產生。

非經典Wnt信號通路通過非經典Wnt配體，如Wnt5a和Wnt11，觸發β-catenin非依賴性途徑。Ma Y等[6]研究表明，Wnt5a或Ror2突變小鼠從胚胎期開始就表現出牙齒發育遲緩，牙本質形成明顯減少，成牙本質細胞分化延遲，表明非經典Wnt信號通路參與調控牙本質發育和成牙本質細胞的分化。總之，經典和非經典Wnt信號通路調控牙本質形成，Wnt和β-catenin誘導牙本質層增厚，刺激修復性牙本質的產生。

1.2 TGF-β/BMP信號通路" 轉化生長因子β（TGF-β）是一種信號調節因子，其受體存在體內所有的細胞中，可在單核細胞、上皮細胞、間充質細胞和神經元細胞中誘導細胞增殖、分化和凋亡。目前已經證明TGF-β具有3種同種型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），在體外培養的牙髓細胞中顯示TGF-β1增加牙髓細胞礦化能力和ALP活性，上調Dspp、Colla-1、骨形成蛋白（Opn）表達；同時Yu S等[7]在牙尖乳頭干細胞體外培養中顯示TGF-β2增加Dspp和Dmp-1的表達，TGF-β1增強骨唾液酸蛋白（Bsp）的表達，由此可見TGF-β1和TGF-β2可誘導干細胞向成牙本質細胞分化。此外，特異性敲除轉化生長因子-β受體2（TGF信號通路的編碼跨膜受體）小鼠（Osx-Cre；Tgf-br2-/-）牙齒發育存在明顯缺陷，組織礦化程度低[8，9]。特異性敲除Tgf-br2小鼠（Ocn-Cre；Tgfbr2-/-）的根間牙本質形成減少，成牙本質細胞分化受阻，出現異位成骨[10]。以上研究足以表明TGF-β是一種調控牙本質發育和成牙本質細胞分化的重要信號分子。

TGF-β/BMP信號通路是調控牙本質形成的重要通路，破壞該通路可以使成本質細胞分化受阻，牙本質形成減少，礦化延遲，并與Wnt信號通路相互誘導共同調節根間牙本質發育。Jani P等[11]研究表明特異性敲除Bmp2和Bmp4小鼠牙本質明顯減少，前牙本質層增寬，Dspp、Dmp-1、Bsp表達減少。特異性過表達Bmp拮抗劑gremlin觀察到小鼠牙本質變薄，在牙髓細胞體外培養中顯示gremlin抑制Bmp4介導Dspp的表達，表明抑制Bmp信號分子阻礙牙本質正常發育，Bmp與受體相互作用通過經典Smad（BMP配體、受體和Smads）和非經典Smad信號通路（MAPK）調節下游基因表達[12]。有學者[13]特異性敲除Bmpr1a導致小鼠牙本質變薄，Osx和Dspp表達降低，而恢復Smad活性挽救敲除小鼠的牙本質異常發育。特異性敲除Smad4（TGF-β/Bmp信號通路的關鍵細胞內介質）導致小鼠牙本質變薄，出現異位骨樣結構[14]，此外，Kim TH等[15]分別在Dspp、Oc、Col1a1啟動子下特異性敲除Smad4發現3種敲除小鼠的牙本質層均變薄，成牙本質細胞中Dspp、Oc、Col1a-1表達降低，表明經典BMP-Smad信號通路參與調節牙本質發育，牙本質發育依賴經典Smad信號的TGF-β/BMP信號通路傳導。特異性敲除p38MAPK小鼠成牙本質細胞分化受損，牙尖發育異常[16]，在牙本質修復過程中，激活p38MAPK信號通路可增強成牙本質細胞分化和修復性牙本質的形成[17]，可見依賴于MAPK信號的非經典TGF-β/BMP信號通路也調節牙本質形成，TGF-β/Bmp信號通路對于依賴于上皮-間充質相互作用的牙齒發育至關重要。Yang J等[18]研究表明，Bmp-2可刺激牙髓細胞β-catenin表達，增加TOP flash值，使用DKK1阻斷經典Wnt信號后，Bmp-2仍然增加TOP flash值，促進細胞分化，可見在牙髓細胞分化過程中Bmp-2可激活經典Wnt/β-catenin信號通路。上調間充質Wnt/β-catenin信號破壞Axin2和Runx2之間的平衡，可激活Bmp、Wnt、Runx2、Bmp-4和Smad4途徑誘導成牙本質細胞分化，調節牙本質發育[19]，所以機體不僅可以通過直接抑制牙源性基因，還可以通過誘導牙上皮細胞中Wnt和Bmp拮抗劑來抑制基因的表達調控導致牙本質的異常發育。Zhang R等[10]特異性破壞TGF-β導致小鼠牙齒Wnt信號上調，Wnt6、Wnt10a、Tcf-1和Axin2表達增加，特異性敲除2型轉化生長因子-β受體失活的小鼠Wntless（Ocn-Cre；Tgfbr2-/-；Wls-/-）或特異性過表達Wnt拮抗劑Dkk1（Ocn-Cre；Tgfbr2-/-；ROSA26Dkk1）致使Wnt信號傳導被抑制，發現根間β-catenin、Col1a-1和Ocn表達下降、Dspp不表達、成牙本質細胞分化嚴重受阻，表明TGF-β信號分子與Wnt信號分子協同調節根間成牙本質細胞分化，保證β-catenin以及下游基因表達的完整性。

