中藥治療化療后癌因性疲乏有效性及安全性的Meta分析

陳琳儷 張阿潤 卜文璐 趙欣然 劉傳波 孫韜

*基金項目：首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（2022-2-1023）；北京中醫(yī)藥十四五重點?？祈椖浚˙JZKBC0003）；國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1705100）

第一作者簡介：陳琳儷（1997-），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤學(xué)研究。

△通信作者：劉傳波，E-mail：Lcb4820@163.com

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京? 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京? 100078）

摘要：目的? 系統(tǒng)評價口服中藥對癌癥患者化療后癌因性疲乏的療效與安全性。方法? 全面檢索有關(guān)口服中藥治療癌癥患者化療后癌因性疲乏的臨床研究，使用（ROB2）風(fēng)險評估工具對納入的文獻進行質(zhì)量評價，使用Stata15軟件進行Meta分析。結(jié)果? 共納入30篇文獻，合并分析結(jié)果顯示口服中藥聯(lián)合化療治療化療后癌因性疲乏更有效［RR=1.59，95%CI=（1.40-1.80），P<0.01）］；Piper評分更低：［SMD=-1.98，CI=（-2.60，-1.36），P<0.01］；生活質(zhì)量更高［SMD=2.04，95%CI=（1.09，2.98），P<0.01］。安全性分析發(fā)現(xiàn)，口服中藥聯(lián)合化療治療不良反應(yīng)發(fā)生率更低，［RR=0.57，95%CI=（0.48，0.67），P<0.01）］。結(jié)論? 結(jié)果表明，口服中藥聯(lián)合化療與單一治療相比，可以顯著的改善癌癥患者癌因性疲乏的各種結(jié)局指標(biāo)，說明口服中藥治療癌癥患者化療后癌因性疲乏具有其臨床價值。

關(guān)鍵詞：癌因性疲乏；化療；口服中藥；系統(tǒng)評價；meta分析

中圖分類號：R730.5??? 文獻標(biāo)志碼：A?? ?文章編號：1007-2349（2024）05-0031-09

Meta-analysis of Effectiveness and Safety of Traditional Chinese Medicinein the Treatment of Cancer-Related Fatigue after Chemotherapy

CHEN Lin-li1， ZHANG A-run1， BU Wen-lu1， ZHAO Xin-ran1， LIU Chuan-bo2， SUN Tao2

（1. The Second Clinical School of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;2. Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China）

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the effectiveness and safety of oral Chinese medicine on cancer-related fatigue after chemotherapy in cancer patients. Methods： Clinical studies related to oral Chinese medicine treatment of cancer patients with cancer-related fatigue after chemotherapy were comprehensively searched. The quality of included literature was evaluated using （ROB2） risk assessment tool， and meta-analysis was performed using Stata15 software. Results： A total of 30 literature were included. The combined analysis showed that oral Chinese medicine combined with chemotherapy was more effective in treating cancer-related fatigue after chemotherapy ［RR=1.59， 95%CI=（1.40-1.80）， P<0.01］. Piper score was lower， ［SMD=-1.98， CI= （-2.60， -1.36）， P<0.01］. Quality of life was higher， ［SMD=2.04， 95%CI=（1.09， 2.98）， P<0.01］. Safety analysis showed that oral Chinese medicine combined with chemotherapy had a lower incidence of adverse reactions ［RR=0.57， 95%CI=（0.48， 0.67）， P<0.01）］. Conclusion： The results show that oral Chinese medicine combined with chemotherapy can significantly improve various outcome indexes of cancer-related fatigue in cancer patients when compared with single therapy， indicating that oral Chinese medicine has its clinical value in treating cancer-related fatigue after chemotherapy.

