諾欣妥、倍他樂(lè)克聯(lián)合拜新同治療老年高血壓合并慢性心功能不全的臨床研究

摘要：目的" 分析諾欣妥、厄貝沙坦分別聯(lián)合倍他樂(lè)克和拜新同治療，對(duì)高血壓合并慢性心功能不全老年患者右心房結(jié)構(gòu)與功能的影響。方法" 選擇本院2021年10月-2022年10月收治的高血壓合并慢性心功能不全老年患者180例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為諾欣妥組（給予諾欣妥、倍他樂(lè)克、拜新同治療）與厄貝沙坦組（給予厄貝沙坦、倍他樂(lè)克、拜新同治療），各組90例。比較兩組臨床療效及用藥安全性，治療前后血壓水平、NT-proBNP水平、心功能（LVEF、TAPSE、右心室側(cè)壁收縮期位移速度、PASP）、右心房結(jié)構(gòu)（RAVlt、RAVIa、RAVIp、RAVpEF、RAVaEF、RAVtEF）變化。結(jié)果" 諾欣妥組治療顯效率（81.11%）高于厄貝沙坦組（66.67%）（P＜0.05）；但兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；諾欣妥組治療后SBP、DBP高于厄貝沙坦組，NT-proBNP低于厄貝沙坦組（P＜0.05）；諾欣妥組治療后LVEF、TAPSE、右心室側(cè)壁收縮期位移速度、PASP高于厄貝沙坦組（P＜0.05）；諾欣妥組治療后RAVlt、RAVIa、RAVIp低于厄貝沙坦組，RAVpEF、RAVaEF、RAVtEF高于厄貝沙坦組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論" 諾欣妥、厄貝沙坦分別聯(lián)合倍他樂(lè)克、拜新同均可有效治療高血壓合并慢性心功能不全，且安全性高，但諾欣妥更利于改善左心房結(jié)構(gòu)與功能，提高心功能。

關(guān)鍵詞：高血壓；慢性心功能不全；老年患者；諾欣妥；厄貝沙坦；倍他樂(lè)克；拜新同

中圖分類號(hào)：R544.11；R541" " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.022

文章編號(hào)：1006-1959（2024）07-0115-05

A Clinical Study on the Treatment of Senile Hypertension Complicated with Chronic Cardiac Insufficiency by Ningroxinto， Betaloc Combined with Nifedipine

YANG Qi-ming1，WEI Xian-sen2

（1.Department of Internal Medicine，Beijing Social Welfare Hospital，Beijing 100085，China;

2.Department of Nephrology，Beijing Sino-Japanese Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Abstract：Objective" To analyze the effects of norfloxacin and irbesartan combined with betaloc and nifedipine respectively on the structure and function of right atrium in elderly patients with hypertension and chronic cardiac insufficiency.Methods" A total of 180 elderly patients with hypertension and chronic heart failure admitted to our hospital from October 2021 to October 2022 were selected. According to the random number table method， they were divided into the noxintuo group （treated with noxintuo， betaloc and bayintong） and the irbesartan group （treated with irbesartan， betaloc and bayintong）， with 90 patients in each group. The clinical efficacy and drug safety of the two groups were compared. The changes of blood pressure level， NT-proBNP level， cardiac function （LVEF， TAPSE， right ventricular lateral wall systolic displacement velocity， PASP） and right atrial structure （RAVlt， RAVIa， RAVIp， RAVpEF， RAVaEF， RAVtEF） before and after treatment were compared between the two groups.Results" The significant effective rate" of nuoxintuo group （81.11%） was higher than that of irbesartan group （66.67%） （Plt;0.05）. However， there was no significant difference in the total effective rate between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the SBP and DBP values of the nuoxintuo group were higher than those of the irbesartan group， and the NT-proBNP value was lower than that of the irbesartan group （Plt;0.05）. After treatment， the systolic displacement velocities of LVEF， TAPSE and right ventricular wall， PSAP in the nuoxintuo group were higher than that in the irbesartan group（Plt;0.05）. After treatment， the levels of RAVlt， RAVIa， and RAVIp in the nuoxintuo group were lower than those in the irbesartan group， while the levels of RAVpEF， RAVaEF， and RAVtEF in the nuoxintuo group were higher than those in the irbesartan group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during the treatment （Pgt;0.05）. Conclusion" Nuoxintuo and irbesartan combined with betaloc and nifedipine respectively can effectively treat hypertension combined with chronic cardiac insufficiency， with high safety. However， norgestimate is more conducive to improving the left atrial structure and function， as well as cardiac function.

