利用TCGA和GEPIA2公共數據庫分析ACSM3與卵巢癌預后的關系

【摘要】 目的研究腫瘤基因圖譜（TCGA）數據庫中酰基輔酶A合成酶中鏈家族成員3（ACSM3）在357例卵巢癌患者中的表達量及其與患者生存狀況的關系。 方法對TCGA數據庫中357例卵巢癌患者的ACSM3表達量及其與生存情況的關系進行分析，尋找其共表達基因并進行基因本體（GO）富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析。 結果多因素Cox回歸分析進一步表明，ACSM3是卵巢癌患者預后的影響因素，其共表達基因富集分析結果與炎癥應答和腫瘤中基因異常轉錄相關。 結論ACSM3的表達對卵巢癌患者的預后具有重要的意義，高表達預后較好。ACSM3可以成為指導臨床醫師評估卵巢癌患者預后的重要指標。

【關鍵詞】酰基輔酶A合成酶中鏈家族成員3；腫瘤基因圖譜；預后；卵巢癌

中圖分類號： R737.31文獻標志碼： ADOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2024.02.006

Analysis on relationship between ACSM3 and ovarian cancer prognosis by TCGA and GEPIA2 public databases

HOU Juan， TENG Changcai， WANG Tao

【Abstract】 ObjectiveTo investigate relationship between the expression levels of Acyl-CoA medium-chain synthetase 3 （ACSM3） and the survival status of 357 patients with ovarian cancer in the cancer genome atlas （TCGA） database. MethodsThe expression levels of ACSM3 and their relationship with survival conditions in 357 patients with ovarian cancer in TCGA database were analyzed， and co-expression genes of ACSM3 were searched for gene ontology （GO） enrichment analysis and Kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG） enrichment analysis. ResultsMultivariate Cox regression analysis further indicated that ACSM3 was a prognostic factor for patients with ovarian cancer， and its co-expression gene enrichment analysis results were associated with inflammatory response and abnormal gene transcription in tumors. ConclusionThe expression of ACSM3 is of great significance for the prognosis of patients with ovarian cancer， and high expression of it has better prognosis. ACSM3 can be an important indicator for guiding clinicians to evaluate the prognosis of patients with ovarian cancer.

【Keywords】Acyl-CoA medium-chain synthetase 3 （ACSM3）; the cancer genome atlas （TCGA）; prognosis; ovarian cancer

卵巢癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤，由于其起病隱匿，一旦發現大多處于中晚期。由于缺乏有效的治療藥物和治療手段，卵巢癌的病死率較高，其五年生存率不足40%［1］。卵巢癌具有極易復發轉移和產生化療藥物耐藥的特性，因此提高卵巢癌的早期診斷技術和提高化療效果對卵巢癌的治療以及延長患者的生命至關重要［2］。盡管對晚期卵巢癌患者采取手術和化療相結合的治療方式，但是并沒有在很大程度上提高卵巢癌患者的生存時間或降低其復發轉移率［3］。卵巢癌是一種多基因疾病，導致卵巢癌患者的復發、轉移以及化療耐藥的分子機制仍然不十分明確［4］。因此研究卵巢癌細胞與正常卵巢組織的分子生物學特征，尋找差異并進一步分析研究其分子機制，發現新的與卵巢癌復發轉移相關的基因具有十分重要的意義。酰基輔酶A合成酶中鏈家族成員3（ACSM3）是酰基輔酶A中鏈（C4-C14）合成酶家族的成員之一，其至少包含5種蛋白質，ACSM3在多種癌癥中存在表達的改變，但在卵巢癌中的表達變化情況尚不十分清楚，因此筆者利用公共數據庫分析其在卵巢癌中表達量的改變及其表達量與預后的關系［5］。

