不同劑量左旋甲狀腺素用于妊娠合并甲減治療的臨床療效分析

陳小鳳，吳素玉，鄭莉莉

寧德市婦幼保健院婦產科，福建寧德 352100

隨著孕期的增長，孕婦對甲狀腺激素的需求量隨之增多，一旦機體的甲狀腺激素分泌量不能滿足需求，則會出現甲狀腺功能減退（簡稱甲減）[1]。妊娠合并甲減會產生較明顯的危害性，部分患者會由于月經遲發不規則、不排卵而發生子癇前期、胎盤早剝等不良情況，繼而對胎兒的腦部發育造成負性影響，使其出現不可逆的腦神經損傷[2]。左旋甲狀腺素（Levothyroxine, L-T4）作為臨床治療該病的常用藥，可以在一定程度上調節機體的甲狀腺激素水平[3]。但該藥的用量區間范圍較大，且孕婦機體對其需求量較大，不僅要確保藥物的有效性，更要保障母嬰健康狀況?；诖耍疚尼槍?021 年3 月—2023 年2 月寧德市婦幼保健院共74 例妊娠合并甲減患者接受低、高劑量L-T4治療效果進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院接受L-T4治療的74 例妊娠合并甲減患者作為研究對象，根據患者就診先后順序分成低劑量組與高劑量組，各37 例。低劑量組中確診時孕周4～12 周，平均（9.18±1.95）周；年齡24～38歲，平均（30.62±3.95）歲；經產婦20 例，初產婦17例。高劑量組中確診時孕周4～11 周，平均（9.15±1.97）周；年齡24～37 歲，平均（30.56±4.03）歲；經產婦21 例，初產婦16 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批，患者已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：由本院收治；符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[1]中的診斷標準；患者病歷資料完整；就診時孕周均≤12 周。排除標準：合并重要臟器病變的患者；合并惡性腫瘤的患者；既往甲狀腺病史的患者；伴隨其他妊娠期疾病的患者；入院前1 個月接受過激素等藥物治療的患者；依從性差的患者。

1.3 方法

低劑量組應用低劑量L-T4（國藥準字H20140052；規格：50 μg），起始劑量為25 μg/次/d，每間隔4 周視病情增加25～50 μg/次，維持劑量50～100 μg/次。高劑量組應用高劑量L-T4，起始劑量為50 μg/次/d，每間隔4 周視病情增加25～50 μg/次，維持劑量100～150 μg/次。所有患者均持續治療至分娩結束，期間每隔4 周復查1 次甲狀腺激素指標水平。

1.4 觀察指標

比較患者甲狀腺功能指標：分別于治療前、治療后（產婦分娩結束時）取肘靜脈血3～5 mL，予以離心處理，10 min 后提取血清，使用全自動生化檢測儀測定甲狀腺指標，包括促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（Triiodothyronine, T3）、四碘甲狀腺氨酸（Tetraiodothyronine, T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free Triiodothyronine, FT3）、游離四碘甲狀腺氨酸（Free Tetraiodothyronine, FT4）。

比較患者妊娠結局：包括早產、新生兒窒息、產后出血。

1.5 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行統計分析，甲狀腺功能指標為計量資料，且符合正態分布，用（±s）表示，采用t檢驗；妊娠結局為計數資料，用例數（n）和率（%）表示，并以χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者甲狀腺功能指標比較

治療前，兩組甲狀腺功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，相較于低劑量組，高劑量組TSH 水平顯著下降，FT3、FT4、T3、T4上升，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者甲狀腺功能指標比較(±s)

注：TSH：促甲狀腺激素，T3：三碘甲狀腺原氨酸，T4：四碘甲狀腺氨酸，FT3：游離三碘甲。狀腺原氨酸，FT4：游離四碘甲狀腺氨酸。

組別高劑量組（n=37）低劑量組（n=37）FT4（pmol/L）9.36±2.75 12.75±3.06 9.35±2.72 10.89±3.04 5.012/＜0.001 2.296/0.023 0.016/0.988 2.623/0.011時間治療前治療后治療前治療后t/P高劑量組治療前后值t/P低劑量組治療前后值t/P治療前組間值t/P治療后組間值TSH（mU/L）8.82±2.06 4.18±1.94 8.83±2.27 6.45±1.91 9.974/＜0.001 2.830/0.006 0.020/0.984 5.072/＜0.001 T3（ng/mL）0.54±0.16 1.37±0.23 0.55±0.17 1.02±0.19 18.686/＜0.001 11.214/＜0.001 0.261/0.795 7.136/＜0.001 T4（ng/mL）95.35±10.74 108.51±11.08 95.43±10.69 101.08±10.93 5.188/＜0.001 2.248/0.028 0.0321/0.975 2.904/0.005 FT3（pmol/L）2.68±0.34 4.65±0.42 2.66±0.31 3.37±0.43 22.176/＜0.001 8.147/＜0.001 0.264/0.792 12.953/＜0.001

