術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥的預(yù)防與治療現(xiàn)狀

摘要：甲狀旁腺功能減退癥（HPT）最常見的原因是甲狀腺、咽喉部及其他頸部腫瘤手術(shù)損傷，也是甲狀腺外科領(lǐng)域面臨的難題。目前研究認(rèn)為加強(qiáng)圍手術(shù)期管理是預(yù)防術(shù)后HPT的關(guān)鍵，長期補(bǔ)充鈣劑和維生素D是治療永久性HPT的傳統(tǒng)方法，但可能誘發(fā)異位鈣化及腎功能下降等并發(fā)癥，導(dǎo)致部分患者喪失勞動能力，影響生活質(zhì)量和長期預(yù)后。近年來，重組人甲狀旁腺多肽類似物替代治療和甲狀旁腺異體移植及干細(xì)胞聯(lián)合移植技術(shù)可能成為非常有前景的治療手段。本文歸納總結(jié)甲狀腺外科手術(shù)后發(fā)生HPT的原因及誘發(fā)因素，并針對近年來研究發(fā)現(xiàn)可能行之有效的預(yù)防方法及治療策略進(jìn)行綜述，旨在為臨床預(yù)防及治療HPT提供新思路。

關(guān)鍵詞：甲狀腺切除術(shù)；甲狀旁腺功能減退；圍手術(shù)期預(yù)防；重組人甲狀旁腺激素；甲狀旁腺移植

中圖分類號：R653" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.039

文章編號：1006-1959（2024）07-188-05

Current Status in Prevention and Treatment of Postoperative Hypoparathyroidism

CAO Bo-han1，WU Jun-sheng2，LIU Xi-cai1

（1.The First Department of General Surgery，Benxi Central Hospital Affiliated to China Medical University，

Benxi 117000，Liaoning，China;

2.Medical College of Jinzhou Medical University，Jinzhou 121010，Liaoning，China）

Abstract：Hypoparathyroidism （HPT） is usually caused by surgical injuries of thyroid， throat and other head-neck tumors， and it is also a urgent problem in the field of thyroid surgery. Strengthening perioperative management is the key to prevent postoperative hypoparathyroidism. As a traditional treatment， long-term supplementation of calcium and vitamin D may induce complications such as ectopic calcification and decreased renal function， which may lead to loss of working ability in some patients and affect the quality of life and long-term prognosis. In recent years， recombinant human parathyroid polypeptide replacement， parathyroid allotransplantation and stem cell cotransplantation technology may become very promising therapeutic strategies. This article summarizes the causes and inducing factors of HPT after thyroid surgery， and reviews the possible effective prevention methods and treatment strategies found in recent years， aiming to provide new ideas for clinical prevention and treatment of HPT.

Key words：Thyroidectomy;Hypoparathyroidism;Perioperative management;Recombinant human parathyroid hormone;Parathyroid transplantation

作者簡介：曹博涵（1998.4-），男，遼寧沈陽人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事甲狀腺腫瘤的診斷及治療研究

通訊作者：劉喜才（1966.7-），男，遼寧本溪人，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事甲狀腺腫瘤及肝膽疾病診療工作

甲狀旁腺功能減退癥（hypoparathyroidism， HPT）是由多種因素（如先天發(fā)育異常、自身免疫破壞、外科手術(shù)損傷等）導(dǎo)致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）分泌受損引起鈣磷代謝異常的疾病[1，2]。其中手術(shù)致甲狀旁腺損傷或供血障礙仍是HPT最常見的原因[2-5]，而永久性甲狀旁腺功能減低將導(dǎo)致鈣代謝嚴(yán)重失調(diào)，部分患者將因此喪失勞動能力，甚至發(fā)生心理精神疾病，對患者長期預(yù)后造成不良影響[5，6]，如何防治HPT仍是甲狀腺外科領(lǐng)域的一個難題。因此正確認(rèn)識甲狀腺外科術(shù)后發(fā)生HPT的原因，以便早期識別高危患者，盡早選擇更為有效的預(yù)防及治療策略，對于改善患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量具有重要意義。本文對近年來外科術(shù)后發(fā)生HPT相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為臨床預(yù)防和治療HPT提供新思路。