1 資料與方法

1.1 一般資料

腫瘤基因圖譜（the cancer genome atlas， TCGA）是目前最大的癌癥生物信息數據庫，包含了大量的腫瘤患者相關信息。筆者從cbioportal（cBioPortal for Cancer Genomics）中選取2011年發表在自然雜志上的被TCGA數據庫收錄的489例卵巢癌患者的mRNA表達數據和臨床數據，并根據年齡、腫瘤分級、臨床分期、腫瘤殘余以及基因突變等臨床信息的完整程度，最終篩選得到357例卵巢癌患者資料用于分析研究。本文所下載隨訪數據截止時間均為2022年11月。GEPIA2（http：//gepia2.cancer-pku.cn/#survival）數據庫用于分析卵巢癌中癌旁和癌組織中ACSM3的表達情況及共表達基因的選擇，rgt;0.3，Plt;0.05。

1.2 方法

分析TCGA數據庫中357例卵巢癌患者的信息，ACSM3進行單因素和多因素生存分析，判斷其是否與預后相關。357例卵巢癌患者的總生存期（overall survival， OS）定義為從診斷到死亡的生存時間，無疾病生存（disease free survival，DFS）指手術結束至局部復發或遠處轉移或最后一次隨訪的時間。將357例卵巢癌患者的臨床資料依年齡、美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌癥臨床分期、美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive CancerNetwork，NCCN）腫瘤分級、術后腫瘤殘余、基因突變數以及對鉑類化療藥物的敏感性進行分類納入生存分析。對ACSM3的共表達基因進行基因本體論（gene ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）信號通路分析。

1.3 統計學方法

Graphpad Prism5.0軟件和SPSS 21.0軟件進行統計分析和繪圖。符合正態分布且方差齊性的計量資料以均數±標準差（ ±s）表示，兩組間均數比較采用t檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-Rank分析生存差異。運用Cox比例風險回歸模型分析卵巢癌患者的生存影響因素，檢驗水準：α=0.05。

2 結果

2.1 Kaplan-Meier分析與卵巢癌預后相關的因素

在TCGA網站獲取357例卵巢癌患者的基因表達資料及臨床資料，見表1。年齡按照中位數分為高年齡組（≥59歲）和低年齡組（＜59歲）；臨床分期分為早期組（Ⅰ期+Ⅱ期）和晚期組（Ⅲ期+ Ⅳ期）及未知；腫瘤分級分為低級別組（G1+G2）和高級別組（G3+G4）及未知；腫瘤殘余分為有殘余組、無殘余組及未知；基因突變數量按照中位數分為高突變組、低突變組和未知；對鉑類藥物敏感性分為敏感組、不敏感組和未知;ACSM3按照表達量的中位數分為高表達組和低表達組。生存分析結果顯示，ACSM3和基因突變數與卵巢癌的預后相關，ACSM3高表達組與基因低突變組卵巢癌患者預后較好，中位生存時間明顯高于ACSM3低表達組和基因高突變組，ACSM3表達在無病生存中沒有統計學意義。見表1，圖1 A、1B。

2.2 ACSM3在癌和癌旁組織及不同分期中的表達情況

在GEPIA2數據庫癌和癌旁組織基因表達數據中分析發現，ACSM3在癌組織中的表達量顯著低于癌旁組織，說明ACSM3屬于抑癌基因。見圖2A、2B。但是，在卵巢癌患者的早期組和晚期組中，表達量無明顯變化。見圖2 C。

2.3 單因素和多因素Cox回歸分析卵巢癌預后的影響因素

以年齡（lt;59歲=0， ≥59歲=1）、腫瘤分級（G1+G2=0，G3+G4=1，未知=2）、臨床分期（Ⅰ期+Ⅱ期=0，Ⅲ期+Ⅳ期=1，未知=2）、腫瘤殘余（無=0，有=1，未知=2）、ACSM3（低表達=0，高表達=1）、基因突變數（低突變=0，高突變=1，未知=2）、鉑類藥物敏感性（敏感=0，不敏感=1，未知=2）為自變量，以生存結局（生存=1，死亡=0）為因變量，單因素和多因素Cox回歸分析顯示，ACSM3是卵巢癌患者總生存的獨立影響因素，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 ACSM3共表達基因GO富集分析和KEGG信號通路分析

