乳腺背景實質強化與乳腺癌不同分子亞型相關性研究

摘要：目的" 探討乳腺背景實質強化（BPE）與乳腺癌不同分子亞型的相關性。方法" 回顧性分析2019年10月-2023年3月就診于安徽醫科大學附屬六安醫院的57例乳腺癌患者動態增強磁共振第一期BPE水平，依據第五版乳腺影像與數據系統（BIRADS）將BPE分為4型，即a型（極少強化）、b型（輕度強化）、c型（中度強化）、d型（顯著強化）。根據免疫組化標志物雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）、細胞增殖的相關抗原Ki-67表達結果，將乳腺癌分為4種亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型及三陰性型。比較BPE水平與乳腺癌不同免疫組化標志物及分子亞型間差異，分析BPE水平與年齡、絕經狀態的相關性。結果" 57例乳腺癌患者中，Luminal A型17例，Luminal B型21例，HER-2過表達型12例，三陰性7例。BPE水平與年齡呈負相關（r=-0.299，P=0.024），與絕經狀態呈負相關（r=-0.398，P=0.002）；乳腺癌免疫組化標志物PR與定性BPE有關（P=0.043），乳腺癌免疫組化標志物ER、HER-2、Ki-67及四種不同分子亞型與定性BPE無關。結論" BPE有可能作為乳腺癌預后評估的影像學標志，為乳腺癌的治療提供指導。

關鍵詞：乳腺癌；背景實質強化；分子亞型

中圖分類號：R445.2；R737.9" " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.014

文章編號：1006-1959（2024）07-0078-05

Correlation Between Background Parenchymal Enhancement

and Different Molecular Subtypes of Breast Cancer

JIA Min1，2，WANG Long-sheng1

（1.Department of Imaging，the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601，Anhui，China;

2.MRI Room，Lu'an Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Lu'an 237005，Anhui，China）

Abstract：Objective" To explore the correlation between background parenchymal enhancement （BPE） and different molecular subtypes of breast cancer.Methods" The first phase BPE levels of 57 patients with breast cancer who were admitted to Lu 'an Hospital Affiliated to Anhui Medical University from October 2019 to March 2023 were retrospectively analyzed. According to the fifth edition of the Breast Imaging and Reporting Data System （BIRADS）， BPE was classified into four types： type a （minimal enhancement）， type b （mild enhancement）， type c （moderate enhancement）， and type d （significant enhancement）. According to the expression results of the immunohistochemical markers estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor （HER-2）， and cell proliferation related antigen Ki-67， breast cancer was divided into four subtypes： Luminal A， Luminal B， HER-2 overexpression and triple negative. The differences between BPE levels and different immunohistochemical markers and molecular subtypes of breast cancer were compared， and the correlation between BPE levels and age and menopausal status was analyzed.Results" Among 57 cases of breast cancer， 17 cases were Luminal A type， 21 cases were Luminal B type， 12 cases were HER-2 overexpression type， and 7 cases were triple negative. The level of BPE was negatively correlated with age （r=-0.299， P=0.024） and menopausal status （r=-0.398， P=0.002）. The immunohistochemical marker PR of breast cancer was related to qualitative BPE （P=0.043）. The immunohistochemical markers ER， HER-2， Ki-67 and four different molecular subtypes of breast cancer were not related to qualitative BPE.Conclusion" BPE may be used as an imaging marker for evaluating the prognosis of breast cancer and provide guidance for the treatment of breast cancer.

