急性心肌梗死的研究進展

邵禎 李軍 孟超 譚雨晴

摘要?急性心肌梗死（AMI）臨床發病率和死亡率日趨升高，嚴重危害人們的身體健康，并帶來巨大的社會經濟負擔。綜述AMI的定義、病理機制、臨床表現以及常規治療如再灌注治療和藥物治療，并對目前新型治療如抗炎治療、干細胞療法、基因療法、抑制心肌纖維化等做了詳細介紹，以期為臨床治療AMI提供思路，并進一步推動AMI的規范化管理。

關鍵詞?急性心肌梗死；機制；治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.015

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指在冠狀動脈硬化、狹窄的基礎上，產生一系列生理病理變化從而導致心肌的缺血缺氧，進而誘發心肌壞死等表現［1］。根據《中國心血管健康與疾病報告2021》［2］顯示，我國AMI死亡率總體呈上升態勢，同時AMI病人出院后早期心肌梗死再發率較高，不僅危害人們健康，還會加重經濟負擔。隨著醫學的不斷發展，針對AMI的相關研究越來越深入，現綜述AMI的研究現狀。

1?AMI的定義

《心肌梗死通用定義》于2000年由歐洲心臟病學會、美國心臟協會、美國心臟病學會基金會和世界聯盟聯合發布。多年來該指南經歷了多次修訂，目前已是第4版，新指南將AMI定義為肌鈣蛋白水平高于正常參考值上限的第99個百分位數，同時具備以下心肌缺血特征至少1項：急性心肌缺血臨床癥狀、心電圖改變、無創影像學檢查或有創冠狀動脈造影［3］。根據病因，AMI可分為5個亞型。1型AMI是臨床最常見的形式，因動脈粥樣硬化斑塊裂縫、侵蝕或破裂，繼發血栓形成而發生。對于1型AMI病人需區分ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）。2型AMI是由與冠狀動脈血栓無關的心肌耗氧量和供氧量失衡所致。3型AMI見于病人有典型的心肌梗死表現，但未進行肌血液鈣蛋白檢查，如心源性猝死病人。4型AMI發生在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）過程中，分為a型、b型和c型。4a型是指PCI過程所致的AMI，如球囊擴張和支架植入；4b型是指支架血栓相關的AMI，標準是冠狀動脈造影或尸檢可見有缺血相關血管有血栓形成；4c型是再狹窄相關AMI。5型與冠狀動脈旁路移植術相關，為術后48 h內肌鈣蛋白急劇上升，并伴有胸痛、心電圖出現新的病理性Q波或左束支傳導阻滯、造影顯示新的橋血管（靜脈橋或動脈橋）內堵塞、新的心肌活性喪失或新發的局部室壁運動異常。這種分類反映了AMI的異質性。該指南為臨床醫生診斷和治療AMI提供了幫助。但仍然有必要從整體上看待具有個體特征的病人。

2?AMI病理機制

2.1?炎癥反應

嚴重缺血缺氧情況下，心肌細胞在數小時至數天內出現凋亡波，受損組織引發促炎癥反應，包括補體級聯激活、活性氧的產生和損傷相關分子模式，釋放促炎細胞因子和趨化因子，誘導炎性細胞被招募到心肌梗死區，增強了AMI后的促炎癥反應［4］。PCI再灌注后會加劇這種促炎癥反應（以中性粒細胞的浸潤為特征），并導致心肌細胞死亡和“心肌再灌注損傷”。最初的促炎癥反應之后是抗炎修復階段，使傷口愈合和瘢痕形成，從而防止心臟破裂。炎癥促進期和抗炎修復期之間的平衡紊亂會加劇急性心肌再灌注損傷，并導致心肌梗死后不良的心室重塑［5］。