1病理基礎(chǔ)

PTH是由甲狀旁腺合成和分泌的多肽類激素，主要作用于骨骼、腎臟等靶器官，參與調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，促進(jìn)維生素D3合成。眼缺失同源物1（eyes absenthomolog 1， EYA1）是甲狀旁腺發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子，EYA1缺乏將導(dǎo)致甲狀旁腺發(fā)育缺陷[7]。PTH缺乏將導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化減弱，使鈣離子無法經(jīng)骨庫釋放以便對血液循環(huán)中鈣進(jìn)行有效補(bǔ)充，同時腎臟排磷減少，血清磷水平升高，降低腎小管對于鈣的重吸收，引發(fā)低血鈣、高血磷癥狀，臨床上主要表現(xiàn)為低鈣血癥，病情進(jìn)展可出現(xiàn)癲癇或驚厥樣全身抽搐，嚴(yán)重者造成呼吸窘迫、膈肌與喉痙攣，還可能引發(fā)低鉀血癥、低鎂血癥及充血性心衰等情況[8-10]。

2發(fā)生因素

目前認(rèn)為甲狀腺術(shù)后HPT與年齡、性別、術(shù)前PTH水平、病理特點(diǎn)、手術(shù)方式、合并Grave病等多種因素有關(guān)[2，11，12]。

2.1年齡因素" 根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，年齡作為危險因素是有矛盾的。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在高齡患者中術(shù)后低鈣血癥及HPT的風(fēng)險明顯增加[13，14]。也有研究提示年齡較小也是一個危險因素，在年輕的甲狀腺癌（包括兒童）患者中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為嚴(yán)重，這會增加甲狀旁腺損傷的發(fā)生率[15]。

2.2性別差異" 大多數(shù)女性甲狀旁腺體積小、血管管腔細(xì)，位于甲狀腺包膜內(nèi)的比例較高，術(shù)中更容易受到損傷。性類固醇激素對PTH分泌的影響及細(xì)胞信號通路間的遺傳變異亦可能出現(xiàn)性別差異，導(dǎo)致女性患者術(shù)后HPT發(fā)生率更高[12，16，17]。

2.3術(shù)前PTH水平" 部分患者尤其是有甲狀腺手術(shù)史的患者，存在潛在的HPT風(fēng)險。術(shù)前監(jiān)測患者PTH水平較低可能提示甲狀旁腺貯備功能較差，術(shù)后更易發(fā)生HPT[18，19]。

2.4病理類型" 惡性腫瘤及橋本氏甲狀腺炎會導(dǎo)致甲狀腺周圍組織粘連、界限不清，特別是腫瘤直接浸潤甲狀腺被膜和甲狀旁腺，甚至侵襲食管、氣管等周圍組織及器官，需要考慮手術(shù)的安全范圍損傷或被迫切除甲狀旁腺[20，21]。

2.5手術(shù)因素" 甲狀旁腺的血液供應(yīng)是由甲狀腺下動脈或甲狀腺上下動脈的吻合支分支形成，屬于獨(dú)支的甲狀旁腺動脈，血管本身纖細(xì)脆弱，術(shù)中離斷甲狀腺下動脈主干或損傷甲狀旁腺動脈以及手術(shù)時牽拉可導(dǎo)致血管痙攣、局部血栓形成都會造成甲狀旁腺血供異常。擠壓、灼傷、鉗夾、縫扎等手術(shù)操作也會造成甲狀旁腺腺體挫傷，影響甲狀旁腺功能。同時甲狀旁腺與周圍脂肪組織、淋巴結(jié)識別困難，且解剖位置變異很大，很容易被附帶切除。另外，甲狀腺惡性腫瘤除了雙側(cè)甲狀腺葉全切或次全切術(shù)，往往還包括周圍淋巴結(jié)清掃以及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)廓清，隨著手術(shù)切除范圍的擴(kuò)大，術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥和HPT的風(fēng)險也相應(yīng)增高[21，22]。

