腸道菌群代謝產物與動脈粥樣硬化的相關性研究進展

王子洋 郭雨豪 溫銘杰

[摘要]?腸道菌群與人體健康緊密相連，被視為機體的“第二大腦”。近年來，腸道微生態與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的相關性日益引起學者關注，為理解和治療AS開辟新的視角和途徑。本文聚焦最新科研進展，主要闡述氧化三甲胺、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸及脂多糖四類腸道菌群代謝產物與AS之間的關系；同時，探討以調整腸道菌群為出發點的AS治療策略。

[關鍵詞]?腸道菌群；代謝產物；動脈粥樣硬化；機制；治療

[中圖分類號]?R543.5??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.026

人體腸道中分布著細菌、真菌、古生菌、病毒等多種微生物，其中細菌數量最多，占比在99%以上。腸道菌群在腸道微生態系統中占據重要地位，其代謝產物參與并調節機體代謝，與人體健康息息相關。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由各種理化因素造成的動脈壁內膜損傷，其可導致脂質積聚、纖維組織增生和鈣質沉著，進而繼發斑塊內出血、斑塊破裂及局部血栓形成。AS可誘發包括冠心病、腦卒中在內的一系列心血管疾病（cardiovascular?disease，CVD）。《中國心血管健康與疾病報告2022概要》[1]數據顯示，中國現有CVD患病人數3.3億例，其中腦卒中1300萬例、冠心病1139萬例。在中國城鄉居民疾病死亡構成比中，CVD位居首位，高于腫瘤和其他疾病；2020年，CVD分別占中國農村、城市死因的48.00%和45.86%[1]。AS是CVD的主要誘因之一。越來越多的研究表明，腸道菌群代謝產物與AS有密切關系，其具有成為AS治療靶點的潛力[2]。

1??腸道菌群及其作用

在人體腸道中定植的菌群數量龐大，有超過1000種的共生菌，總量約是人體自身細胞數目的10倍，總質量可達1kg。腸道菌群相互協調并與人類腸道細胞共同構成復雜且穩定的腸道微生態系統。健康穩定的腸道微生態系統是人類健康不可或缺的重要單元。腸道菌群及其代謝產物對人體的營養代謝、穩態調節等均有重要作用。首先，腸道菌群代謝產物如丁酸（butyric?acid，BA）等可作為底物直接進入腸道細胞中參與三羧酸循環及能量代謝，在營養代謝中至關重要；其次，腸道菌群被認為是人體中隱形的分泌器官，參與機體神經信號的傳導等生理活動[3]。此外，已定植的腸道菌群還可與外來致病菌競爭生態位并通過分泌相關細菌素的方式抑制致病菌的生長和定植，維持腸道微生物穩態。

2??AS患者腸道菌群的結構特點

研究表明AS患者腸道菌群的豐度和多樣性與健康對照人群無顯著差異，但部分細菌的相對豐度可發生明顯變化[4]。Toya等[5]研究發現，晚期冠狀動脈疾病患者腸道中的活潑瘤胃球菌相對豐度較對照組明顯增加。研究人員在一項12例AS患者與13名健康人群的腸道元基因組分析中發現，AS患者腸道中的羅氏菌屬與優桿菌屬豐度均顯著低于健康人群，其相對豐度分別約占健康對照組的48%和35%[6]。Jie等[7]對218例動脈粥樣硬化性CVD患者和187名健康人群的糞便進行宏基因組相關性研究，與健康人群相比，AS患者腸道中的普氏桿菌屬、擬桿菌屬豐度相對減少。腸道菌群相對豐度的變化揭示其與AS的發展具有較大關聯性；值得注意的是，羅氏菌與普氏菌均為BA產生菌，提示腸道菌群可通過相關代謝產物影響AS的形成與發展。

