國內ICU多重耐藥菌感染患者的疾病負擔Meta分析

宋紅升 王忠禮 王宇萍

摘要：目的 了解國內ICU多重耐藥菌感染患者的疾病負擔，為多重耐藥的深入研究提供參考。 方法 2022年10月系統檢索中文數據庫中國知網、萬方、維普和中國生物醫學，以及英文數據庫PubMed，Embase，Web of Science和The Cochrane Library中收錄的有關中國ICU多重耐藥菌感染患者的疾病負擔的研究。由2位研究者獨立對文獻進行篩選以及提取數據后，采用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析。 結果 共納入中、英文文獻18篇。國內ICU患者發生多重耐藥菌感染的死亡風險是未發生多重耐藥患者的1.54～3.00倍，多重耐藥菌感染患者的平均住院時間比未發生多重耐藥菌感染的患者延長4.11～20.17 d，住院費用的研究均顯示了國內ICU患者發生多重耐藥菌感染會增加住院費用。 結論 國內ICU患者發生多重耐藥菌感染會增加死亡風險以及經濟負擔。但納入文獻均為回顧性研究，且以單中心研究為主，因此對待研究結果需謹慎。

關鍵詞：ICU；多重耐藥菌；醫院感染；疾病負擔；Meta分析

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Meta-analysis of disease burden in ICU patients infected with multidrug resistant bacteria in China

Song Hongsheng， Wang Zhongli， and Wang Yuping

（Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， School of Population Medicine And Public Health， Beijing 100730）

Abstract Objective To understand the disease burden of patients with multidrug resistance bacteria in the ICU in China and to provide a reference for further research on multidrug resistance. Methods Published studies on the disease burden of patients with multidrug resistance bacteria in the ICU in China were collected from the Chinese databases， which contained CNKI， Wanfang， VIP and SinoMed， and the English databases， which covered PubMed， Embase， Web of Science and The Cochrane Library， in October 2022. Two reviewers independently screened literature and extracted data. Then Meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software. Results A total of 18 works of Chinese and English literature were included. The risk of death in ICU patients in China with multidrug resistance bacterial infections was 1.54～3.00 times that in patients without multidrug resistance bacterial infections， and the average length of stay in patients with multidrug resistance bacterial infections was 4.11～20.17 days longer than that in patients without multidrug resistance bacterial infections. Studies on hospitalization costs had shown that ICU patients in China with multidrug resistance bacterial infections would increase hospitalization costs. Conclusion Multidrug resistance bacterial infections in ICU patients in China may increase the risk of death and economic burden. However， all of the studies were retrospective studies and single-center studies were mainly conducted， so the results should be treated with caution.

Key words ICU; Multidrug resistance bacteria; Hospital infection; Disease burden; Meta-analysis

多重耐藥菌（multidrug resistance bacteria，MDRO）指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌[1]。常見的多重耐藥菌包括多重耐藥鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等。根據最新發布的2020年全國細菌耐藥監測報告顯示，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率為53.7%，金黃色葡萄球菌對甲氧西林的耐藥率為29.4%，而不同病區耐藥菌檢出率分析顯示重癥監護病區多數常見耐藥菌的檢出率高于其他病區[2]。

抗菌藥物的不合理使用，是導致多重耐藥菌增加的重要原因，多重耐藥菌的傳播為醫院感染的預防與控制工作帶來隱患，已成為全球的一大難題。與此同時，耐藥造成的疾病負擔也不能忽視。據估計，2019年，全球約有127萬人因耐藥感染而死亡，495萬人的死亡與耐藥相關，而耐藥造成的傷殘調整壽命年（DALYs）約為4790萬，全球疾病負擔十分嚴重[3]。ICU是多重耐藥的高發病區，也是疾病負擔較重的病區，雖然對ICU患者多重耐藥菌感染疾病負擔的研究較多，但是與之相關的系統評價尚不足。本文通過Meta分析的研究方式，收集國內醫院ICU多重耐藥菌感染造成的疾病負擔的文獻，評價多重耐藥菌感染對國內ICU患者疾病負擔的影響，為重視ICU的合理用藥、加強院感防控以降低疾病負擔提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型

