青少年子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛的藥物及手術(shù)治療研究進(jìn)展

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是一種女性常見的慢性、炎癥性疾病。少部分EM發(fā)生于青少年時期，是造成青少年繼發(fā)性痛經(jīng)最常見的原因。與育齡期患者相比，青少年EM相關(guān)性疼痛有其顯著特點(diǎn)，其治療方案亦需充分考慮到青少年的身心特點(diǎn)。目前臨床上對青少年EM認(rèn)識不足，常造成診治不及時、不規(guī)范，危害青少年的身心健康。本文將結(jié)合國內(nèi)外診治指南及新近研究成果，對青少年EM相關(guān)性疼痛的治療方案研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。

關(guān)鍵詞：青少年；子宮內(nèi)膜異位癥；疼痛；繼發(fā)性痛經(jīng)；慢性炎癥性疾病

中圖分類號：R711.71；R729" " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.037

文章編號：1006-1959（2024）07-0179-05

Research Progress on Drugs and Surgical Treatment of Endometriosis-related Pain in Adolescents

GUO De-kang1，LI Zhong-jun2，3，ZHONG Shu-lin2，3

（Department of Pediatric1，Department of Obstetrics and Gynecology2，Dongguan Key Laboratory of Major Diseases in Obstetrics

and Gynecology3，Affiliated Dongguan Hospital，Southern Medical University，Dongguan 523059，Guangdong，China）

Abstract：Endometriosis （EM） is a common chronic and inflammatory disease in women. A small part of EM occurs in adolescence， which is the most common cause of secondary dysmenorrhea in adolescents. Compared with patients of childbearing age， adolescent EM-related pain has its significant characteristics， and its treatment plan also needs to fully consider the physical and mental characteristics of adolescents. At present， the lack of clinical understanding of adolescent EM often leads to untimely and irregular diagnosis and treatment， which endangers the physical and mental health of adolescents. This article will combine the domestic and foreign diagnosis and treatment guidelines and recent research results to review the research progress of treatment options for adolescent EM-related pain in detail.

Key words：Adolescents;Endometriosis;Pain;Secondary dysmenorrhea;Chronic inflammatory diseases

基金項(xiàng)目：東莞市社會發(fā)展科技重點(diǎn)項(xiàng)目（編號：20221800906392）

作者簡介：郭德康（1976.10-），男，廣東東莞人，本科，副主任醫(yī)師，主要從事青少年疾病相關(guān)研究

通訊作者：鐘樹林（1984.11-），男，廣東廣州人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)研究

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis， EM）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位，反復(fù)生長、浸潤、出血，引起疼痛、不孕及包塊等癥狀[1]。EM多見于育齡期女性，但亦有部分EM發(fā)生于青少年（10～19歲），成為臨床診治的難點(diǎn)。青少年EM是引起繼發(fā)性痛經(jīng)最常見的病因，但臨床上常認(rèn)知不足、診治不及時，影響青少年患者的生活質(zhì)量和身心健康，并可能對后續(xù)生育健康造成不良影響。因青少年的生理和心理特點(diǎn)，其藥物和手術(shù)治療原則與育齡期患者有顯著差異[2]。本文將結(jié)合國內(nèi)外診治指南及新近研究成果，對青少年EM相關(guān)性疼痛的藥物及手術(shù)治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為青少年EM臨床規(guī)范診治提供參考，并為臨床相關(guān)研究提供依據(jù)。

1青少年EM相關(guān)性疼痛的特點(diǎn)

EM是造成青少年繼發(fā)性痛經(jīng)最常見的原因。2022年Millischer AE等[3]研究顯示，在345例重度痛經(jīng)的青少年中，經(jīng)影像學(xué)診斷EM的比例占39.3%。Hirsch M等[4]研究顯示，在1011例存在痛經(jīng)并行腹腔鏡檢查的青少年中，EM的患病率更是高達(dá)64.1%。由于青少年的身心特征，與育齡期患者相比，青少年EM相關(guān)性疼痛的表現(xiàn)有其顯著特征。青少年EM的癥狀以疼痛為主，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)，但常伴有非周期性腹痛、泌尿系癥狀、胃腸道癥狀、偏頭痛等多樣化的癥狀[5，6]。在育齡期EM中，卵巢型EM是最常見的類型；但在青少年中，最常見的是腹膜型EM，占72%（379/526），其次是卵巢型EM，占23%（119/526）[7]。同時，青少年EM更多見合并先天性生殖道畸形，梗阻性生殖道畸形（如處女膜閉鎖、陰道閉鎖、陰道斜隔等）容易引起經(jīng)血逆流導(dǎo)致EM和痛經(jīng)；非梗阻性畸形也增加EM的發(fā)生風(fēng)險，目前病因尚不清楚[8]。另外，青少年女性相對缺乏生理衛(wèi)生相關(guān)知識，又可能存在尷尬心理，羞于求助，影響學(xué)習(xí)、人際交往和心理健康。同時，由于患者年齡偏小，發(fā)病初期很少直接到婦科專科就診，初診醫(yī)生對該病的認(rèn)知不足，不能及時診斷，因而常導(dǎo)致治療延遲或診治不規(guī)范[5]。