【Key words】Cancer-Related Fatigue; Chemotherapy; Oral Chinese Medicine; Systematic Evaluation; Meta-Analysis

癌因性疲乏（cancer related fatigue，CRF）是癌癥患者在抗腫瘤治療中，特別是化療后最常見的一種不良反應(yīng)。它與腫瘤本身及其治療有關(guān)，存在于腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療的全過程中。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)將CRF定義為“由癌癥或癌癥治療引起持續(xù)存在的、痛苦的、與身體、情感和/或認知有關(guān)的疲勞感或精力衰竭感，與運動量不相關(guān)，并干擾日常功能”［1］。與正常的疲乏表現(xiàn)不同的是，CRF持續(xù)的時間更長，更痛苦，疲勞感經(jīng)充足的睡眠及休息后仍難以緩解。CRF是癌癥患者常見的癥狀，一項包含129項研究共71568例患者的薈萃分析指出CRF的患病率達49%［3］，而接受化療和（或）放療治療的癌癥患者，CRF的發(fā)病率高達80%［4］。西醫(yī)對CRF的發(fā)病機制尚不明確，目前對于CRF尚無特效藥物［5］，這限制了臨床藥物的選擇。有研究建議將軀體活動和心理治療、中草藥、瑜伽、太極拳和針灸等治療作為CRF治療策略［6-8］。其中，口服中藥被認為是一種極為重要的治療策略。多項研究以及指南表明，中草藥與放化療同時使用，不僅對CRF有明顯療效，還有利于減輕患者放化療不良反應(yīng)［9-10］。雖然目前國內(nèi)開展了多項隨機對照試驗研究口服中藥治療癌因性疲乏的療效，但是受到樣本量及混雜因素的影響得出的結(jié)果并不一致，因此有必要通過定量分析對研究結(jié)果進行合并。本研究目的是采用系統(tǒng)綜述和Meta分析的方法，評估口服中藥治療癌因性疲乏的隨機對照試驗證據(jù)，為臨床上治療癌因性疲乏提供參考依據(jù)。

1? 資料與方法

1.1? 文獻來源? 全面檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)（WangFang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Web of Science、The Cochrance Library數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2022年5月18日。

1.2? 文獻檢索? 采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進行檢索，中文檢索詞為：“癌因性疲乏”“疲乏”“腫瘤相關(guān)性疲乏”“腫瘤”“癌”“中醫(yī)”“中藥”“草藥”“湯劑”“方”“化療”“隨機對照”“臨床試驗”等。英文檢索詞包括：“Neoplasms”“Neoplasia”“Fatigue”“Lassitude”“Traditional Chinese Medicine”“Herbal Medicine”“Chinese Herbal Drugs”“Randomized controlled trial”“Chemotherapy”“Clinical Trials Controlled”等。

1.3? 納入標(biāo)準? 試驗類型必須為隨機對照臨床試驗（RCT），此外納入標(biāo)準需符合P（paticipation）I（intervention）C（control）O（outcome）S （setting）原則，具體限定如下：P：患者明確診斷為癌因性疲乏，符合公認的癌因性疲乏的相關(guān)診斷標(biāo)準，所有納入研究的患者種族、年齡、性別等基線特征不作限制但必須具有可比性；I：試驗組采用中藥（包括湯劑，顆粒，丸等）聯(lián)合化療治療；C：對照組單純采用化療或聯(lián)合安慰劑；O：主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率：總有效率=（臨床治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)），對患者進行中醫(yī)證候評分，中醫(yī)癥狀積分減少>70%為顯效；癥狀評分減少30%～70%為有效；癥狀積分減少<30%為無效、Piper疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS）、生活質(zhì)量；S：患者來自門診或病房均可，醫(yī)院級別不限。

1.4? 排除標(biāo)準? （1）診斷標(biāo)準或療效評價標(biāo)準不明確的研究。（2）綜述、個案、驗案、臨床病例觀察、動物試驗類文獻。（3）重復(fù)發(fā)表的文獻。（4）數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.5? 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

1.5.1? 文獻篩選? 遵從Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5.0.2版關(guān)于研究入選的方法，將不同數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果導(dǎo)入到文獻管理軟件NoteExpress中，經(jīng)過2名具有循證基礎(chǔ)的研究者篩選文獻和提取資料，交叉核對結(jié)果，當(dāng)遇到分歧討論解決或由第3名研究者裁定。通過閱讀文章標(biāo)題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準的文獻。剩余文獻閱讀全文再次篩選，以確定最終符合納入標(biāo)準的文獻。篩選流程見圖1。