Key words：Breast cancer;Background parenchymal enhancement;Molecular subtype

基金項目：六安市科研課題面上項目（編號：2022kykt18）

作者簡介：賈敏（1990.11-），女，安徽六安人，碩士研究生，主治醫師，主要從事磁共振診斷研究

通訊作者：王龍勝（1968.11-），男，安徽合肥人，碩士，副教授，主任醫師，主要從事放射診斷學研究

乳腺癌（breast cancer）已成為當今世界女性惡性腫瘤發病率最高的疾病，并且呈逐年增高趨勢，也是導致女性死亡最常見腫瘤之一[1]。隨著人口老齡化進程推進及人們人生方式的轉變，我國乳腺癌發病和死亡人數預計在2030年前仍將保持上升趨勢[2]。因乳腺癌有高度異質性，相同組織病理學類型和分期而不同分子亞型的乳腺癌，其治療方法和預后截然不同[3]。根據第五版BI-RADS中提出，DCE-MRI檢查描述中應當包含乳腺背景實質強化，故而BPE強化程度對于乳腺癌的診斷具有重要意義。有學者認為[4]，MRI影像組學特征與分子標記物的表達具有相關性，但乳腺背景實質強化（BPE）程度與乳腺癌分子亞型是否具有相關性在目前多數研究中爭議較大。基于此，本研究主要研究乳腺癌患者的BPE水平與乳腺癌分子分型之間的差異性。

1資料與方法

1.1一般資料" 回顧性分析安徽醫科大學附屬六安醫院2019年10月-2023年3月經手術病理證實的乳腺癌患者57例，所有患者均行術前動態增強磁共振檢查和術后免疫組化檢測。納入標準：①經病理證實乳腺癌患者，有完整免疫組化結果，并獲得分子亞型；②入組患者均有完整磁共振檢查數據。排除標準：①磁共振檢查前行手術、放化療、激素等相關治療；②雙側乳腺癌患者（本研究只針對單側乳腺癌患者）。

1.2磁共振檢查方法" 采用聯影3.0T uMRI770機器，10通道乳腺專用線圈行磁共振常規掃描及動態增強檢查。患者取俯臥位，頭先進，雙臂前舉位于頭側，雙乳自然下懸垂于線圈中心，乳頭正對線圈外壁上垂直標志線。常規掃描序列：T1WI（TR 710 ms，TE 10 ms）、STIR（TR 3285 ms，TE 63 ms），層厚4 mm，層間距5 mm，FOV 340 mm×320 mm，矩陣320×240，激勵次數1；動態增強（DCE-MRI）掃描通過高壓注射器經手背靜脈團注對比劑釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），劑量0.15 mmol/kg，注射速率2 ml/s，采用三維容積內插快速擾相梯度序列（T1 quick3D）掃描技術，共掃描7期（1期蒙片+6期增強），TR 5 ms，TE2 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩陣416×332，層厚 1.5 mm，翻轉角10°，每期掃描時間約76 s。

1.3圖像分析方法" 在動態增強后早期最大密度投影圖像（maximum intensity projection，MIP）上對BPE進行定性評估，為避免腫瘤導致的乳腺血供增加或滲透增強從而影響BPE觀察，選擇無腫瘤側乳房進行BPE評估，根據第五版BI-RADS標準，將BPE分為4型：a型：極少強化（≤25%腺體強化）；b型：輕度強化（26%～50%腺體強化）；c型：中度強化（51%～75%腺體強化）；d型：顯著強化（＞75%腺體強化）。

1.4病理結果分析方法

1.4.1 ER和PR表達判定標準[5]" 當至少1%的腫瘤細胞核顯示ER或PR染色時，ER和/或PR被確定為陽性。HER-2染色強度分為0、1+、2+、3+，其中0和1+為陰性，3+為陽性；對于染色為2+的病例，行Fisher檢測，有擴增者為陽性，無擴增者為陰性[6]。Ki-67評分體系根據2013年St.Gallen國際乳腺癌會議專家共識，本研究將20%作為Ki-67陽性指數高低的界限值，當Ki-67陽性細胞數＜20%時為低表達，≥20%時為高表達。

1.4.2分子亞型判定" 根據2013年St.Gallen國際乳腺癌會議制定的共識，將乳腺癌分為4個亞型：①Luminal A型：ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67低表達；②Luminal B型：ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67高表達或ER和（或）PR陽性，HER-2陽性；③HER-2過表達型：HER-2陽性，ER和PR均陰性；④三陰性：ER、PR、HER-2均陰性。