2藥物治療

關(guān)于青少年EM相關(guān)性疼痛的診斷和治療，目前尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。國內(nèi)外指南中關(guān)于青少年EM的建議多依據(jù)育齡期EM患者的研究結(jié)果提出[1，2，9]。腹腔鏡檢查是診斷EM的金標(biāo)準(zhǔn)，2022年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（European Society of Human Reproduction and Embryology， ESHRE）指南推薦[2]，如果進(jìn)行了腹腔鏡手術(shù)，應(yīng)進(jìn)行活檢來獲取組織學(xué)證據(jù)，但組織學(xué)陰性并不能排除EM的診斷。我國EM診治指南則建議，臨床診斷EM即可開始藥物治療，必要時行腹腔鏡手術(shù)明確診斷。青少年EM長期管理的目標(biāo)主要是控制疼痛、保護(hù)生育、延緩進(jìn)展、預(yù)防復(fù)發(fā)，其中疼痛的治療以藥物為主，并應(yīng)充分考慮青少年的生長發(fā)育特點(diǎn)。

目前EM的藥物治療有以下選擇：非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug， NSAID），復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptive， COC），口服孕激素類，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system， LNG-IUS），促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin releasing hormone analogue， GnRH-a）及其他藥物類型等。

2.1 NSAID" NSAID類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的生成，產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用，是治療EM相關(guān)性疼痛的常用藥物。國外指南推薦NSAID作為EM相關(guān)性疼痛的一線治療方案[9]。一般認(rèn)為NSAID的安全性較高，但長期使用需警惕胃潰瘍、胃腸道出血，近來亦有青少年使用NASID導(dǎo)致急性腎損傷的報道[10]。

2.2 COC" COC通過負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，降低機(jī)體雌激素水平，抑制排卵和子宮內(nèi)膜生長，減少月經(jīng)量和前列腺素分泌，降低宮腔壓力，緩解子宮痙攣，從而緩解疼痛。COC治療EM相關(guān)性疼痛效果良好，緩解率可達(dá)到75%～90%或以上[11]。在青少年患者中，COC的安全性良好，我國EM診治指南推薦連續(xù)或周期性COC作為16歲及以下EM患者的一線方案[1]。研究表明，青少年使用COC的健康風(fēng)險很低，最常見的副反應(yīng)是不規(guī)則出血。COC需要規(guī)律服藥，但青少年容易出現(xiàn)漏服藥的情況，這也導(dǎo)致不規(guī)則出血的風(fēng)險升高[12]。雖然COC的安全性良好，在臨床工作中，部分青少年患者本人及家長對使用“避孕藥”存在顧慮，一定程度上限制了COC的使用。這需要與患者、家長充分溝通，提高其對疾病的認(rèn)識，增強(qiáng)依從性。