眾所周知，一個性狀往往由多個基因共同控制。因此，我們通過GEPIA2以rgt;|0.3|，Plt;0.05為條件選擇ACSM3的共表達基因并進行GO富集分析和KEGG信號通路分析。GO分析顯示，生物過程（biological process，BP）主要富集在信號傳導和炎癥應答方面，細胞組分（cell component，CC）主要與膜表面組分相關，分子功能（molecular function，MF）主要與蛋白結合，整合素和GTP酶活性相關。見圖3 A。KEGG信號通路分析發現ACSM3共表達基因主要與癌癥異常轉錄調節相關。見圖3B。

3 討論

缺乏有效發現和診斷卵巢癌的方法是卵巢癌病死率較高的原因之一。目前，卵巢癌治療手段包括手術、化療和免疫治療等多種方法，但由于其發生和發展的分子機制尚不甚明確，因此當前卵巢癌患者面臨著較高的復發轉移風險，同時其生存期也相對較短［1，3，6］。為提高卵巢癌患者的生存時間，降低復發轉移的風險，需要發現更多與卵巢癌預后及診斷相關的新型分子標志物，為臨床醫師診斷和治療提供參考［7］。據文獻報道，ACSM3與肝癌、黑色素瘤以及淋巴瘤的發生和發展相關，但是在卵巢癌中的研究相對較少［8］。代謝的改變是腫瘤細胞一個十分重要的特征，腫瘤細胞通過增加糖酵解和減少氧化磷酸化來產生能量維持其增殖生長所必需［7，9］。ACSM3在卵巢癌組織中表達量降低，有利于癌細胞中糖的代謝由氧代謝轉向糖酵解，同時有研究報道抑制糖酵解和谷氨酰胺的分解是一種潛在的卵巢癌治療方法［8，10］。在黑色素瘤中，ACSM3可以抑制黑色素瘤細胞的增殖侵襲和克隆形成能力，并且具有激活人體免疫系統的作用，通過抑制增殖侵襲和免疫殺傷兩種方式，影響其發生發展［5，11］。在卵巢癌中ACSM3高表達患者的預后較好，與本文分析觀點一致，但是否具有同樣的分子機制還需要后續通過大量的實驗驗證。一個性狀往往是由多個基因共同控制，因此筆者通過分析其共表達基因，更全面地了解ACSM3在卵巢癌中參與的分子機制［12］。GO富集分析結果顯示在生物進程方面ACSM3主要參與信號轉導和炎癥應答，細胞組分方面ACSM3主要與細胞膜表面的組分相關，分子功能主要集中在蛋白結合相關的功能。KEGG分析發現，ACSM3的共表達基因主要集中在癌癥轉錄異常調節的信號通路。ACSM3表達改變引起一系列代謝異常，導致基因轉錄表達異常，與在肝癌和黑色素瘤中的研究相一致。

ACSM3表達會引起腫瘤組織代謝改變，并引起多種信號通路中基因表達的改變，這些變化可能會引起癌變并且促進癌癥發生發展。ACSM3對于卵巢癌的發生發展具有重要作用，是卵巢癌預后的獨立影響因素，ACSM3的表達對卵巢癌的診斷治療和預后評估具有重要的臨床指導意義。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-05-25 修回日期：2023-11-24）

（編輯：潘明志）

基金項目： 山東省自然科學基金（ZR2017PH014）

第一作者簡介： 侯娟，女，主管檢驗師，醫學學士，研究方向：篩選鑒定與卵巢癌相關的關鍵基因。E-mail：1244568188@qq.com

通信作者： 王濤。E-mail：wangtaoliwang@163.com

［本文引用格式］ 侯娟，滕長財，王濤.利用TCGA和GEPIA2公共數據庫分析ACSM3與卵巢癌預后的關系［J］.右江醫學，2024，52（2）：133-138.