1.5.2? 數(shù)據(jù)提取? 提取納入研究的以下信息或數(shù)據(jù)。（1）研究特征：標(biāo)題、作者、發(fā)表時間、患者數(shù)（男、女）、干預(yù)措施、療程。（2）患者特征：年齡、性別、癌種，分期。（3）結(jié)局指標(biāo)：二分類結(jié)局指標(biāo)提取事件數(shù)和未發(fā)生事件數(shù)，連續(xù)型結(jié)局指標(biāo)提取均數(shù)和標(biāo)準差。

1.6? 偏倚風(fēng)險評估? 采用Cochrance 協(xié)作網(wǎng)提供的The Risk of Bias2（ROB2）風(fēng)險評估工具對納入文獻進行風(fēng)險偏倚評估，（1）隨機化過程中的偏倚。（2）偏離既定干預(yù)的偏倚。（3）結(jié)局測量的偏倚。（4）結(jié)局數(shù)據(jù)缺失的偏倚。（5）結(jié)果選擇性報告的偏倚。（6）整體偏倚。依據(jù)評價標(biāo)準對文獻做出低風(fēng)險、風(fēng)險未知、高風(fēng)險3種質(zhì)量判斷。

1.7? 統(tǒng)計學(xué)方法? 采用統(tǒng)計軟件Stata15.0對納入研究進行統(tǒng)計分析。首先對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，P≥0.1，I2<50%時提示無明顯異質(zhì)性；P<0.1，I2≥50%提示存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析或亞組分析探索異質(zhì)性的可能來源，選擇隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。計數(shù)資料選擇比值比（RR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，計量資料選擇權(quán)重均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，兩者均計算95%可信區(qū)間（CI），若P<0.05則認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻大于10篇，繪制漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚，并且采用egger test法對發(fā)表偏倚進行定量分析。

2? 結(jié)果

2.1? 納入文獻的基本特征? 初步獲得文獻1944篇，經(jīng)過標(biāo)題摘要初篩和全文篩選，最終納入30［11-41］篇RCT，29篇中文，1篇英文?？傆?030名患者，其中試驗組1011例，對照組1012例。其中7篇［12-15、23、31、40］文獻提及試驗組共脫落18例，6篇［12-15、23、31、40］文獻對照組共脫落15例。最終納入統(tǒng)計分析總病例數(shù)1997例，試驗組998例，對照組999例。30篇文獻均提及試驗組與對照組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），基線特征具有可比性；所有文獻均有明確的診斷標(biāo)準，3篇文獻［19、31、37］明確說明納入病例的中醫(yī)證候，余未報道。文獻的基本特征詳見表1。

2.2? 納入文章的質(zhì)量評價? 對納入文獻進行風(fēng)險評估。在選擇偏倚方面，14篇［12-14、19-21、26-27、30、36-38、40］文獻交代用隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機序列，14篇［15-18、22、25、28-29、31-35、34］文獻僅提出采用隨機分組，并未具體交代采用何種方法進行隨機，1篇［11］文獻采用隨機抽簽法進行分組，2篇［23-24］文獻未提及隨機分組。28篇［11-18、20-22、24-41］文獻未對是否實施分配隱藏做出描述，2篇［19，23］文獻采用隨機分配法進行隨機方案分配隱藏。在實施偏倚方面，僅3篇［12、19、40］文獻提及盲法，因此可能存在實施偏倚的可能性。2篇［15、12］文獻提及脫落病例但未具體描述脫落原因，5篇［13-14、23、31、40］文獻提及脫落病例并且告知脫落原因。文獻質(zhì)量評價結(jié)果詳見圖2、圖3。

2.3? 臨床療效計數(shù)資料的分析

2.3.1? 總有效率? 納入的文獻共12篇［14-15、17-19、24、30、32、35、37-38、40］涉及總有效率，對12項研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示Chi2=14.89，P=0.187，I2=26.1%，異質(zhì)性不顯著。選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，合并后的RR值為1.59，CI為（1.40-1.80），合并效應(yīng)檢驗Z=7.215，P<0.01，口服中藥治療癌因性疲乏比單純化療總有效率高出45%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)表偏倚檢測中，結(jié)果見圖5，漏斗圖左右兩側(cè)并不對稱，進一步采用Eggers test進行量化分析，結(jié)果顯示t=3.88，P<0.01，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

