治療前NLR對ICIs治療非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后預(yù)測價值的Meta分析

摘要：目的" 通過Meta分析探討治療前NLR在接受ICIs治療的NSCLC患者中的預(yù)后預(yù)測價值。方法" 系統(tǒng)檢索中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、維普、萬方）和英文數(shù)據(jù)庫（EMbase、PubMed、The Cochrane Library）中自建庫至2022年6月發(fā)表的關(guān)于治療前NLR與接受ICIs治療的NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)，使用NOS評分量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量，采用STATA 15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果" 最終納入24篇中英文文獻(xiàn)，共2471位患者。接受ICIs治療的患者中高NLR與較短的PFS（HR：1.82，95%CI：1.61～2.05）和較差的OS（HR：2.52，95%CI：2.18～2.90）有關(guān)，亞組分析結(jié)果與合并結(jié)果一致（P＜0.001）。結(jié)論" 治療前NLR可作為接受ICIs治療的NSCLC患者的潛在預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；免疫檢查點抑制劑

中圖分類號：R734.2" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.005

文章編號：1006-1959（2024）07-0030-06

Meta-analysis of the Prognostic Value of Pre-treatment NLR in Patients

with Non-small Cell Lung Cancer Treated with ICIs

ZHANG Guan-qing1，LONG Yong1，YU Hai-bin2，ZHAO Chong1，CAO Zong-yu1，SU Yan-he1

（Department of Thoracic Surgery1，Department of Interventional2，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，

Zhengzhou 471000，Henan，China）

Abstract：Objective" To explore the prognostic value of pre-treatment NLR in NSCLC patients treated with ICIs by Meta-analysis.Methods" A systematic search of Chinese databases （CNKI， VIP， Wanfang） and English databases （EMbase， PubMed， The Cochrane Library） from the establishment of the database to June 2022 was conducted to retrieve the literature on the relationship between pre-treatment NLR and the prognosis of NSCLC patients treated with ICIs. The NOS score scale was used to evaluate the quality of the literature. STATA 15.0 statistical software was used for meta-analysis.Results" Finally， 24 Chinese and English literatures were included， with a total of 2471 patients. High NLR was associated with shorter PFS （HR：1.82，95%CI：1.61-2.05） and poorer OS （HR：2.52，95%CI：2.18-2.90） in patients treated with ICIs， the results of subgroup analysis were consistent with the combined results （Plt;0.001）.Conclusion" NLR before treatment can be used as a potential prognostic biomarker for NSCLC patients treated with ICIs.

Key words：Non-small cell lung cancer;Neutrophil to lymphocyte ratio;Immune checkpoint inhibitors

基金項目：河南省2022年科技發(fā)展計劃（編號：222102310503）

作者簡介：張冠卿（1996.12-），男，河南南陽人，碩士研究生，主要從事胸部疾病的基礎(chǔ)研究

通訊作者：蘇彥河（1971.7-），男，河南鄭州人，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事肺癌、食管癌、縱膈腫瘤的治療研究

肺癌（lung cancer）是最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥死亡的主要原因，約占全球每年癌癥死亡人數(shù)的1/5。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺部惡性腫瘤的85%，且大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，預(yù)后不佳[1]。近年來，免疫治療發(fā)展迅速，并在當(dāng)前肺癌的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。有研究報道顯示PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）比接受化療的患者獲得更長的PFS、0S和較高的緩解率[2]。但是對于接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，并非所有患者都能獲益。因此，迫切需要找到可靠有效的預(yù)后生物標(biāo)志物，以確定最有可能受益于ICIs的非小細(xì)胞肺癌患者。在腫瘤形成的背景下，多種證據(jù)表明免疫炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞等）能夠促進(jìn)血管形成、癌癥增殖及侵襲，宿主免疫炎癥狀態(tài)在患者的預(yù)后中起到重要作用，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）可反映患者免疫炎癥反應(yīng)水平[3]。相關(guān)研究已經(jīng)證實NLR與泌尿系統(tǒng)癌癥、乳腺癌等之間的預(yù)后相關(guān)[4-6]。但是關(guān)于治療前NLR與接受ICIs治療的NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)多為單中心、小樣本研究[7-9]，同時研究結(jié)論也存在爭議。因此，本研究希望通過對近年發(fā)表的關(guān)于治療前NLR與接受ICIs治療的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)近行Meta分析，以確定治療前NLR與接受ICIs治療的NSCLC患者預(yù)后價值之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)" 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為回顧性或前瞻性隊列研究；②病理確診為非小細(xì)胞肺癌患者；③接受ICIs單藥治療；④ICIs治療前測定NLR；⑤可直接提取PFS或OS的風(fēng)險比（HR）及95%可信區(qū)間（95%CI）相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表、綜述、會議摘要等；②同時接受其他治療方案、低質(zhì)量、與題意不符的文獻(xiàn)；③僅研究接受ICIs治療后的NLR。