Key words：Hypertension;Chronic cardiac insufficiency;Elderly patients;Nuoxintuo;Irbesartan;Betaloc;Nifedipine

高血壓（hypertension）是我國(guó)老年人常見(jiàn)的慢性疾病。2012-2015年全國(guó)高血壓分層隨機(jī)抽樣調(diào)查顯示，60歲及以上老年高血壓的患病率為53.2%，80歲及以上人群中患病率高達(dá)70%～90%。高血壓是誘發(fā)慢性心功能不全的主要原因之一，在高血壓長(zhǎng)期作用下，血流動(dòng)力學(xué)改變加重心臟負(fù)荷，可導(dǎo)致左室心肌增厚、左室充盈壓、肺靜脈壓升高，引起舒張性心力衰竭[1]。隨著病情進(jìn)展，心臟射血功能減退，可出現(xiàn)收縮性心力衰竭。目前針對(duì)高血壓引起的左心室功能結(jié)構(gòu)變化研究較多，關(guān)于右心室功能的研究報(bào)道較少。但心臟的左、右室相互聯(lián)系，前者功能衰減會(huì)影響后者功能變化[2]。倍他樂(lè)克與拜新同均是治療高血壓、心臟病等疾病的常用藥物，可有效控制血壓，改善心功能。但由于高血壓合并慢性心功能不全患者多見(jiàn)于老年人群，常合并多種慢性疾病，個(gè)體的心功能不全表現(xiàn)差異大，故大部分患者需要聯(lián)合多種用藥。既往研究報(bào)道[3]，諾欣妥可作為血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物的代替藥物，用于心力衰竭的治療中。厄貝沙坦主治高血壓，且用于心力衰竭治療中同樣獲益[4]。本研究旨在分析諾欣妥、厄貝沙坦分別聯(lián)合倍他樂(lè)克及拜新同對(duì)高血壓合并慢性心功能不全患者右心房結(jié)構(gòu)與功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 選擇北京市社會(huì)福利醫(yī)院、中日友好醫(yī)院2021年10月-2022年10月收治的高血壓合并慢性心功能不全老年患者180例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為諾欣妥組與厄貝沙坦組，各組90例。諾欣妥組男54例，女36例；年齡65～81歲，平均年齡（71.50±4.24）歲；高血壓病程10～22年，平均病程（16.25±3.65）年；心功能NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)42例，Ⅲ級(jí)48例；心率65～82次/min，平均心率（73.59±4.58）次/min。厄貝沙坦組男56例，女34例；年齡65～80歲，平均年齡（72.02±4.91）歲；高血壓病程11～23年，平均病程（16.94±2.38）年；心功能NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)44例，Ⅲ級(jí)46例；心率63～83次/min，平均心率（73.17±4.96）次/min。兩組性別、年齡、病程、心功能分級(jí)、心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對(duì)比。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)" 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》[5]中原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg；NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；超聲心動(dòng)圖診斷為心功能不全。并符合《中國(guó)老年高血壓管理指南2019》[6]中老年高血壓的定義：年齡≥65歲、在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：心房纖顫、房室傳導(dǎo)阻滯、頻發(fā)早搏二聯(lián)律等嚴(yán)重心律失常；繼發(fā)性高血壓；嚴(yán)重先天性心臟病；急性心肌梗死；嚴(yán)重肝腎功能不全；免疫系統(tǒng)及代謝功能異常；精神認(rèn)知異常，無(wú)法正常交流。

1.3方法" 兩組患者均給予酒石酸美托洛爾片（倍他樂(lè)克）（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：25 mg）口服治療，100～200 mg/次，2次/d；硝苯地平控釋片（拜新同）（Bayer Schering Pharma AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130115，規(guī)格：30 mg）口服治療，30 mg/次，1 次/d。諾欣妥組另加以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054，規(guī)格：100 mg）口服，起始劑量為50 mg/次，2 次/d，根據(jù)患者耐受情況，每2～4周倍增1次，最高維持劑量為200 mg/次，2 次/d；厄貝沙坦組另加以厄貝沙坦片（南京長(zhǎng)澳制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000537，規(guī)格：75 mg）口服，起始劑量為50 mg/次，1次/d，可根據(jù)病情增加至0.3 g/次，1次/d。兩組患者持續(xù)治療4周。