3預(yù)防策略

頸部外科術(shù)后發(fā)生永久性HPT對患者危害極大，因此圍手術(shù)期盡早識別高危因素并采取有效措施以及術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺最為關(guān)鍵。

3.1術(shù)前預(yù)防" 術(shù)前加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，緩解患者緊張情緒，尤其是合并有甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，可以明顯降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)[23]。術(shù)前常規(guī)監(jiān)測PTH及血鈣，篩查出潛在的高風(fēng)險HPT患者，以便更早期進(jìn)行預(yù)防性治療。

3.2術(shù)中保護(hù)" 應(yīng)充分熟悉甲狀旁腺的形態(tài)、解剖位置及血供情況，盡量選擇甲狀腺囊內(nèi)切除，保留完整的甲狀腺背側(cè)固有被膜，盡可能做到原位保護(hù)。如不能保存更多的甲狀旁腺，保留2枚以下的甲狀旁腺發(fā)生永久性HPT風(fēng)險將大大增加。臨床上除了采取精細(xì)化被膜解剖法進(jìn)行操作和術(shù)中冷凍確認(rèn)重新移植等方法，術(shù)中準(zhǔn)確識別甲狀旁腺也至關(guān)重要。近年比較推崇的示蹤劑技術(shù)主要有：①甲狀腺納米碳標(biāo)記技術(shù)：納米碳對甲狀腺有良好的標(biāo)記作用，同時可進(jìn)入淋巴管。術(shù)中在甲狀腺實質(zhì)內(nèi)注射納米碳，而甲狀旁腺不顯影，從而更好地輔助定位和保護(hù)甲狀旁腺[24]，同時使淋巴結(jié)顯影清晰便于清掃；②甲狀旁腺自體熒光成像技術(shù)：由于甲狀旁腺比周圍組織表現(xiàn)出更強(qiáng)的自身熒光，近紅外熒光成像檢測甲狀旁腺自身熒光的一致性為97%～99%，已被應(yīng)用于術(shù)中實時準(zhǔn)確識別甲狀旁腺[25-27]；③吲哚菁綠甲狀旁腺血管造影技術(shù)：主要通過安全快速代謝的熒光染料原位識別甲狀旁腺并通過血流灌注情況評估甲狀旁腺的生存能力，亦用于指導(dǎo)自體移植[28-31]。

3.3術(shù)中PTH監(jiān)測" 術(shù)中測定PTH（IOPTH）已逐漸應(yīng)用于預(yù)測甲狀腺術(shù)后低鈣血癥，在皮膚閉合時即甲狀腺切除后約5～10 min進(jìn)行快速PTH水平測量（患者仍在麻醉中）定義為皮膚閉合時甲狀旁腺激素水平快速測量（PTH-SC），PTH-SC的檢測對發(fā)生癥狀性或生化性低鈣血癥（Ca＜1.9 mmol/L）敏感性和特異性分別為82.4%和95.0%，可能比術(shù)后第2天早上PTH水平更具特異性和預(yù)測性[32]。也有研究在甲狀腺切除術(shù)后20 min，患者仍處于麻醉的情況下進(jìn)行IOPTH，其對預(yù)測癥狀性低鈣血癥的敏感性和特異性分別為91%和93%[33]。這兩項研究的結(jié)果提示IOPTH可用于預(yù)測術(shù)后發(fā)生低鈣血癥，同時指導(dǎo)評估出院時間和早期藥物干預(yù)治療。