3??腸道菌群代謝產物對AS的影響

近年來，越來越多的研究聚焦于腸道微生態對AS及其衍生而來的CVD進程的影響。研究表明，腸道微生物可通過氧化三甲胺（trimethylamine?N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）、次級膽汁酸（secondary?bile?acid，SBA）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、維生素K、維生素B等多種代謝產物影響CVD的發展進程[8]。其中，TMAO、LPS與AS進展呈正相關，SCF、SBA與AS進展呈負相關。因TMAO的產生受飲食方式影響較大，理論上可通過科學的飲食管理降低TMAO血漿濃度延緩AS進程。LPS在腸屏障受損后入血，可引起炎癥反應，推進AS發展，提示腸屏障的重要性，亦為AS等非消化系統疾病的治療提供新思路[9]。SCFA為腸道微生物的代謝終產物，參與調節機體糖脂代謝、炎癥反應，被視作研究腸道菌群與全身代謝性疾病及AS的橋梁；SBA可與相關受體結合調節炎癥反應和脂代謝，其種類與組成受腸道菌群影響，是AS治療的潛在靶點之一。此外，腸道菌群代謝產物還可通過影響高血壓、肥胖、高血脂等間接調控AS進展。SCFA可降低血漿中膽固醇水平，對血壓有重要調節作用，并可影響脂肪、腸道和肝組織的代謝狀態，抑制肥胖及高血脂的發生；SBA可降低血漿膽固醇水平，維持血脂平衡[9-11]。

3.1??TMAO

TMAO是一種小分子化合物，在肝臟中由三甲胺經黃素單加氧酶（flavin-containing?monooxygenase，FMO）1和FMO3氧化形成；三甲胺主要由腸道細菌代謝磷脂酰膽堿、膽堿、肉堿、甜菜堿等物質形成[12]。目前已知梭菌屬、厭氧球菌屬與大腸桿菌等均對三甲胺的形成起重要作用[13]。Toya等[14]在88例冠狀動脈疾病患者與114名健康人群的比較研究中發現，冠狀動脈疾病患者的血清TMAO水平較健康人群高36%；且與健康人群相比，冠狀動脈疾病患者普遍存在腸道菌群紊亂現象。在一項對4007例接受選擇性冠狀動脈造影術患者的3年隨訪研究中發現，發生重大心血管不良事件（死亡、心肌梗死或腦卒中）患者的空腹血漿TMAO水平較未發生上述不良事件的患者顯著升高[15]。

TMAO在AS病理生理的各個環節中均發揮促進作用。首先，TMAO可引起內皮功能障礙，促進AS進展。TMAO通過激活核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）信號通路加重細胞炎癥反應，損害內皮細胞功能[16]。TMAO可抑制內皮祖細胞的超氧化物歧化酶活性，使細胞內的活性氧水平升高，減少一氧化氮的釋放，影響內皮細胞調節作用[17]。TMAO可促進內皮細胞中高遷移率族蛋白B1的表達，上調內皮細胞中Toll樣受體4的水平，進而抑制內皮細胞間緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白-1（zonula?occludens-1，ZO-1）和血管內皮-鈣黏蛋白的表達，破壞血管內皮屏障，加重內皮功能障礙[18]。其次，TMAO可促進泡沫細胞形成。巨噬細胞可通過CD36和清道夫受體（scavenger?receptor，SR）A1感知并攝取氧化修飾低密度脂蛋白；TMAO可上調CD36和SRA1表達，增加氧化修飾低密度脂蛋白在巨噬細胞內的積累，促進泡沫細胞形成，加重AS病變[19-20]。第三，TMAO還可促進血栓形成。TMAO促進內皮細胞釋放鈣離子，增強血小板募集，加強血小板黏附性，進而增強血小板對刺激分子的響應，誘導血栓形成的級聯反應[21]。TMAO還可顯著抑制內皮細胞的增殖和遷移，上調血管細胞黏附分子-1的表達，促進單核細胞黏附，促進AS發生[22]。