1.3 DMP-1/DSPP信號分子" 牙本質唾液磷蛋白（Dspp）是一種由成牙本質細胞高度表達的非膠原性細胞外基質蛋白。有研究顯示[20，21]，Dspp突變小鼠牙本質變薄，牙本質小管生長緩慢，Dspp、Bmp2、Wnt表達受阻，表明Dspp突變破壞牙本質發育的分子協調框架。Lim D等[20]利用轉基因構建體（BAC-Dspp）在Dspp敲除背景下直接產生分別含5%和25%PP（DSPP前體蛋白的裂解產物）的兩個BAC-DSPP轉基因小鼠，觀察到含25%PP小鼠可以完全恢復牙本質異常，但含5%PP小鼠只能部分恢復牙本質異常，表明Dspp分子以劑量依賴方式調節牙本質形成，并且通過介導其他基因或被其他基因介導來調控牙本質。

牙本質基質蛋白（Dmp-1）是一種在牙本質細胞中表達的負責分泌基質的非膠原蛋白。Dmp-1缺失小鼠（Dmp-1-/-）牙本質減少，前牙本質層增厚，Dspp表達下降。根據Dmp-1-/-小鼠的牙齒異常表型與Dspp-/-小鼠相似度，并且Dspp在Dmp-1-/-小鼠中表達降低，推測Dspp在牙本質形成過程中受到Dmp-1的調節。Jani PH等[22]利用Dmp-1-/-小鼠與Col1a1啟動子驅動正常Dspp小鼠雜交，產生Dmp-1敲除背景下表達Dspp轉基因小鼠，發現雜交后的小鼠挽救了牙齒的異常表型，表明Dspp是Dmp-1在牙本質形成中的下游效應分子，且直接調控牙本質發育。

從以上研究可知，DMP-1/DSPP信號分子是調控牙本質發育的關鍵蛋白，Wnt和TGF-β/BMP信號通路可通過控制Dmp-1和Dspp直接調控牙本質。當這兩個分子表達障礙時，牙本質表現為生長緩慢，厚度減少，伴隨前牙本質層增厚。

1.4 Nfic信號分子" 核因子I（Nfi）家族由一組與特定DNA序列結合的蛋白質組成，包括Nfi-a、Nfi-b、Nfi-c和Nfi-x四個成員，主要在成牙本質細胞和前成牙本質細胞中表達。Lee HK等[23]研究表明Nfic敲除小鼠（Nfic-/-）根間牙本質變薄，牙根形成早期成牙本質細胞分化受阻，根間Dmp-1和Dspp蛋白不表達，可見Nfic敲除嚴重影響小鼠根間牙本質發育和成牙本質細胞分化，Nfic通過介導Dmp-1和Dspp促進成牙本質細胞分化。在成牙本質細胞中過表達Nfic促進細胞礦化能力，增加Klf4（調節上皮-間充質轉化的Klf家族之一）和Dspp基因和蛋白表達，相反運用siRNA敲低Nfic導致Klf4啟動子活性降低，Lee HK等[23]進一步研究發現Nfic直接與Klf4啟動子結合，通過增強成牙本質細胞Klf4轉錄促進Dmp-1和Dspp的表達，可見Nfic-Klf4-Dmp-1-Dspp信號通路是一條控制成牙本質細胞分化的通路。

Nfic和TGF-β1信號相互作用共同調節牙本質發育的穩態系統，研究表明Nfic信號中斷導致小鼠根間牙本質發育異常，TGF-β1表達升高，TGF-β1降低成牙本質細胞Nfic和牙本質形成相關基因的表達。特異性敲除Smad4小鼠牙齒中Nfic表達也下降；進一步研究表明Nfic可通過刺激Dspp調節人類根尖牙乳頭干細胞（hSCAPs）分化，敲除hSCAPs的Nfic可顯著抑制Dspp表達，經TGF-β1處理的hSCAPs、Nfic表達顯著上調[24]，說明在牙本質發育和分化發育過程中Nfic信號與TGF-β1信號相互作用介導Dspp信號調節牙本質。

Nfic調節牙本質發育的重要信號分子，可與TGF-β共同調控牙齒發育，破壞Nfic基因可使Dmp-1和Dspp表達下降，成牙本質細胞分化受阻，最終導致牙本質變薄，牙齒發育障礙。