前瞻性或回顧性研究，包括橫斷面研究和隊列研究。

1.1.2 研究對象

國內ICU住院患者，年齡≥18歲，暴露組為多重耐藥菌感染者，對照組為非多重耐藥患者。

1.1.3 暴露因素

發生多重耐藥菌感染（包括耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥同時呈現耐藥的細菌）。

1.1.4 結局指標

根據查閱疾病負擔指標以及相關文獻介紹，確定結局指標包括死亡率、住院時間以及住院費用等。

1.1.5 排除標準

除中、英文以外文獻，僅摘要的文章、病例報告、病例系列、敘述性評論、綜述等，質量評價低于3分的文獻。

1.2 數據來源

在中文數據庫中國知網、萬方、維普、中國生物醫學，以及英文數據庫 PubMed， Embase，Web of Science和The Cochrane Library進行檢索，檢索時間限制為自建庫之日至2022年10月，檢索關鍵詞ICU、耐藥、疾病負擔，英文關鍵詞為Intensive Care Units、Drug Resistance， Multiple、cost of illness。

1.3 文獻篩選與數據提取

根據確定的納入排除標準，由2名研究者分別獨立地對文獻進行篩選，提取所納入文獻的資料，如遇分歧，則進行討論解決或由第三方裁決。隨后進行數據提取，提取的內容包括：①一般資料，如作者、發表時間、地區；②病例特征，如感染菌種、感染部位。然后對文獻的質量進行評價，由2名研究者分別獨立地使用質量評價量表對納入研究的偏倚風險進行評價，并交叉核對結果，如遇分歧，則進行討論解決或由第三方裁決。橫斷面研究采用美國醫療保健研究與質量局（AHRQ）推薦的橫斷面研究質量評價量表對偏倚風險進行評價，隊列研究則采用NOS量表評價偏倚風險，見圖1。

1.4 統計分析

分析采用Review Manager 5.4軟件。對二分類變量，采用優勢比（OR）為效應分析統計量，并提供其95%的置信區間（confidence interval，CI）。對連續性變量的分析，則用（x±s）來表示，若原始研究統計量采用中位數和四分位數，通過已編譯好公式的在線計算器（https：//smcgrath.shinyapps.io/estmeansd/），統一轉換為均值與標準差。采用χ?檢驗分析結果的異質性（檢驗水準為α=0.1），通過I?值對異質性進行定量的判斷。本研究的Meta分析均使用隨機效應模型。檢驗水準α=0.05。若存在明顯的臨床異質性，則進行亞組分析或敏感性分析，若無法分析則只對其進行描述。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

文獻篩選的流程及結果見圖1，檢索后共檢出文獻5527篇，經篩選，最終納入文獻18篇[4-21]，中文文獻17篇，英文文獻1篇，均為回顧性研究。文獻涵蓋10個省份的人群，包括4403名患者，其中多重耐藥者1752人，對照組2651人，對照的來源以感染患者為主。感染菌種方面，9篇文獻研究肺炎克雷伯菌感染，5篇文獻研究鮑曼不動桿菌感染，1篇文獻研究金黃色葡萄球菌感染，其余為不同的多重耐藥菌感染。耐藥種類方面，9篇文獻研究耐碳青霉烯類，1篇文獻研究耐甲氧西林，其余研究未限定耐藥種類的一般的多重耐藥人群。除李沖等[8]的研究為多家醫院的樣本，其他研究樣本來源均為單中心。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價

納入文獻質量評價結果見表2，納入的18個研究評分在4～7分，表明納入研究質量均為中等。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 多重耐藥菌感染患者死亡風險的Meta分析結果

共納入15項研究，其中9項在肺炎克雷伯菌感染患者中進行比較，4項在鮑曼不動桿菌感染患者中進行比較，1項在金黃色葡萄球菌感染患者中進行比較，1項在感染不同菌株的患者中進行比較；有9項研究在耐碳青霉烯類感染患者中進行比較，1項在耐甲氧西林感染患者中進行比較，其余5項在一般多重耐藥菌感染患者中進行比較。異質性檢驗結果顯示I?=60%，各研究間存在統計學異質性。隨機效應模型Meta分析顯示，國內ICU患者發生多重耐藥菌感染的死亡風險是未發生多重耐藥患者的2.15倍 [95%CI（1.54，3.00）]（圖2）。根據患者感染的菌株種類和耐藥的種類進行亞組分析，結果顯示肺炎克雷伯菌感染的患者中發生多重耐藥的死亡風險是未發生多重耐藥的1.80倍，鮑曼不動桿菌感染的患者中發生多重耐藥的死亡風險是未發生多重耐藥的5.90倍（圖3）；耐碳青霉烯類感染的患者中發生多重耐藥的死亡風險是未發生多重耐藥的2.00倍，一般多重耐藥菌感染的患者中發生多重耐藥的死亡風險是未發生多重耐藥的3.79倍（圖4）。