3.4術(shù)后預(yù)防

3.4.1術(shù)后監(jiān)測PTH" 術(shù)后第1天（POD1）PTH是較為傳統(tǒng)的預(yù)測術(shù)后低鈣血癥方法，多項研究證實患者POD1 PTH＜10 pg/ml發(fā)生低鈣血癥風(fēng)險最高，是術(shù)后永久性低鈣血癥的重要危險因素[34-37]。當(dāng)POD1 PTH＜7 pg/ml提示甲狀旁腺受損嚴(yán)重，未來可能發(fā)展為永久性HPT，需要密切隨訪[38]。Sywak MS等[39]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后4 h低PTH水平（3～10 pg/ml）對預(yù)測術(shù)后低鈣血癥具有良好的診斷價值，同時也發(fā)現(xiàn)術(shù)后23 h PTH濃度的診斷準(zhǔn)確性與4 h PTH濃度無明顯差異。此后針對這些研究的匯總分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后4 h內(nèi)進(jìn)行PTH測量是低鈣血癥發(fā)展的準(zhǔn)確預(yù)測指標(biāo)，閾值為9.6 pg/ml的POD1 PTH和4 h的趨勢的準(zhǔn)確性基本一致[40]。近期研究顯示[41]，于甲狀腺全切除術(shù)后6～8 h和18～24 h進(jìn)行PTH和血鈣測定，當(dāng)PTH水平低于15 pg/ml時，開始服用鈣劑和骨化三醇，可有效阻止低鈣血癥和降低永久性HPT發(fā)生，證實了術(shù)后早期監(jiān)測的重要價值。

3.4.2中藥應(yīng)用" 丹參能夠使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生改善，改善血流動力學(xué)狀態(tài)，緩解局部缺血缺氧癥狀。甲狀腺術(shù)后應(yīng)用丹參注射液，可改善甲狀旁腺周圍微循環(huán)，降低術(shù)后PTH下降幅度，不引起明顯出血[42]，提示其可作為預(yù)防甲狀腺術(shù)后HPT的一種有效手段。

4 治療方案

HPT的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍是補(bǔ)充鈣劑和維生素D，但病理生理效率低下，也可能誘發(fā)或加重相關(guān)并發(fā)癥[43]；近年研發(fā)的重組人PTH治療成本高，可用性及安全性仍需進(jìn)一步商榷；甲狀旁腺移植有可能成為徹底治愈HPT的一種非常有前景的治療策略。

4.1維生素D補(bǔ)充" 活性維生素D主要包括骨化三醇和阿法骨化醇，能迅速升高機(jī)體血鈣水平，是治療HPT的首選藥物[44，45]。長期補(bǔ)充維生素D可有效提高血鈣水平，但由于繞過了PTH對腎臟、骨骼等靶器官的生理作用，不能完全恢復(fù)機(jī)體礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)，亦可引起異位鈣化、腎功能下降及白內(nèi)障等并發(fā)癥[5，46]。

4.2重組PTH" 替代目前推薦的人工合成PTH類似物主要有重組人PTH（1-34）和PTH（1-84）。基于安全性數(shù)據(jù)重組PTH（1-34）特立帕肽的使用劑量為20 μg/d，通過3個月治療發(fā)現(xiàn)不能通過減少鈣/骨化三醇劑量維持正常血鈣水平；當(dāng)特立帕肽增加到20 μg，2次/d，可能出現(xiàn)短暫的鈣和磷酸鹽振蕩發(fā)作或不良事件[47]，其有效性和安全性還需進(jìn)一步研究。經(jīng)FDA批準(zhǔn)對常規(guī)治療控制不佳的HPT患者推薦使用重組人PTH（1-84），劑量從50 μg/d開始，逐步減少活性維生素D和鈣劑量，以達(dá)到停止補(bǔ)充活性維生素D和鈣劑減少到更低的最佳目標(biāo)[48]。PTH（1-84）在減少磷酸鈣產(chǎn)物和骨轉(zhuǎn)換方面有明顯優(yōu)勢，其他大多數(shù)研究結(jié)果與PTH（1-34）沒有顯著差異[49]。鑒于重組PTH對血清磷酸鹽、磷酸鈣產(chǎn)物和尿鈣排泄產(chǎn)生有益影響，未來人工合成的長效PTH可能為HPT治療帶來新希望。