1.5統計學方法" 利用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學分析。定性變量BPE在乳腺癌不同分子亞型、免疫組化標志物中的比例均以（%）表示，采用？字2檢驗，當1/5以上理論頻數＜5或有一個理論頻數＜1時，采用Fisher結果，否者采用Pearson？字2值。評價BPE與患者年齡及絕經狀態間的相關性采用Spearman秩相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1病理結果" 57例患者病理結果：浸潤性癌48例，黏液腺癌3例，高級別導管內癌2例，髓樣癌1例，低分化腺癌1例，導管內乳頭狀癌1例，原位癌變1例。

2.2免疫組化結果" 57例患者免疫組化結果：ER陰性18例，陽性39例；PR陰性23例，陽性34例；HER-2陰性37例，陽性20例；Ki-67低表達14例，高表達43例。分子亞型：依據ER、PR、HER-2、Ki-67免疫組化檢測結果，Luminal A型17例，Luminal B型21例，HER-2過表達型12例，三陰性7例，見表1。

2.3乳腺癌患者BPE定性分類與年齡和絕經狀態的相關性" Spearman秩相關分析顯示，BPE水平與絕經狀態呈負相關（r=-0.398，P=0.002），未絕經患者中BPE水平以d型（19/35）所占比例最高，已絕經患者中BPE水平以b型（8/22）所占比例最高，未絕經患者較已絕經患者BPE水平相對更高；BPE水平與年齡呈負相關（r=-0.299，P=0.024），BPE a型患者以年齡大于55歲（4/6）所占比例最多，d型患者中年齡在45～55歲（13/25）所占比例最多，年齡越大BPE水平相對越低，見表2。

2.4 BPE水平在不同乳腺癌免疫組化標志物及分子分型中的差異" 21例Luminal B型及12例HER-2過表達型患者BPE d型所占比例最多（10/21、7/12），7例三陰性患者BPE b型所占比例最多（4/7），17例Luminal A型患者BPE d型所占比例最多（6/17）。？字2檢驗顯示，BPE水平與乳腺癌四種分子分型無關（P=0.353）。ER、PR、HER-2陽性及Ki-67高表達患者BPE水平多為d型，分別占43.59%、47.06%、45.00%、48.84%，BPE水平與免疫組化標志物PR有關（P=0.043）。BPE水平與免疫組化標志物ER、HER-2、Ki-67無關（Pgt;0.05），見表3。

3討論

根據國際癌癥研究機構（IARC）2020年最新全球癌癥統計數據表明，乳腺癌已成為全球第一大癌癥，2020年全球新發乳腺癌患者達226萬，而我國女性新發乳腺癌患者人數約42萬，位居女性所有新發癌癥之首[1]。MRI因其無輻射、軟組織分辨率高等特點在乳腺癌診斷、分期以及預后評估等方面應用越來越廣泛。研究表明[7，8]，MRI診斷乳腺癌的敏感性為95%～99%，特異性約80%。BPE為MRI動態增強上正常乳腺組織的強化，BPE水平受乳腺血管解剖結構和體內激素水平影響[9，10]。乳腺癌可導致患側乳腺血管增加，從而影響BPE評估，故本研究選擇無腫瘤側乳腺進行BPE定性評估。有研究認為[11]，BPE水平越高，高危患者患乳腺癌概率越高，且乳腺癌患者復發率更高，預后更差。因乳腺癌的高度異質性，不同分子亞型的乳腺癌在治療和預后上差異較大[12]，故而迫切需要找到一種無創檢查方法有效預測不同分子亞型乳腺癌。但目前對于BPE水平與乳腺癌免疫組化標記物及不同分子分型間的研究爭議較大[13，14]。基于此，本研究對57例乳腺癌患者BPE水平與病理結果進行回顧性分析。