1.4觀察指標(biāo)" ①臨床療效：根據(jù)患者體征、臨床癥狀及心功能改善情況評(píng)估，水腫、呼吸困難、乏力、活動(dòng)耐量下降等表現(xiàn)明顯改善，血壓正常、穩(wěn)定，心功能恢復(fù)2級(jí)，為顯效；上述臨床表現(xiàn)有改善，血壓穩(wěn)定在SBP 160 mmHg以內(nèi)，心功能恢復(fù)1級(jí)，為有效；體征、臨床癥狀及心功能基本無(wú)改善甚至惡化，為無(wú)效。顯效率+有效率=總有效率。②血壓水平：采用標(biāo)準(zhǔn)袖帶臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)，測(cè)量患者治療前、治療4周后右上臂收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。③心功能與右心房結(jié)構(gòu)。利用LOGIQ E9超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、右心室側(cè)壁收縮期位移速度、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）；計(jì)算右心房總排空容積指數(shù)（RAVlt）、右心房主動(dòng)排空容積指數(shù)（RAVIa）、右心房被動(dòng)排空容積指數(shù)（RAVIp）、右心房被動(dòng)排空分?jǐn)?shù)（RAVpEF）、右心房主動(dòng)排空分?jǐn)?shù)（RAVaEF）、右心房總排空分?jǐn)?shù)（RAVtEF）。④血清指標(biāo)：采集患者治療前、治療4周后外周靜脈血4 ml，3000 r/min離心處理10 min，分離血清于試管中，-20 ℃凍存待檢。應(yīng)用貝克曼IAMMGE檢測(cè)儀行ELISA法檢測(cè)氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。⑤不良反應(yīng)：眩暈、水腫、血管擴(kuò)張等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較" 諾欣妥組治療顯效率高于厄貝沙坦組（P＜0.05）；兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組血壓、NT-proBNP水平比較" 諾欣妥組治療后SBP、DBP高于厄貝沙坦組，NT-proBNP低于厄貝沙坦組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組心功能比較" 兩組治療前心功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；諾欣妥組治療后LVEF、TAPSE、右心室側(cè)壁收縮期位移速度、PASP高于厄貝沙坦組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4兩組右心房結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較" 諾欣妥組治療后RAVlt、RAVIa、RAVIp低于厄貝沙坦組，RAVpEF、RAVaEF、RAVtEF高于厄貝沙坦組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5兩組不良反應(yīng)比較" 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

3討論

目前，高血壓引起心功能不全的機(jī)制研究多集中于左心結(jié)構(gòu)和功能的改變。而長(zhǎng)期的左室負(fù)荷增高，會(huì)增加肺部血管壓力和容積，導(dǎo)致肺血管內(nèi)膜纖維化或重構(gòu)；損傷后的肺血管容量功能減低，無(wú)法正常進(jìn)行氣血交換，且管內(nèi)循環(huán)阻力增加，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，引起右心功能障礙。同時(shí)，各種原因?qū)е碌淖笮氖鎻埢蚴湛s功能下降，會(huì)減少心臟排血量，導(dǎo)致肺循環(huán)血液淤積，繼而引發(fā)右心室缺血與功能障礙[7]。因此，評(píng)估高血壓合并心功能不全患者右心結(jié)構(gòu)與功能對(duì)改善左心功能至關(guān)重要。

本研究中，治療前PASP異常升高，說(shuō)明隨著長(zhǎng)期左心室負(fù)荷增高，肺靜脈回流受阻，毛細(xì)血管壓力和肺靜脈壓升高，肺血管出現(xiàn)重構(gòu)，可進(jìn)展為被動(dòng)性或反應(yīng)性肺動(dòng)脈高壓[8]。這種損傷也體現(xiàn)在TAPSE和右心室側(cè)壁收縮期位移速度降低上。一半以上的右心室收縮力是基于左心室收縮后產(chǎn)生，臨床常通過(guò)改善左心室收縮功能來(lái)降低肺動(dòng)脈壓力，以此改善右心衰竭的病理進(jìn)展[9]。肺動(dòng)脈壓逐漸升高過(guò)程中，右心容量為維持射右心室射血量也會(huì)隨之增大，但總的排空能力呈減低趨勢(shì)，因此高血壓合并心功能不齊患者的RAVIt明顯升高，而RAVtEF降低[10]。右心室壓力增高使右心房血液流入右心室的阻力增大，而右心房管道能力減低，可表現(xiàn)為RAVIp增高，RAVpEF減低[11]。右心房心肌能力代償性增加，導(dǎo)致右心房泵功能減低，故RAVIa增高、RAVaEF下降。