3.2??SCFA

SCFA主要由腸道菌群分解膳食纖維等碳水化合物產生。人體中常見的SCFA包括乙酸、丙酸、BA等。其中，BA被證實可抑制AS的發生。Ma等[23]研究發現，丁酸鹽灌胃干預可使AS模型小鼠血漿中三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，使異常增高的促炎因子及降低的血漿抗炎因子指標得以糾正。

BA可通過減少機體腸道對促炎因子和促炎代謝產物的吸收抑制細胞應激反應，調節血管內皮炎癥反應，緩解AS進展。BA可通過與G蛋白耦聯受體41（G-protein?coupled?receptor?41，GPCR41）結合，促進腸道緊密連接蛋白等的表達，進而增強腸道屏障完整性，減少TMAO、LPS等進入血液循環，抑制機體炎癥反應[24]。BA還可通過抑制組蛋白脫乙酰酶降低血管細胞黏附分子-1的表達，抑制單核細胞黏附作用，抑制NF-κB信號通路活性[25]。此外，BA還可通過作用于RNA結合蛋白下調促炎因子COX-2及腫瘤壞死因子-α的表達，進而緩解細胞氧化應激和炎癥反應[26-27]。BA可減少細胞內膽固醇積累，緩解AS進展。BA下調尼曼-匹克C1樣蛋白1（Niemann-?Pick?C1-like?1，NPC1L1）膜蛋白的表達，抑制腸上皮細胞對腸腔中膽固醇的吸收，降低體內膽固醇水平[28]。BA可通過抑制脂質斑塊的形成，緩解AS進展。BA可改善內皮細胞中血管細胞黏附分子-1、E-選擇素等細胞黏附分子的過度表達，并使平滑肌細胞周期停滯在G0/G1期，抑制平滑肌細胞過度增殖，減少斑塊的形成[29-30]。

3.3??SBA

脂質代謝異?？纱龠MAS的發生發展，而腸道微生物群可影響宿主的能量與脂質代謝[31-32]。SBA由初級膽汁酸排入腸道后在腸道菌群作用下產生，其與脂質代謝密不可分，又因其生成與腸道菌群密切相關，故可作為腸道菌群調整機體脂質代謝、影響AS進程的重要橋梁。Charach等[33]研究發現，冠狀動脈疾病患者的SBA排泄顯著減少。SBA可作為信號分子，通過激活法尼酯X受體和G蛋白膽汁酸耦聯受體5調節機體脂質代謝與免疫反應，減緩AS進程[34]。法尼酯X受體主要在肝臟和腸道中表達，其激活對機體脂質代謝的調控意義重大。Moschetta等[35]研究發現，法尼酯X受體基因敲除小鼠血漿和肝臟中的膽固醇和三酰甘油水平均顯著增加；法尼酯X受體的激活還可上調磷脂轉運蛋白的表達，促進脂質分解[36]。

G蛋白膽汁酸耦聯受體5主要在CD14陽性的單核細胞和巨噬細胞中大量表達，其激活主要介導機體的免疫抑制效應。一方面，慢性炎癥發生時，G蛋白膽汁酸耦聯受體5的激活可通過環腺苷酸信使分子抑制NF-κB介導的炎癥反應，減少白細胞介素-6等炎癥因子的釋放，減少對血管內皮細胞的損傷[37]。另一方面，SBA對G蛋白膽汁酸耦聯受體5的激活可下調巨噬細胞SR?CD36與SRA的表達，進而抑制其對氧化修飾低密度脂蛋白的攝取，減少泡沫細胞的形成，延緩AS進程[38]。

3.4??LPS

LPS是革蘭陰性菌細胞壁中的特有成分，是一種內毒素，可促進AS的發生。統計數據表明，冠心病患者糞便中LPS水平顯著高于健康人群，且其腸道中普通類桿菌和多雷擬桿菌的豐度明顯下降[39]。