2.2 兩組患者妊娠結局比較

高劑量組早產發生率低于低劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

孕婦甲狀腺激素水平自受精卵著床起就會開始出現一定的變化，加上絨毛膜促性腺激素的影響，機體分泌水平提升，反饋性影響了TSH 的分泌，繼而出現生理性甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）癥狀；由于孕婦和胎兒對T3、T4的需求增加，也表現為生理性增高[4-5]。妊娠相關甲狀腺疾病是妊娠期常見的一種合并癥，臨床發生率在5%～10%不等[6]。目前，主要認為其發生孕婦自身甲狀腺免疫的問題有關，如甲減等[7]。妊娠合并甲減的常見癥狀是疲乏無力、神情冷淡等，嚴重時會出現反應能力下降，臨床上明顯存在TSH 水平較正常值上限更高。相較于臨床中其他甲狀腺疾病患者而言，妊娠合并甲減患者的負反饋效應減弱，且隨著TSH 水平上升幅度的加大，患者甲減癥狀愈加嚴重。研究表明，TSH 水平每升高1 mU/L，則妊娠合并甲減患者的流產風險增加15%[8]。因此，及時發現并做好孕婦甲狀腺功能的監測與干預，對于母嬰結局具有重要意義。

L-T4具有抑制垂體TSH 釋放的作用，是為內分泌抑制劑，在保持機體正常生長發育中可發揮顯著作用[9]。當前，L-T4被普遍運用在甲減的長時間替代療法中，也用于甲狀腺相關術后抑制治療中，是妊娠合并甲減的首選臨床用藥，但關于其應用劑量仍存在較大的差異。臨床常規治療劑量為25～50 ug/d，但妊娠期內胎兒發育較為迅速，其所需甲狀腺素主要由母體提供，因此L-T4的劑量相較于常規劑量更高才能滿足胎兒發育需求[10]。本研究通過低、高劑量L-T4治療患者發現，高劑量組（高劑量）TSH 水平低于低劑量組，FT3、FT4、T3、T4指標均有所升高，且高于低劑量組（P均＜0.05）。這一結果與李金朋[11]研究中75 μg/次劑量較25 μg/次L-T4更好地調節患者甲狀腺激素水平（P＜0.05）的結論相接近，但本研究中高劑量組的起始劑量為50 μg/次，逐漸增加劑量至維持劑量，可能是本文樣本量較之偏低或起始劑量低于其應用劑量導致結論接近。但這也說明較高劑量的L-T4能夠更好地調節孕婦血清甲狀腺激素水平。其原因是，L-T4與人體分泌的甲狀腺素相同，在進入人體后能夠轉變成T3，并與T3受體相結合，改善機體中FT3、FT4水平，從而抑制TSH 的分泌，適量的較高劑量L-T4效果更好，且能更好地改善甲狀腺功能。

值得注意的是，當甲狀腺激素分泌不足時，還會影響患者肝細胞表面受體的表達[12]，導致血脂代謝紊亂，增加氧化應激反應的速率，促使血栓形成，導致胎盤血管病理性改變[13-14]，造成不良妊娠結局。本研究中，高劑量組早產率（5.41%）低于低劑量組（P＜0.05）。這一結果與楊威等[15]報道中，兩組早產發生率4.69% vs 15.36%（P＜0.05）的結論接近，本文中早產率與該報道不一致可能與樣本量較小有關。說明較高劑量的L-T4治療能夠降低不良妊娠結局發生率，由此可見，妊娠期胎兒發育較快，對于甲狀腺激素的需求量較大[16]，為了確保胎兒正常的腦發育，適當增加藥物劑量，具有積極意義。本研究選取了妊娠合并甲減這一特定對象進行研究，具有較高的代表性和普適性，能夠為實際工作與實踐提供一定參考和借鑒。但受時間等因素限制，選取樣本量較小，可能對最終結論產生一定影響。今后仍需進一步擴大樣本進行研究，以獲得更高可信度的數據資料和結論。

綜上所述，較高劑量L-T4更有助于調節孕婦甲狀腺激素的水平，并改善其妊娠結局，有利于母嬰健康。