本研究結果顯示，未絕經及年齡在55歲以下患者BPE水平高于已絕經及年齡在55歲以上的患者（P＜0.05）。絕經前女性體內雌激素和孕激素水平受月經周期影響，雌激素可以引起血管舒張，增加血管通透性，加速上皮細胞增殖，孕酮的有絲分裂活性可以誘導纖維腺體增生，并且能增加雌激素的作用，雌激素和孕激素相互協調作用影響乳腺纖維腺體組織活性。BPE是乳腺正常實質的強化，因雌激素和孕激素影響纖維腺體組織活性，故而它們可以促使BPE的升高[15]。未絕經女性體內雌孕激素水平高，而隨著年齡增加，體內雌孕激素水平逐漸減低，絕經后女性上皮細胞周期性增殖停止，乳腺腺葉退化，故而未絕經女性較已絕經女性的BPE明顯。有研究證實[16，17]，BPE與體能雌孕激素水平呈正相關。但也有臨床研究發現[15]，雌孕激素與BPE結果不一致。

本研究結果顯示，PR陰性在b型BPE中占比最多，PR陽性在d型BPE中占比最多，BPE水平與PR有關，BPE水平與乳腺癌免疫組化標志物ER、HER-2及Ki-67無關。乳腺癌四種分子亞型中，Luminal A型、Luminal B型及HER-2過表達型患者d型BPE最多，而三者在d型BPE中又以Luminal B型患者最多，HER-2過表達型次之，Luminal A型最少（6/25），三陰性患者以b型BPE最多。但結果顯示，BPE水平與乳腺癌四種分子亞型無關（Pgt;0.05）。免疫組化標志物ER、PR、HER-2及Ki-67是乳腺癌預后及死亡的獨立預測因子，關于BPE與這些腫瘤病理因素相關性研究存在爭議[18]。有研究[19]比較了ER、PR、HER-2及腫瘤分子亞型與BPE及FGT的比例差異，結果顯示BPE高的女性ER和PR陽性腫瘤的發生率高。目前多項研究顯示，BPE水平與年齡和絕經狀態呈負相關，鑒于雌孕激素水平升高，ER和PR的表達也相應增加，所以有研究[20]驗證了BPE與乳腺癌患者的ER和PR的相關性，結果顯示BPE與ER相關，與PR不相關。但本研究結果顯示，BPE與ER不相關，與PR相關。多項研究未發現BPE與ER、PR、HER-2、Ki-67之間的相關性，這可能是因為BPE受多種因素影響，不僅受體內外激素環境影響，還可能因為掃描參數、對比劑注射速度、乳腺血管系統解剖等多種因素影響，而且乳腺癌是高度異質性疾病，其發病機制復雜，綜上因素導致受體狀態及增殖標志物在BPE中差異不明顯。

本研究通過57例乳腺癌患者研究發現，三陰性患者以b型BPE最多，Luminal B型患者以c、d型BPE最多，HER-2過表達以d型最多。復旦大學腫瘤醫院放射科團隊[21]通過量化BPE分析四種分子亞型乳腺癌BPE間差異，結果顯示，三陰性BPE水平最低，Luminal A型BPE水平最高，進一步分析BPE可將三陰性型區別于其他類型的乳腺癌，可能是因為三陰性型激素受體陰性，導致其上皮供血差異，從而較其他類型BPE程度減低。有研究認為[22]，HER-2過表達型乳腺癌與較高BPE水平獨立相關。國外也有研究認為[23]，BPE與乳腺癌分子亞型間無相關性。目前關于BPE水平與分子亞型間是否存在相關性爭議較大。而本研究發現BPE水平與不同乳腺癌分子亞型無關。究其原因，可能是本研究采取定性評估BPE，存在一定主觀因素影響，而且本次BPE定性評估未進行不同閱片者BPE判斷一致性檢驗；另外本研究樣本量較小，樣本間分配不均衡，也可能導致結果差異的原因。后續需引入BPE定量分析方法，加大樣本量，進一步驗證BPE與乳腺癌分子分型的相關性。

綜上所述，BPE有可能作為乳腺癌預后評估的影像學標志，為乳腺癌的治療提供指導。

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收稿日期：2023-04-22；修回日期：2023-05-08

編輯/成森