1.2文獻(xiàn)檢索" 檢索在中國知網(wǎng)、維普、萬方、EMbase、PubMed、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫上發(fā)表的關(guān)于治療前NLR與接受ICIs治療的NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)，檢索時限為建庫至2022年6月。為了檢索得更加全面，不對檢索條件設(shè)置過多限制，同時對所檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行查閱。中文檢索詞：中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率、肺癌、肺惡性腫瘤、非小細(xì)胞肺癌等。英文檢索詞：NLR、neutrophil lymphocyte ratio、neutrophil to lymphocyte ratio、neutrophil-lymphocyte ratio、lung cancer、lung tumor、NSCLC、non small-cell lung cancer等。

1.3質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取" 由2名研究員分別通過閱讀全文等方式對文章的質(zhì)量各自做出判斷。納入的研究通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行評分，主要包括研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果測量3個方面，得分6分以上為高質(zhì)量。通過閱讀全文對文章的關(guān)鍵信息進(jìn)行提取，所提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、國家、平均隨訪時間、研究類型、樣本量、平均年齡、治療方案、NLR截斷值等。若同時報告單因素及多因素分析結(jié)果，則僅提取多因素分析結(jié)果。若文章質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取方面存在爭議，則由其他研究人員進(jìn)行分析，最終共同協(xié)商討論解決。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法" 利用STATA 15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，對生存資料將效應(yīng)量定為相對危險比（hazard ratio， HR）值及95%CI來評估治療前NLR與接受ICIs治療的NSCLC患者的預(yù)后關(guān)系。I2值作為研究間異質(zhì)性檢驗標(biāo)準(zhǔn)，若各研究間異質(zhì)性較小（I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，通過敏感度分析來評價研究的可靠度。采用Egger法進(jìn)行發(fā)表偏倚評價，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果、質(zhì)量評價及基本特征" 初步檢索到2622篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入24篇文獻(xiàn)，共2471位患者，見圖1，其中4篇為前瞻性隊列研究，其余均為回顧性隊列研究。NLR臨界值范圍為3～6.4，中位數(shù)為5；NOS量表評分最低為6分，最高分為8分。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價及基本資料見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 NLR對接受ICIs治療患者的PFS和OS的影響" 共16篇研究報道了NLR與PFS之間的關(guān)系，各研究間不存在明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.712），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療前高NLR與較短的PFS有關(guān)（HR：1.82，95%CI：1.61～2.05，P＜0.001），見圖2A。共19篇研究報道了NLR與OS之間的關(guān)系，各研究間不存在明顯異質(zhì)性（I2=9.6%，P=0.338），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療前高NLR與較差的OS有關(guān)（HR：2.52，95%CI：2.18～2.90，P＜0.001），見圖2B。

2.2.2亞組分析" 按照國家、樣本量、截斷值、單因素及多因素分析進(jìn)行亞組分析顯示，治療前高NLR與較短的PFS和較差的OS相關(guān)的結(jié)論在亞洲國家、歐美國家、樣本量≤100、樣本量＞100、截斷值≥5、截斷值＜5以及單多因素分析亞組中仍然成立，見表2。

2.3發(fā)表偏倚檢測" 采用Egger法對納入指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，發(fā)現(xiàn)ICIs組中NLR與PFS（t=2.15，P=0.049）可能存在發(fā)表偏倚，見圖3。同時運用減補(bǔ)法對ICIs組中NLR與PFS進(jìn)行分析，合并后的效應(yīng)量變化不大，提示發(fā)表偏倚的存在并未對結(jié)論產(chǎn)生太大影響，提示該結(jié)論穩(wěn)定可靠。