2.3口服孕激素類" 孕激素類藥物可通過負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，并作用于子宮內(nèi)膜，使之發(fā)生蛻膜樣變，從而縮小EM病灶、緩解疼痛。常用的孕激素類藥物有地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲羥孕酮、孕三烯酮、地諾孕素等。其中地諾孕素是一種新型的選擇性孕激素受體激動劑，經(jīng)體內(nèi)代謝可生成部分雌激素，一般認(rèn)為對肝腎功能、代謝及骨量影響較小，在成人EM患者中使用廣泛[1]。但有研究指出[13]，EM患者術(shù)后使用地諾孕素12個月以上，仍然會出現(xiàn)骨量顯著減少，尤其是用藥的初始6個月明顯。因此，在年輕女性，尤其在骨量未達(dá)峰值的青少年中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.4 LNG-IUS" LNG-IUS是一種放置于宮腔內(nèi)的孕激素緩釋體系，以20 μg/d的速率持續(xù)釋放高效孕激素，可在宮腔局部形成高濃度的孕激素環(huán)境，拮抗子宮內(nèi)膜增生，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、變薄，減少月經(jīng)量、抑制前列腺素合成，緩解痛經(jīng)[14]。LNG-IUS用于治療育齡期EM的效果已得到大量研究證實(shí)。2013年，Yoost J等[15]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究指出，在病理確診的青少年EM患者中，使用LNG-IUS可有效緩解疼痛癥狀，證明LNG-IUS治療青少年EM的有效性。關(guān)于青少年使用LNG-IUS的安全性，Sinning KM等[16]將放置LNG-IUS的青少年與成人進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)青少年在放置過程中出現(xiàn)疼痛的發(fā)生率更高，疼痛程度更嚴(yán)重，需要進(jìn)行鎮(zhèn)痛處理的比例也更高，但未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。由于LNG-IUS使用方便、效果良好、安全性高，該研究仍推薦在青少年中使用LNG-IUS。美國、歐洲及我國專家共識均推薦LNG-IUS可作為青少年的避孕選擇，進(jìn)一步說明其安全性、耐受性良好[17，18]。但在我國，LNG-IUS獲批的適應(yīng)證僅包括避孕和月經(jīng)過多[17]，部分臨床醫(yī)生對于超說明書用藥存在一定的顧慮。青少年患者及家長對于使用宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)的接受度也較低，在一定程度上限制其臨床應(yīng)用。

2.5 GnRH-a" GnRH-a是天然促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone， GnRH）的類似物，主要通過抑制垂體分泌促性腺激素，降低體內(nèi)雌激素水平，造成“假絕經(jīng)”狀態(tài)，從而抑制EM病灶的增殖，緩解EM相關(guān)癥狀，改善EM患者輔助生殖結(jié)局[19]。長期使用GnRH-a可導(dǎo)致明顯的潮熱、出汗、抑郁等癥狀[20]，并伴有骨質(zhì)丟失、骨密度下降[21]，需“反向添加”小劑量雌激素以緩解圍絕經(jīng)期癥狀及保護(hù)骨密度[22]。我國EM診治指南推薦16歲以上的患者可考慮使用GnRH-a[1]。但關(guān)于GnRH-a用于治療青少年EM的有效性及安全性，目前尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在臨床中較少用于青少年EM的治療。

2.6其他藥物" EM的長期控制和預(yù)防復(fù)發(fā)依然是臨床的難點(diǎn)，目前臨床也使用其他藥物來治療EM相關(guān)性疼痛，包括GnRH拮抗劑、芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素或孕激素受體調(diào)節(jié)劑、植物藥、中藥方劑等。GnRH拮抗劑可顯著抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，降低體內(nèi)雌激素水平，延緩EM病情進(jìn)展，明顯緩解EM相關(guān)疼痛，降低復(fù)發(fā)率，同時不會引起GnRH-a的“點(diǎn)火效應(yīng)”（flare effect），應(yīng)用于EM的治療具有一定優(yōu)勢[23]。芳香化酶抑制劑（如來曲唑）可通過抑制芳香化酶活性，減少雌激素的生成[24]。一些中藥復(fù)方制劑（如桂枝茯苓湯劑、失笑散等）抑制炎癥、緩解EM相關(guān)性疼痛的效果也得到證實(shí)[25，26]。此外，在研究中的治療方案還包括多巴胺激動劑、維生素D3、催產(chǎn)素受體抑制劑、多西環(huán)素、姜黃素、褪黑素、異維甲酸、貝伐單抗、羅格列酮等[20]。但目前，關(guān)于這些藥物治療EM的效果和安全性的研究均在育齡期EM患者中進(jìn)行，尚缺乏針對青少年EM的數(shù)據(jù)。

3手術(shù)治療和生育力保護(hù)

3.1手術(shù)治療" 在婦科學(xué)界，對于有生育要求的EM患者手術(shù)治療的指征和時機(jī)，一直存在爭議。EM是一種慢性炎癥性疾病，疾病的進(jìn)展會加重盆腔粘連，造成輸卵管扭曲、梗阻，破壞卵巢皮質(zhì)，引起卵巢儲備功能和卵巢反應(yīng)性下降[27]。但手術(shù)不能完全恢復(fù)盆腔結(jié)構(gòu)，還可能會加重卵巢組織的損傷和丟失，進(jìn)一步降低卵巢儲備；EM復(fù)發(fā)率高，數(shù)年內(nèi)可能需再次手術(shù)[28]。對于青少年EM患者這個特殊群體，更應(yīng)謹(jǐn)慎掌握手術(shù)的指征和時機(jī)。在臨床實(shí)踐中，往往更傾向于藥物保守治療。EHSRE指南強(qiáng)調(diào)[2]，如青少年EM患者存在明確手術(shù)指征時，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中盡量切除所有異位病灶，術(shù)后進(jìn)行藥物治療，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，青少年EM合并生殖道和泌尿系畸形者相對多見。因此，術(shù)前需全面評估，術(shù)中酌情處理泌尿生殖道畸形。