1.5 Runx2信號分子" Runt相關轉錄因子2（Runx2）通過調節成牙本質細胞分化調控牙本質形成。相關研究顯示[25，26]，Runx2敲除小鼠（Runx2-/-）成牙本質細胞數量減少，分化受損，牙齒發育停滯在萌芽階段。在Col1a-1或Dspp啟動子控制下過表達Runx2觀察到小鼠牙本質異常變化，前牙本質層雜亂無序，出現骨基質樣結構，隨著鼠齡的增加成牙本質細胞高柱狀結構改變愈發嚴重，到晚期Dspp表達下降，但早期Dspp表達上升[27]，可見Runx2即抑制成牙本質細胞的分化，也促進未成熟的成牙本質細胞Dspp轉錄，表明不同時期的成牙本質細胞Runx2對其影響不同，Runx2過表達可誘導成牙本質細胞轉骨分化，阻礙牙本質發育。

研究顯示[27]，Runx2過表達誘導前成牙本質細胞中Dspp蛋白表達，降低成熟成牙本質細胞中Dspp蛋白的表達，Dspp異常擾亂成牙本質細胞分化，打破Runx2信號在牙本質的正常調控系統。在牙髓細胞牙源性分化過程中顯示TGF-β和Runx2表達上升，敲除β-catenin分化受阻，Runx2蛋白表達減少，β-catenin與Runx2啟動子的結合減少。相反，利用LiCl誘導β-catenin后，Runx2蛋白表達增多[28]，表明β-catenin可通過激活Runx2增加Dspp表達，增強成牙本質細胞分化。有報道顯示[26]，Runx2敲除導致部分Wnt抑制劑下調和成牙本質細胞部位典型Wnt信號的上調，推測可能與不同的發育階段有關。

綜上，Runx2分子通過影響成牙本質細胞分化和阻礙下游基因的表達，調控牙本質形成，Runx2過表達可誘導成牙本質細胞過度轉骨分化，敲低Runx2表達導致成牙本質細胞數量減少，分化受阻。

1.6 Osx信號分子" Osterix（Osx，一種含鋅指的轉錄因子）作為Runx2和Nfic信號的下游作用分子[33]，參與調節成牙本質細胞分化和細胞間信號傳導。有學者[29，30]特異性敲除Osx的小鼠（Colla-1-Cre；Osx-/-或OC-Cre；Osx-/-）顯示牙本質發育不全，成牙本質細胞分化受阻，Colla-1、Oc、Dspp、Dmp-1不表達，表明Osx信號調控牙本質發育和成牙本質細胞分化。Nfic-/-小鼠牙根中Osx表達減少，Nfic表達質粒在成牙本質細胞中瞬時轉染顯示Osx表達依賴性增加[29]，在Osx敲除小鼠中Runx2正常表達，而在Runx2敲除小鼠的骨骼中Osx表達下降，足以說明Osx是Runx2和Nfic的關鍵下游分子之一，有理由推測Runx2和Nfic信號分子通過Osx介導調控牙本質發育，相關機制還待進一步研究。

在牙本質發育過程中Bmp-2敲除會導致小鼠Osx表達下降，Osx敲除會導致Dspp表達下降，Osx過表達會增強Dspp啟動子活性，從而上調Dspp表達，促進成牙本質細胞分化[30，31]，可見Bmp-2通過Osx介導Dspp表達，調節牙本質分泌。Lee MH等[32]利用放線菌酮實驗表明Bmp-2誘導Osx表達過程中需要新的蛋白質介導，Dlx5敲除后，Osx表達下降，可見Dlx5可減弱Bmp-2對Osx的誘導作用，Bmp-2信號分子先與細胞膜受體相互作用誘導Dlx5表達，然后Dlx5誘導Osx表達；進入細胞核并與Dspp啟動子中的靶位點結合；然后刺激Dspp轉錄調節牙本質相關蛋白表達，可見Bmp-2-Dlx5-Osx-Dspp信號通路是一條參與調控牙本質形成的通路。

Osx分子是參與調控牙本質形成的重要信號分子，可介導相關信號通路的下游基因或直接作為下游基因控制牙本質發育，破壞Osx分子導致成牙本質細胞分化障礙，牙本質發育不全。

2總結

成牙本質細胞分化和牙本質形成是一個多維度的階段性過程，由多條信號通路共同介導，各個信號分子彼此調控、相互作用，構成一個基因信號調控網絡，例如Wnt信號通路可誘導牙本質形成增厚，刺激修復性牙本質的產生；破壞TGF-β/BMP信號通路導致成本質細胞分化受阻，牙本質形成減少，礦化延遲；Dmp-1和Dspp分子以劑量依賴方式調節牙本質形成，并作為Wnt和TGF-β/BMP信號通路下游基因直接調控牙本質發育；Bmp、Runx2和Nfic信號分子通過Osx介導Dmp-1/Dspp調控牙本質發育，破壞以上信號的表達均可導致牙本質發育異常。希望未來可以通過進一步的研究，將調控牙本質形成的信號網絡不斷地擴大完善，并逐漸深入到牙齒的再生機制的研究，也希望本文可以為分子機制和疾病治療提供準確的理論依據和新的研究思路。

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收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-05-08

編輯/王萌