2.2?氧化應激

氧化應激在心肌梗死急性期的缺血再灌注期間以及心肌梗死后的慢性重塑過程中均會導致心肌損傷。線粒體內產生的活性氧是導致再灌注損傷的主要因素，包括誘導線粒體通透性轉變或線粒體內結構和分子的氧化損傷。另外，AMI后心室重塑期間線粒體活性氧增加，主要通過降解A-激酶錨定蛋白1、增加人巨噬細胞刺激蛋白的表達以及線粒體分裂相關蛋白易位導致的線粒體碎片化、增加單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的活性以及線粒體定位的抗氧化酶的活性等。這些活性氧的增加導致線粒體成分（蛋白質、脂質、核酸）的損傷，進一步損害線粒體功能，又增加活性氧的產生，形成惡性循環，引發細胞凋亡，增加炎性細胞因子信號，增加細胞外基質沉積和心肌纖維化，從而促進心室重塑［6］。

2.3?血管生成

AMI對冠狀動脈微循環造成嚴重損傷，導致梗死區域的血管崩解和毛細血管稀疏。Gkontra等［7］根據豬冠狀動脈微血管的三維重建，發現梗死核心區的毛細血管稀疏與微血管連通性降低有關。心肌梗死后的組織修復包括強烈的血管生成反應，開始于梗死邊緣區，并延伸到壞死的梗死核心。動物實驗證明，缺氧是一種強有力的血管生成刺激。在心肌梗死后將小鼠保持在缺氧環境中會刺激內皮細胞增殖并促進梗死區血管擴張［8］。說明心肌梗死后的內源性血管生成反應可以被提高，以減少瘢痕和心室重塑。

2.4?心肌纖維化

AMI后的心肌纖維化會導致不良心室重塑和高死亡率［9］。成纖維細胞的增殖和表型轉化在AMI后心肌纖維化中起關鍵作用。在此過程中，肌成纖維細胞誘導梗死區域的修復性纖維化，以保證梗死心室結構的完整性。長期反復無菌性炎癥是心肌纖維化的基本病理生理機制。心肌梗死后，巨噬細胞被募集到心臟，并發揮雙重功能，作為心臟損傷的關鍵炎性成分和中樞調節因子。一方面，巨噬細胞和心臟成纖維細胞之間的串擾促進了心臟重塑。同時，巨噬細胞通過分泌轉化生長因子-β和白細胞介素-6（IL-6）來調節成纖維細胞的增殖和活化。巨噬細胞衍生的小細胞外囊泡通過直接靶向miR-138-5p/RhoC軸促進成纖維細胞的增殖、遷移和表型轉化，這也可能加劇AMI后的心肌纖維化［10］。

此外，細胞信號通路在AMI病理機制中起著關鍵調節作用，這些信號通路包括炎癥反應的關鍵參與者，例如NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎性體/半胱氨酸蛋白酶1和Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核轉錄因子-κB通路等；氧化應激和細胞凋亡的關鍵介質，例如Notch信號通路、Hippo/YAP、Ras同源基因家族蛋白A/Rho相關卷曲螺旋蛋白激酶信號通路、核因子相關因子2/血紅素加氧酶-1信號通路等；心肌纖維化的控制者，如轉化生長因子-β/Smads和Wnt/β-連環蛋白；以及血管生成的主要調節劑，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶、Janus激酶/信號轉導和轉錄激活劑途徑等［11］。由于信號通路在AMI過程中起著重要作用，因此，針對這些異常信號通路并改善心肌梗死的病理表現是有意義的。

3?AMI臨床表現

AMI的臨床表現與梗死的面積大小、部位、冠狀動脈側支循環情況密切相關。約有1/2的病人在發病前有誘因或前驅癥狀，比如劇烈的運動、飽餐、創傷、情緒波動等，可能會引起心肌耗氧增加，都可能是AMI的誘因［12］。病人在發病前會有乏力、胸部不適、活動后心悸、心絞痛或煩躁等前驅癥狀。AMI最突出的癥狀是胸痛，為突然發作的胸骨后難以忍受的壓榨樣疼痛，疼痛的部位和性質與心絞痛相似，但疼痛的程度要比心絞痛嚴重，持續時間長，可達數小時甚至數天，有時會放射至咽喉、下頜、左上臂或后背，含服硝酸甘油不能緩解，常常會伴有煩躁不安、出汗、恐懼或瀕死感。部分病人疼痛不典型，個別還會出現全身癥狀，比如發熱、心動過速、頻繁的惡心嘔吐或上腹脹痛等，出現這些癥狀應及時就診，以免延誤病情。