2.4? 臨床療效計量資料的分析

2.4.1? Piper疲乏評分量表? 納入的文獻共13篇［11-12、14、16、18、20、22-26、38-39］涉及piper評分結(jié)果，納入統(tǒng)計病例數(shù)共906例，其中試驗組453例，對照組453例，對13項研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示Chi2=181.60，P<0.000，I2=93.40%，異質(zhì)性程度高。選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，森林圖見圖6。試驗組治療癌因性疲乏的piper總評分小于對照組，合并后的SMD值為-1.98，CI為（-2.60，-1.36），P<0.01，化療加上中藥治療癌因性疲乏比單用化療治療piper總評分低1.98，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示湯劑優(yōu)于顆粒和丸劑。采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源，見圖8，剔除異質(zhì)性較大的2篇［18、22］文獻后，I2下降至59.8%，但是Meta分析的結(jié)果與未剔除前的結(jié)果一致，說明Meta分析結(jié)果較為可靠。在發(fā)表偏倚中，漏斗圖見圖7，漏斗圖左右兩側(cè)不對稱，進一步采用Eggers test進行量化分析，結(jié)果顯示t=-4.95，P=0.000，表示存在發(fā)表偏倚。

2.4.2? 生活質(zhì)量? 共納入13篇［15-18、21-22、28-29、34、36-38、40］文獻使用生活質(zhì)量（QOL-30）評分量表，納入的病例總數(shù)為764例，其中化療＋中藥組共382例，單純化療組382例，對13項研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示Chi=321.66，P<0.01，I2=96.3%。采用隨機效應(yīng)模型進行合并，森林圖見圖9，中藥組治療癌因性疲乏的生活質(zhì)量評分高于純化療組。根據(jù)藥物劑型進行亞組分析，如圖10所示。湯劑的效果高于顆粒與丸劑。合并后的SMD值為2.04，95%CI為（1.09，2.98），P<0.01，化療加上中藥治療癌因性疲乏比單用化療治療的生活質(zhì)量高2.04，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。進行敏感性分析的結(jié)果如圖11。剔除異質(zhì)性較大的6篇［15-16、18、34、36-37］文獻后，I2下降至

圖9? 口服中藥治療化療后癌因性疲乏生活質(zhì)量森林圖

71.3%，但是合并結(jié)果與未剔除前比較無差異，說明Meta分析結(jié)果較為可靠。在發(fā)表偏倚中，漏斗圖見圖10，漏斗圖左右兩側(cè)近似對稱，進一步采用Eggers test進行量化分析，結(jié)果顯示t=2.18、P=0.052，表示不存在發(fā)表偏倚。

圖10? 口服中藥治療化療后癌因性疲乏生活質(zhì)量漏斗圖

圖11? 口服中藥治療化療后癌因性疲乏生活質(zhì)量的敏感性分析

2.5? 不良反應(yīng)與安全性分析? 治療化療后癌因性疲乏的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)，消化道反應(yīng)主要癥狀為惡心嘔吐、口干、頭暈、食欲減退等。在納入的記錄中，12篇［12-14、20-22、26、29、30-32、37］文獻進行了不良反應(yīng)評價，均報告了不良反應(yīng)例數(shù)。對此類研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示出現(xiàn)消化道反應(yīng)的Chi2=0.906，P=0.629，I2=0.0%，異質(zhì)性程度較小。選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，合并后RR值為0.57，95%CI為（0.48，0.67），合并檢驗效應(yīng)Z=-6.484，P<0.01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明口服中藥治療化療后癌因性疲乏可以減少不良反應(yīng)消化道反應(yīng)的發(fā)生。

2.6? 敏感性分析? 通過改變統(tǒng)計模型，判斷建立的Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定。對總有效率、piper評分、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)分別在固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)模型下計算RR值或SMD值，對所得的結(jié)果進行比較，由表2可知，采用兩種效應(yīng)模型得到的效應(yīng)值十分接近，可以認為本研究得出的結(jié)果可靠。