2.3.2 多重耐藥菌感染患者住院時間的Meta分析結果

共納入9項研究，其中3項在鮑曼不動桿菌感染患者中進行比較，3項在肺炎克雷伯菌感染患者中進行比較，3項在感染不同菌株患者中進行比較；有4項研究在耐碳青霉烯類感染患者中進行比較，其余5項在一般多重耐藥菌感染患者中進行比較。異質性檢驗結果顯示I?=88%，各研究間存在統計學異質性。隨機效應模型Meta分析顯示，國內ICU患者發生多重耐藥菌感染的住院時間長于未發生多重耐藥菌感染的患者（P<0.05）（圖5）。根據患者感染的菌株種類進行亞組分析，3篇文獻研究鮑曼不動桿菌，3篇文獻研究肺炎克雷伯菌，3篇文獻研究其他細菌感染，結果顯示鮑曼不動桿菌亞組和肺炎克雷伯菌亞組中患者是否發生多重耐藥菌感染的住院時間差異無統計學意義（P>0.05），其他細菌感染亞組中發生多重耐藥菌感染的住院時間長于未發生多重耐藥菌感染的患者（P<0.05）（圖6）。根據患者耐藥的種類進行亞組分析，耐碳青霉烯類感染的患者中是否發生多重耐藥菌感染的住院時間差異無統計學意義（P>0.05），一般多重耐藥亞組中發生多重耐藥菌感染的住院時間長于未發生多重耐藥菌感染的患者（P<0.05）（圖7）。

2.3.3 多重耐藥菌感染患者住院費用的Meta分析結果

共納入3個研究，異質性檢驗結果顯示I?=97%，各研究間存在統計學異質性。隨機效應模型Meta分析顯示，國內ICU患者中發生多重耐藥菌感染的患者平均住院費用高于未發生多重耐藥菌感染的患者96450元（P<0.05）（圖8）。在林佩賢等[10]的研究中比較了60名多重耐藥菌感染患者與35名非多重耐藥菌感染患者的住院費用，結果表明多重耐藥菌感染患者住院費用的中位數高于對照組17366.55元（P<0.05）。譚善娟等[12]的研究中比較了166名多重耐藥菌感染患者與166名非多重耐藥菌感染患者的住院費用，結果表明多重耐藥菌感染患者住院費用的中位數高于對照組126825.02元（P<0.001）。王丹等[13]的研究中比較了85名多重耐藥菌感染患者與85名未發生醫院感染患者的住院費用，結果表明多重耐藥菌感染患者住院費用的中位數高于對照組116147元（P<0.001）。

2.4 敏感性分析

在分析多重耐藥與死亡風險相關性及對住院時間影響中，依次地剔除每一項研究后，剩余研究間的異質性未發生改變，各合并效應量也未發現明顯的改變，結果與剔除前總體較為一致。

2.5 發表偏倚

發表偏倚檢驗的指標為超過10篇文獻報告的指標，見圖9。死亡率結局指標的漏斗圖較不對稱，提示可能存在一定的發表偏倚。采用Harbord法檢驗，顯示該結局指標無顯著偏倚（P>0.05）。