4?西醫治療

4.1?常規治療

4.1.1?再灌注治療

早期有效的冠狀動脈再灌注是AMI的主要治療目標，尤其是在STEMI中［13］。再灌注治療包括藥物溶栓、PCI及冠狀動脈旁路移植術。當心電圖提示STEMI時，與溶栓相比，在120 min內直接PCI快速再灌注可將死亡率從9%降至7%［14］。丹麥一項研究對1 572例STEMI病人進行了16年的隨訪，結果顯示，與藥物溶栓治療相比，直接PCI顯著降低了心肌梗死病人心血管終點事件發生率［15］。如果無法在120 min內進行PCI，對于無禁忌證的75歲以下病人，應給予全劑量的阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶的溶栓治療；對于75歲或以上的病人，應半劑量使用，并在接下來的6～24 h內轉至可以進行PCI的醫療機構［14］。對于無禁忌證的NSTEMI高危病人，在24～48 h內應及時進行有創冠狀動脈造影、PCI或冠狀動脈旁路移植術［16］。冠狀動脈旁路移植術適用于PCI未成功或患有嚴重左主干病變或廣泛彌漫性多血管病變的病人，以及PCI術后持續嚴重缺血和血流動力學不穩定的病人［17］。研究顯示，在NSTEMI病人中，冠狀動脈旁路移植術治療與PCI治療相比更具有優勢［18］。

4.1.2?藥物治療

目前，AMI常規使用的藥物包括抗血小板藥、降脂藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑等，可有效改善AMI的預后。日本心血管介入治療協會（CVIT）專家共識推薦AMI病人在PCI之前或最遲在PCI時使用P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）以及氯吡格雷，并且在抗血小板治療同時行抗凝治療［13］。就降脂治療而言，低密度脂蛋白膽固醇降低至約50 mg/dL（1 mg/dL＝88.4 μmol/L），治療維持≥3年，可減少心血管死亡事件［19］。他汀藥物聯合前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑可使冠狀動脈斑塊明顯消退，降低斑塊負荷，增加最小纖維帽厚度［20］。對于STEMI和AMI后左室射血分數降低的病人，推薦常規使用β-受體阻滯劑，但對于AMI后射血分數正常病人的長期受益不明顯［21］。STEMI病人可在癥狀發作后12 h內或在PCI前考慮靜脈注射尼可地爾，以防止冠狀動脈微血管損傷。AMI早期應用血管緊張素轉換酶抑制劑可使30 d死亡率和心力衰竭發病率分別降低7%和4%，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑適用于對血管緊張素轉換酶抑制劑不耐受的病人［22］。此外，研究發現，沙庫巴曲/纈沙坦可抑制AMI后心室重塑，改善心臟功能，降低心肌梗死后不良心血管事件的發生率、再住院率和死亡率［23］。

4.1.3?風險評估

識別AMI危險因素對于促進二級預防和減少未來心血管事件非常重要。高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、抑郁癥等是導致AMI的危險因素［24］。對于這些病人，需要針對基礎疾病進行治療，以控制其病情，從而降低心血管事件的發生率。在AMI并發癥中，復發性心肌梗死損害心臟功能死亡風險高，易導致心力衰竭，嚴重影響病人的生活質量。研究發現，糖尿病、腎功能不全、非典型胸痛癥狀和多血管疾病與AMI復發顯著相關［25］。識別PCI后有復發AMI風險的病人，可以有效地對這些病人實施積極的監測和管理。此外，臨床醫生應針對病人制定個體化的抗血栓治療方案，以降低AMI后血栓和出血事件的風險。