3.2手術(shù)治療的生育力保護(hù)原則" 在EM的手術(shù)治療過程中，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的剝除、電凝止血、縫合不恰當(dāng)?shù)炔僮鳎赡茉斐舍t(yī)源性損傷，使卵巢儲備功能進(jìn)一步降低，影響青少年EM患者將來的生育力。EM手術(shù)治療的目的是切除病灶、恢復(fù)解剖、促進(jìn)生育[1]。對于未生育的青少年EM患者，術(shù)前需充分評估，結(jié)合患者的年齡、卵巢儲備、病灶位置和大小、癥狀等因素綜合分析，把握手術(shù)指征，術(shù)中精細(xì)操作，保護(hù)卵巢血供，減少卵巢皮質(zhì)的損失，避免能量器械的損傷，術(shù)后規(guī)范管理，定期隨訪，避免再次手術(shù)，力求在切除病灶、緩解癥狀的同時，盡可能保護(hù)生育力[29]。

3.3青少年EM的生育力保存" 大量研究表明，EM患者腹腔、卵巢局部、在位子宮內(nèi)膜均存在炎癥及免疫微環(huán)境異常，慢性炎癥狀態(tài)持續(xù)損傷卵巢，損傷卵巢儲備功能[30]。EM的手術(shù)（尤其是存在卵巢EM病灶者）則可能進(jìn)一步導(dǎo)致卵巢儲備下降[31]。隨著生育力保存技術(shù)的成熟和應(yīng)用，關(guān)于未生育的EM患者的生育力保存問題，學(xué)術(shù)界存在激烈討論。嚴(yán)重和復(fù)發(fā)性的EM是生育力保存的指征[32]，這強(qiáng)調(diào)了在EM患者中進(jìn)行生育力保存的重要性。中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會2021年《生育力保存中國專家共識》提出，手術(shù)后復(fù)發(fā)的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是女性生育力保存的指征之一[33]。ESHRE指南指出[2]，青少年EM患者進(jìn)行生育力保存的真正獲益、安全性和指征尚不明確，但認(rèn)為應(yīng)該向青少年患者告知疾病和手術(shù)對卵巢的危害，可能影響未來的生育力，并告知存在生育力保存的可能性。

2022年，針對EM患者群體，中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布《子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力保護(hù)的中國專家共識》[29]，指出對于已經(jīng)存在卵巢功能低下、或存在卵巢衰竭風(fēng)險的EM患者，在進(jìn)行雙側(cè)或者復(fù)發(fā)的卵巢病灶手術(shù)前，應(yīng)向患者及家屬充分交待相關(guān)風(fēng)險，并提供生育力保存的咨詢。但在臨床實(shí)踐中，許多機(jī)構(gòu)不具備生育力保存的技術(shù)和資質(zhì)，主診醫(yī)生對生育力保存的認(rèn)知不足。關(guān)于EM患者生育力保存的時機(jī)、具體指征以及生育力保存方式等重要問題，尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。因此目前進(jìn)行生育力保存的青少年EM患者為數(shù)不多。

4總結(jié)與展望

目前，臨床上對于青少年EM的認(rèn)知仍存在不足，常出現(xiàn)診斷延遲、治療欠規(guī)范、隨訪不嚴(yán)密等問題，危害患者的身心健康。該疾病的診治涉及到兒科、婦科、生殖科等多學(xué)科范疇，對學(xué)科間的溝通和協(xié)作提出要求。近年來，部分醫(yī)院建立少兒婦科亞專科，有助于對這一特殊群體進(jìn)行及時的診斷的治療，并予規(guī)范管理。同時，需結(jié)合青少年患者的身心特點(diǎn)，進(jìn)行健康教育，并促進(jìn)家庭和學(xué)校在青少年女性生理衛(wèi)生教育中發(fā)揮作用。此外，強(qiáng)調(diào)生育力保護(hù)和生育力保存，是青少年EM的治療和管理的重點(diǎn)、難點(diǎn)，也是進(jìn)一步研究的重要方向。

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收稿日期：2023-03-05；修回日期：2023-03-15

編輯/肖婷婷