目前治療高血壓和心功能不全的藥物種類較多，療效差異也較大，其中酒石酸美托洛爾和硝苯地平控釋片較為常見(jiàn)。酒石酸美托洛爾降血壓和改善心功能的作用機(jī)制為：①阻滯中樞神經(jīng)和外周交感神經(jīng)突觸前膜β1受體，抑制兒茶酚胺和去甲腎上腺素的分泌，從而降低血壓，并阻滯這些物質(zhì)分泌對(duì)心肌造成刺激損傷[12]；②通過(guò)阻滯腎交感神經(jīng)β1受體抑制其分泌腎素，產(chǎn)生降壓作用；③通過(guò)阻滯心臟β1受體抑制心肌收縮，降低心臟負(fù)荷；④增加心衰患者心臟β1受體敏感性，使β1受體對(duì)激動(dòng)和反應(yīng)力增加[13]；⑤減慢心室率，使左心室充盈，提高左心室舒張功能和心肌收縮力。細(xì)胞漿內(nèi)游離鈣濃度升高是引發(fā)高血壓的重要原因。硝苯地平控釋片可選擇性阻滯鈣離子通過(guò)鈣離子通道進(jìn)入心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，從而松弛血管平滑肌，擴(kuò)張周圍小動(dòng)脈，減弱心臟和血管肌肉收縮力度，達(dá)到降低血壓的效果[14]。通過(guò)降低代謝，能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧，因此降低外周阻力，降血壓的同時(shí)也降低肺動(dòng)脈壓，減輕心室負(fù)荷[15]。此外，還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，提高心肌對(duì)缺血的耐受性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療總療效雖與厄貝沙坦無(wú)差異，但諾欣妥組的治療顯效率高于厄貝沙坦組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片提高療效作用更顯著。沙庫(kù)巴曲是腦啡肽酶抑制劑的前體藥物，腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，可降解利鈉肽、腎上腺素髓質(zhì)激素等內(nèi)源性血管活性肽[16]。沙庫(kù)巴曲被體內(nèi)吸收后在相關(guān)酶的催化下轉(zhuǎn)變成腦啡肽酶抑制劑，抑制腦啡肽酶降解利鈉肽，可以抵抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致的血管收縮和心室重塑[17]。而纈沙坦能夠阻斷血管緊張素受體1型受體，以抑制腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活，RAAS是調(diào)節(jié)血壓的主要系統(tǒng)[18]。因此，纈沙坦和沙庫(kù)巴曲二者協(xié)同作用能夠有效擴(kuò)張血管，發(fā)揮降血壓、延緩心衰進(jìn)展的作用。本研究結(jié)果顯示，諾欣妥組治療后NT-proBNP、RAVlt、RAVIa、RAVIp低于厄貝沙坦組，LVEF、TAPSE、右心室側(cè)壁收縮期位移速度、PASP、RAVpEF、RAVaEF、RAVtEF高于厄貝沙坦組，說(shuō)明應(yīng)用諾欣妥藥物后，患者的壓力或容量負(fù)荷顯著減低，右心功能得以改善。但沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片的降壓作用沒(méi)有厄貝沙坦理想。有研究表明[19]，厄貝沙坦的降壓效果優(yōu)于纈沙坦，本研究結(jié)論與之相似。推測(cè)原因?yàn)椋憾蜇惿程篂檠芫o張素Ⅱ受體拮抗劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張素受體1型受體基因表達(dá)抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用[20]。同時(shí)，厄貝沙坦通過(guò)作用于該受體而阻斷了血管緊張素Ⅱ?qū)π募≡斐傻膿p傷，延緩了心肌肥厚和心室重塑。兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說(shuō)明以上多種藥物聯(lián)合使用，安全性高。

綜上所述，諾欣妥、厄貝沙坦分別聯(lián)合倍他樂(lè)克、拜新同均可有效治療老年患者高血壓合并慢性心功能不全，且安全性高，但諾欣妥更利于改善左心房結(jié)構(gòu)與功能，提高心功能。

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收稿日期：2023-02-14；修回日期：2023-02-28

編輯/肖婷婷