4.2?新型治療

4.2.1?抗炎治療

AMI后多達50%的心肌細胞丟失可歸因于再灌注損傷和相關炎癥反應，因此，抗炎治療對于減少心肌梗死后的心肌損傷非常重要。為了提高臨床療效，有必要探索新的抗炎藥物及其機制。研究顯示，低劑量（每日0.5 mg）的秋水仙堿可顯著降低心血管事件的風險［26］。白細胞介素-6（IL-6）受體抑制劑可減輕STEMI后的炎癥反應，減少肌鈣蛋白 T（TnT）的釋放，降低微血管阻塞的程度。表明針對AMI病人的炎性細胞因子IL-6靶向治療是有潛力的［27］。有研究證實，血管緊張素Ⅳ減少了AMI后的炎癥反應、自噬和纖維化，從而縮小梗死面積并改善心功能［28］。Wang等［29］發現綠原酸通過上調抗氧化酶活性和抗炎細胞因子水平，減少炎癥反應，證明日常飲食攝入富含多酚的食物（如菠菜、燕麥、藍莓等）可以預防心肌梗死，具有心臟保護作用。

4.2.2?干細胞治療

在AMI后盡量減少心肌細胞的損失并維持心臟功能是很重要的。研究已經證實，干細胞移植可以改善心臟組織再生和心臟功能［30］。研究顯示，間充質干細胞通過心肌細胞和血管的再生以及旁分泌效應，顯著減小了心肌梗死面積的大小并改善了心功能［31］。但干細胞治療存在一定的風險，可能誘發心律失常和加重血管阻塞。干細胞衍生的外泌體已成為AMI的潛在新治療方法。外泌體已被證明參與了多個心血管生理和病理過程，包括調節血管生成、減少炎癥、抑制心肌細胞凋亡、減少心肌重塑以及梗死心肌微環境的改善等［32］。

4.2.3?基因療法

Elabela是一種新發現的非編碼RNA轉錄基因。有動物實驗研究顯示，Elabela基因治療的小鼠在AMI后24周血清尿素氮、肌酐、N末端腦利鈉肽前體和4 h尿蛋白的平均值顯著降低；在細胞水平上，Elabela基因治療減少了心肌纖維化和細胞凋亡［33］，表明Elabela可改善AMI小鼠的心臟功能。Elabela可以促進血管生成，結合并激動G蛋白偶聯受體后進一步指引成血管系統發育成熟的基礎。Jin等［34］通過結扎小鼠冠狀動脈左前降支建立AMI模型，發現在Elabela基因治療小鼠中，G蛋白偶聯受體、血管內皮生長因子（VEGF）、血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）、Jagged-1蛋白和Notch3在梗死區周圍心臟組織中的表達上調。結果表明，Elabela基因通過結合G蛋白偶聯受體，激活VEGF/VEGFR2和Jagged1/Notch3通路，促進心肌梗死后的血管生成。

4.2.4?抑制心肌纖維化

當前，開發抑制AMI后病理性心室重塑的新型治療藥物十分重要。Ni等［35］通過制備AMI大鼠模型證明二氫石蒜堿可通過下調Runx1抑制心肌梗死后不良心臟重塑。Landry等［36］通過細胞實驗，發現SKI蛋白可通過激活Hippo信號通路，抑制心臟成纖維細胞活化。Li等［37］研究發現，人參皂苷Rg2改善了AMI小鼠的心功能，并抑制了膠原蛋白的沉積。人參皂苷Rg2通過激活血管緊張素Ⅱ誘導的心臟成纖維細胞中的絲蘇氨酸激酶磷酸化，降低了纖維化相關基因膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ和α-平滑肌肌動蛋白的水平。這表明人參皂苷Rg2可能是預防心肌梗死后心室重塑的治療藥物。

5?小?結

目前關于AMI的病理機制多集中于基礎研究，研究者多從炎癥反應、氧化應激、血管生成、心肌纖維化著手。治療AMI的方式多種多樣，但急性期總的治療原則是盡快恢復心肌有效再灌注，縮小梗死面積，以降低發病率和死亡率。考慮AMI恢復期病人一般為高齡、有合并癥且正在接受多種藥物治療，臨床醫生需綜合考慮病人的危險因素，評估再發心肌梗死的風險，選擇合適的二級預防方案，以改善病人的預后［38］。對于AMI的新型療法，如秋水仙堿、IL-6受體抑制劑、血管緊張素Ⅳ等新型抗炎藥物及干細胞療法、基因療法、抑制心肌纖維化治療等，目前研究還僅限于動物實驗，未來還需開展嚴謹、安全、高質量的臨床試驗。

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（收稿日期：2023-04-01）

（本文編輯王麗）