3討論

某些生物標(biāo)志物，如程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、DNA損傷應(yīng)答（DDR）基因、基因表達(dá)譜（GEP）等，可反映腫瘤免疫微環(huán)境，目前研究顯示這些生物指標(biāo)可能與癌癥患者預(yù)后存在相關(guān)性[32]。然而，這些生物標(biāo)志物的檢測在很大程度上取決于腫瘤組織的充足性，并且操作復(fù)雜、經(jīng)濟(jì)成本較高。因此臨床工作中急需一種非侵入性、較為廉價、便捷的預(yù)后生物標(biāo)志物。從理論上講，中性粒細(xì)胞增多代表著全身炎性反應(yīng)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤減少，淋巴細(xì)胞減少反映了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受損，NLR不僅是炎性反應(yīng)和腫瘤免疫反應(yīng)的指標(biāo)，也反映了局部中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤的程度，因此推測NLR與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)。

本研究納入24篇研究，共計2471例接受ICIs治療的患者，結(jié)果顯示治療前高NLR與較短的PFS和較差的OS存在相關(guān)性。亞組分析顯示，治療前高NLR在亞裔和歐美裔患者中仍存在預(yù)后價值，同時本研究仍無法確定NLR最佳臨界值，NLR Cutoff值亞組分析結(jié)果無區(qū)別。既往Cao D等[33]研究顯示，對于接受ICIs治療的肺癌患者，治療前高NLR與較短的PFS和較差的OS有關(guān)，并將5作為NLR的推薦臨界值，NLR≥5與患者較差的PFS和OS更具相關(guān)性。同時，對于亞裔患者，治療前NLR的高低與PFS之間不存在相關(guān)性。經(jīng)閱讀全文發(fā)現(xiàn)，Cao D等研究僅納入14篇研究，納入研究數(shù)量有限且部分質(zhì)量較低，患者主要接受Nivolumb治療，亞裔組僅含3篇研究，推測以上可能為該研究偏倚產(chǎn)生的原因。

目前關(guān)于NLR與癌癥患者預(yù)后關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制還不完全清楚。目前相關(guān)研究表示中性粒細(xì)胞分泌粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）激活癌細(xì)胞，同時癌細(xì)胞也可產(chǎn)生G-CSF，作用于中性粒細(xì)胞促進(jìn)其數(shù)量增加，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞上PD-L1表達(dá)，中性粒細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒活性，這可能有利于腫瘤免疫逃逸和惡性生長，最終導(dǎo)致癌癥患者生存率降低，因此中性粒細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞存在相互增強(qiáng)的關(guān)系[34]。中性粒細(xì)胞會促進(jìn)多種炎性因子的分泌，如中性粒彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白介素6、腫瘤壞死因子等，可以促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、釋放和轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，同時也能使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）驅(qū)動腫瘤血管生成[35]。中性粒細(xì)胞導(dǎo)致癌癥患者不良預(yù)后的另一個重要解釋是，中性粒細(xì)胞可以調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗腫瘤作用，抑制T細(xì)胞受體表達(dá)和抗原特異反應(yīng)，幫助癌細(xì)胞逃逸，同時也可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞凋亡，抑制抗腫瘤免疫。淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫中起著至關(guān)重要的作用，細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要參與者，可以分泌腫瘤壞死因子（TNF）、穿孔素、IL10等介導(dǎo)細(xì)胞免疫，殺死或促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[36]。

本研究存在一定的局限性：①所納入的研究大部分為回顧性研究，前瞻性研究較少；②部分結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，可能原因為陽性結(jié)果相較于陰性結(jié)果更容易發(fā)表；③納入研究中NLR的臨界值不盡相同，仍無法確定NLR評估非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的最佳值，下一步需要進(jìn)行前瞻性的研究來統(tǒng)一NLR的臨界值；④納入研究的基線特征各不相同，這可能是部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性的來源。

綜上所述，治療前NLR可作為接受ICIs治療的非小細(xì)胞肺癌患者的潛在預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物。NLR作為一種便宜且容易獲得的生物標(biāo)志物，可能有助于在接受治療之前對患者進(jìn)行評估，為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的個體化治療提供指導(dǎo)，把能夠從ICIs治療方案中獲益的人群篩選出來。未來，治療前NLR能否作為接受ICIs治療患者的分層因素，仍需大規(guī)模、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步評估。

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收稿日期：2022-10-26；修回日期：2023-05-02

編輯/王萌