3 討 論

本研究結果顯示，國內ICU患者發生多重耐藥菌感染會增加死亡風險，這一結果與前文提到的耐藥感染在全球范圍造成的疾病負擔相符合[3]。由于各研究結果間存在異質性，因此對納入研究進行亞組分析。針對患者感染的菌株種類的亞組分析中顯示，亞組間的異質性較高，感染菌株的種類可能是異質性的一個來源。鮑曼不動桿菌亞組內的研究為同質，肺炎克雷伯菌亞組內仍存在異質性，結果表明其中還有其他異質性來源。鮑曼不動桿菌感染患者發生多重耐藥菌感染的死亡風險是未發生多重耐藥患者的5.90倍，鮑曼不動桿菌是我國院內感染最重要的病原菌之一，針對鮑曼不動桿菌的研究也占了多重耐藥菌研究的重要一部分[23-24]。研究表明多重耐藥鮑曼不動桿菌感染患者預后較差，主要與感染時APACHEⅡ評分、治療3日后CPIS升高、細菌未清除及治療后轉為泛耐藥菌有關[25]。

針對耐藥藥物種類的亞組分析中顯示，耐碳青霉烯感染的患者中發生多重耐藥的死亡風險是未發生多重耐藥的2.00倍，異質性檢驗顯示該亞組內依然存在異質性。碳青霉烯類抗菌藥物是臨床上治療革蘭陰性桿菌感染的重要藥物，而隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，細菌對碳青霉烯類耐藥的發生率較高，且由于其抗感染治療方案有限，耐碳青霉烯感染的死亡率也比較高[26-27]。一項對ICU耐碳青霉烯類腸桿菌感染的研究表明，年齡和既往高血壓是患者死亡的獨立影響因素，及時發現高危人群，才能對高危人群重點監測并及時采取措施[28]。本研究結果與Avendano等[29]對危重患者耐碳青霉烯感染的疾病負擔研究的OR值5.85相比偏小，雖然均得出死亡風險增高的結果，但由于本研究結果仍存在異質性，且研究較少無法進一步分亞組進行分析，因此對增加的死亡風險倍數需謹慎對待。同時，由于樣本來源不同，本研究納入的樣本均為國內ICU患者，與歐美地區人群一般特征的不同可能是多重耐藥對患者的影響有所不同的原因。

針對住院時間與費用的分析中顯示，國內ICU患者發生多重耐藥菌感染會增加住院時間，異質性檢驗表明各研究結果間存在異質性，對住院時間進行亞組分析，鮑曼不動桿菌患者亞組內異質性檢驗顯示亞組內的研究為同質，表明感染菌株的種類可能也是住院時間研究異質性的一個來源，而結果表明鮑曼不動桿菌患者發生多重耐藥未增加住院時間，由于亞組內納入研究少，因此結果需更多研究的驗證。由于住院費用的研究較少，無法進行亞組分析和敏感性分析，因此只對3項研究進行描述性總結，3項研究均顯示了國內ICU患者發生多重耐藥菌感染會增加住院費用，平均增加費用約21800～149680元不等。考慮住院費用可能與地區經濟水平、醫院等級等方面有關，因此不同研究間的結果存在較大的差異[30]。根據凌玲等的系統評價表明，醫院多重耐藥菌感染所造成的直接經濟損失916.61～98575.00美元不等，平均住院時間也有所延長[31]，與本研究ICU患者的結果一致。

本研究的局限性：由于納入的研究樣本特征各不相同，例如地區、感染部位可能也是產生異質性的來源，但由于樣本量受限，無法對這些條目進行亞組分析，因此存在一些異質性來源未被發現。納入的研究均為回顧性研究，針對死亡和住院費用的分析中多重耐藥發生與結局有明顯的時間順序，而針對住院時間，難以確定住院時間與多重耐藥發生的因果聯系，因此需要通過前瞻性研究來推斷。針對住院費用僅納入3項研究，且雖然考慮了不同國家的疾病經濟負擔的差異，但國內不同地區存在的差異無法調整，因此需謹慎對待研究結果。

綜上，我國ICU患者發生多重耐藥菌感染會產生較高的疾病負擔，無論是死亡風險還是經濟負擔都較非多重耐藥菌感染患者有所增加。因此對耐藥感染需引起足夠的重視，應加強醫院感染預防與控制工作的人才建設，指導科室合理使用抗生素，以減少耐藥感染的發生，從而提高患者的生存質量。

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基金項目：中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（No. 2021-I2M-1-045）

作者簡介：宋紅升，男，生于1998年，在讀碩士研究生，主要研究方向為公共衛生，E-mail： songhs@sph.pumc.edu.cn

*通信作者， E-mail： wyp@pumc.edu.cn