4.3甲狀旁腺移植

4.3.1自體甲狀旁腺移植" 術(shù)后HPT主要原因是術(shù)中甲狀旁腺斷流、損傷和無意切除，其中上甲狀腺相對容易原位保存，而下甲狀旁腺位置多變，血供單一，尤其在甲狀腺惡性腫瘤中央淋巴結(jié)清掃中難以原位保存[50]。同時存在異位甲狀旁腺，如發(fā)現(xiàn)被切下的甲狀旁腺，一般采取切成碎片后種植到自體胸肌或胸鎖乳突肌內(nèi)，通過甲狀旁腺自體移植進(jìn)行補(bǔ)救[51]，但其安全性和有效性仍存在爭議。

4.3.2異體甲狀旁腺移植" 同種異體甲狀旁腺移植（PA）是一種安全且相對低成本的治療方法，除了改善臨床癥狀外，還有可能治愈HPT[43，52]。現(xiàn)已采用多種技術(shù)探索PA可能性，如使用非冷凍保存的甲狀旁腺組織直接移植或通過體外技術(shù)（細(xì)胞培養(yǎng)和宏/微囊化）進(jìn)行預(yù)處理，考慮到免疫抑制、移植物組織學(xué)和供體-受體相容性時，變異性將進(jìn)一步增加。因此，目前PA治療方案仍存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，需要進(jìn)一步促進(jìn)操作流程的標(biāo)準(zhǔn)化，重點(diǎn)關(guān)注甲狀旁腺的免疫原性、免疫抑制方案以及減少免疫原性分子表達(dá)技術(shù)。

4.3.3脂肪干細(xì)胞聯(lián)合移植" 胚胎干細(xì)胞、體細(xì)胞誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為甲狀旁腺樣細(xì)胞并分泌PTH，但受到來源和倫理上限制。而脂肪干細(xì)胞（ADSC）具有多能分化特性和血管生成能力，并且容易獲取使用方便，在甲狀旁腺移植中有很好的應(yīng)用前景[53]。有研究證實脂肪組織來源的ADSC通過EYA1途徑調(diào)控血管生成因子表達(dá)，促進(jìn)甲狀旁腺移植物新生血管生成并提高移植存活率；也參與誘導(dǎo)分化甲狀旁腺樣細(xì)胞，并為改善其他組織移植和分化提供一個潛在的靶點(diǎn)[54]。

5總結(jié)

外科手術(shù)后發(fā)生永久性HPT可能導(dǎo)致患者喪失勞動能力，嚴(yán)重影響了患者長期預(yù)后和生活質(zhì)量，成為甲狀腺外科醫(yī)生臨床研究重點(diǎn)。如何早期預(yù)測和識別甲狀腺術(shù)后發(fā)生HPT及低鈣血癥已成為臨床工作中亟待解決的問題，尤其是精準(zhǔn)的術(shù)前風(fēng)險評估并盡早采取科學(xué)有效的預(yù)防措施至關(guān)重要，雖然國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究，但觀點(diǎn)仍難以統(tǒng)一，未來期待更多的臨床工作者投入該研究中，以便于制定統(tǒng)一的防治措施避免外科術(shù)后HPT。一旦難以避免發(fā)生永久性HPT，應(yīng)采取更為有效的治療策略，改善患者臨床癥狀及長期預(yù)后。目前HPT的傳統(tǒng)治療方法仍是長期補(bǔ)充維生素D和鈣劑，但生理效率不高且造成異位鈣化等嚴(yán)重不良反應(yīng)，近年研發(fā)的重組人PTH替代治療、甲狀旁腺異體移植及脂肪干細(xì)胞聯(lián)合移植有可能成為徹底治愈HPT的非常有前景的治療手段，但安全性及有效性尚需進(jìn)一步探索，期望未來有更多研究成果造福于廣大患者。

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收稿日期：2023-08-14；修回日期：2023-09-16

編輯/王萌