3? 討論

本研究采用Meta對已發(fā)表的應(yīng)用口服中藥治療癌癥患者化療后癌因性疲乏的臨床試驗進行分析，最終納入30項RCT，總計2030例患者，Meta分析結(jié)果提示，口服中藥聯(lián)合常規(guī)化療運用可有效改善癌癥患者癌因性疲乏癥狀，提高患者生活質(zhì)量，療效優(yōu)于單純化療組（P<0.01），口服中藥還可以有效降低化療后不良反應(yīng)的發(fā)生，說明口服中藥治療化療后癌因性疲乏具有其臨床價值。

癌因性疲乏屬于中醫(yī)“虛勞”的范圍，《素問·示從容論》中提到：“肝虛、腎虛、脾虛，皆令人體重?zé)┰保崾咎搫诘陌l(fā)生與肝脾腎密切相關(guān)。中醫(yī)認為，脾胃為后天之本，氣血生化之源，腎藏先天之精，為五藏陰陽之根，機體的“損”與脾腎關(guān)系密切。一次調(diào)查研究顯示CRF中醫(yī)辯證多以虛癥為主，共占87.88%，而氣虛及脾、肺氣虛證占43.43%［41］，而惡性腫瘤放化療后，破壞生長細胞，損傷臟腑，消耗氣血，更加重了癌因性疲乏的發(fā)展［42］。在中醫(yī)治療過程中，以“健脾益腎、補氣養(yǎng)血”為辨治的核心［43］，通過口服中藥有效的改善患者化療后癌因性疲乏狀態(tài)。王祥麟教授［44］臨床多以益氣健脾、滋陰養(yǎng)血、補腎填精之法治療癌因性疲乏，有效改善了患者疲乏癥狀；劉沈林教授［45］多從脾胃入手，平衡陰陽，氣血雙補，攻補兼施，在臨床上每獲良效；金軍教授［46］多從脾陰虛論治，運用甘淡養(yǎng)陰、陰陽并補、攻補兼施等法治療癌因性疲乏。大量的臨床證據(jù)表明，口服中藥在治療CRF具有明確療效。

西醫(yī)認為CRF是由多種機制所引起的多因素疾病，包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，免疫反應(yīng)和炎癥［47］等。而具有各種作用機制的藥物用于治療CRF，包括精神興奮劑，植物治療劑，生長因子，皮質(zhì)類固醇和抗抑郁藥等，臨床使用都具有一定的限制性［48］。因此，許多癌癥患者尋求補充和替代治療來改善這些相關(guān)癥狀，使用替代治療的調(diào)查綜述表明，中藥的使用率范圍從2.6%～100%，特別是中草藥，成為癌癥患者最常用的藥物［49］。研究表明，中藥成分中的抗炎，免疫調(diào)節(jié)和抗氧化能力可對CRF的治療產(chǎn)生積極作用［50］。一些研究發(fā)現(xiàn)，接受全身性癌癥化療藥物治療的癌癥患者出現(xiàn)CRF與MAPK通路有很大的關(guān)系［51］，即與炎癥細胞因子IL-6、TNF-α引起的組織損傷相關(guān)。而相關(guān)實驗已驗證，黃芪與白術(shù)可以通過MARK信號通路干擾相關(guān)細胞因子如IL-6和TNF-α表達，從而降低炎癥水平并緩解疲勞［52］。此外，中藥具有較小的不良反應(yīng)及可長期使用成為治療CRF的優(yōu)勢所在［53］。

本研究的局限性：（1）納入的RCT研究質(zhì)量有待提高。（2）各研究對癌因性疲乏的評價量表不一致，導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)納入的RCT研究較少。

綜上所述，口服中藥多以“健脾益腎、補氣養(yǎng)血”治法為主，對于化療后癌因性疲乏患者有一定的改善作用，但需要更多大樣本、設(shè)計嚴謹?shù)母哔|(zhì)量臨床研究，以獲得更可靠的研究數(shù)據(jù)，使其更好的指導(dǎo)臨床。

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（收稿日期：2023-07-10）