LPS可影響內皮細胞功能，推進AS進展。LPS可與Toll樣受體4結合并激活促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，上調細胞中腫瘤壞死因子-α等促炎因子及細胞黏附因子的表達，并上調編碼NADPH氧化酶（NADPH?oxidase，NOX）2、NOX4等基因的表達，提高細胞中活性氧水平，影響內皮細胞穩態[40]。

LPS還可影響膽固醇的逆向轉運，促進AS進展。LPS抑制膽固醇代謝后通過膽汁和糞便排出，減少巨噬細胞中膽固醇的釋放，并上調血管內皮細胞中血管過氧化物酶1的表達，而后者被證實可介導低密度脂蛋白膽固醇的氧化，促進泡沫細胞的形成[41-42]。LPS還可與Toll樣受體4結合，放大血小板對常見激活劑的凝集反應，加速血栓形成，促進AS進展[43]。

4??AS的治療

當前，AS的傳統治療手段主要以降脂藥物（如他汀類藥物）、抗血栓形成類藥物（如阿司匹林）及手術治療為主。盡管他汀類藥物是目前全球范圍內應用最廣泛的降脂藥物，對降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇有較好的效果，但長期服用仍會引發較嚴重的不良反應，如肌毒性、胃腸黏膜受損、肝腎功能損傷等[44]。

益生菌與益生元作為直接作用于腸道菌群的外來補充物，其治療價值愈發受到研究者的重視。研究發現聯合益生菌Lab4P可顯著降低血漿中三酰甘油水平，提高高密度脂蛋白水平，并抑制血管平滑肌細胞與單核細胞的遷移、單核細胞與巨噬細胞的增殖[45]。益生元白藜蘆醇可通過改變腸道微生物區系組成，抑制三甲胺與TMAO的生成，增加膽汁酸的排泄，降低血漿中膽固醇水平，延緩AS進程[46]。

中醫藥治療具有多組分、多靶點、多途徑等特點。近年來越來越多的研究證實，某些中藥成分可通過調節腸道菌群延緩AS進展。銀杏內酯B是治療心腦血管疾病常用藥銀杏的有效成分，可調節腸道微生物區系，增加類桿菌豐度，降低三甲胺和TMAO水平，從而減少高脂血癥誘導的血脂異常與炎癥反應，減少AS斑塊體積和數量，緩解腸屏障功能障礙[47]。Li等[48]研究發現鐵皮石斛可增加大鼠腸道中擬桿菌的相對豐度，改善腸道菌群失衡，并可顯著提升患病模型大鼠血清和糞便中的BA水平，觸發BA介導的抗炎通路，從而有效改善其脂質代謝異常與高血壓；丹參提取物丹參酚酸B可通過調節LPS誘導的RAW細胞中絲裂原活化蛋白激酶/NF-κB信號通路，減少細胞中炎癥分子的表達，緩解炎癥反應[49]。

5??問題與展望

腸道菌群可從能量代謝、信號調節等角度影響宿主機體的日常運轉。隨著基因組測序技術的普及與相關炎癥通路研究的不斷完善，TMAO、SCFA、SBA、LPS等腸道菌群代謝產物與AS的相互作用機制逐漸清晰，這有助于相關藥物的研發與試驗。但值得注意的是，在宿主與腸道微生物相互作用的過程中，目前對菌群比例及代謝產物變化是AS進展的原因還是結果仍存在爭議。這需要在未來的研究中關注微生物在腸道中對人體的作用。目前，以腸道菌群為著手點的合生元治療方法在臨床中的應用并不十分廣泛，這與益生菌、益生元的相關藥物劑量難以把控、藥用個體性差異較大、難以保證長期穩定效果等因素相關。值得注意的是，近年來多項研究揭示中草藥某些成分對腸道菌群重塑及AS治療具有有效性，這給使用中西醫結合辨證治療AS帶來信心，未來仍需在此治療方法上繼續探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–28）

（修回日期：2024–04–15）