原肌球蛋白受體激酶A和p75在相關腫瘤中的研究進展

[摘要]"神經生長因子是神經營養因子家族成員之一，其在調節外周神經元和中樞神經元的活動中發揮重要作用。研究發現，神經生長因子在調節腫瘤的發生發展中發揮重要作用，其主要通過原肌球蛋白受體激酶A（tropomyosin"receptor"kinase"A，TrkA）和p75兩個經典的神經生長因子受體發揮作用。TrkA、p75的表達與腫瘤的生物學特性及臨床病理相關因素密切相關。在調節腫瘤生物學特性方面，神經生長因子所發揮的作用也因上述兩種受體作用的不同而發揮不同甚至截然相反的作用。本文綜述TrkA、p75在不同類型腫瘤組織中的表達情況，闡述其在神經生長因子中的作用差異，并就造成此種差異的原因及可能存在的機制進行進一步探討。

[關鍵詞]"神經生長因子；p75；原肌球蛋白受體激酶A；腫瘤；作用機制

[中圖分類號]"R73""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.024

1""神經生長因子及其受體

神經生長因子（nerve"growth"factor，NGF）是神經營養因子家族成員之一[1]。神經生長因子受體（nerve"growth"factor"receptor，NGFR）介導NGF產生生物學效應。NGFR包括高親和力受體和低親和力受體。其中，原肌球蛋白受體激酶A（tropomyosin"receptor"kinase"A，TrkA）是高親和力受體，具有酪氨酸蛋白激酶活性，是原癌基因的編碼產物。TrkA對NGF的親和力最高，NGF的大部分功能通過TrkA實現[2]。p75屬于腫瘤壞死因子受體超家族，其受多種神經營養因子調控。p75和TrkA可相互調節彼此的活性。p75可調節TrkA對較低水平NGF的反應，TrkA以配體依賴方式促進p75細胞外結構域的脫落；但在TrkA缺乏時，p75通過NGF或前體NGF誘導細胞凋亡，從而提供p75和TrkA可直接相互作用的結構證據[3-4]。

2""TrkA、p75對腫瘤生物學特性的影響

2.1""神經系統腫瘤

p75在神經膠質瘤組織中高表達，且高表達p75的神經膠質瘤細胞具有更強的侵襲性。p75通過下調Ras同源基因家族成員A的活性，引起腫瘤細胞骨架肌動蛋白重構，從而增強腫瘤細胞的轉移和侵襲能力[5]。相反，TrkA可介導NGF降低腫瘤細胞的侵襲性；且TrkA可介導神經膠質瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞的程序性死亡，抑制神經膠質瘤細胞的成瘤[6-7]。

2.2""消化系統腫瘤

在口腔鱗狀細胞癌中，TrkA高表達，且與腫瘤的良好預后相關，推測這可能與人乳頭瘤病毒感染有關[8]。涎腺導管癌是一種預后不良的侵襲性腫瘤，組織學上類似于乳腺導管原位癌，常伴有人表皮生長因子受體2（human"epidermal"growth"factor"receptor"2，HER2）陽性，抗HER2治療是涎腺導管癌的潛在治療方法[9]。研究發現，涎腺導管癌組織中TrkA高表達，且患者預后不良，TrkA可能是涎腺導管癌的潛在治療靶點，尤其是HER2陰性涎腺導管癌[10]。

在食管鱗狀細胞癌中，p75在低分化、中分化、高分化腫瘤組織中呈依次遞減的分布趨勢[11]。p75的表達增加與腫瘤分級相關，腫瘤分級越高，p75的表達水平越高，表明p75高表達與食管鱗狀細胞癌的侵襲性有一定的相關性[12]。高表達p75的食管鱗狀細胞癌具有細胞自我更新、抵抗化療的干細胞特性[13]。此外，TrkA可與NGF形成自分泌環，為食管鱗狀細胞癌的細胞生長創造條件[14]。體外研究發現，促進p75的表達可抑制細胞周期蛋白A、D1、E等的表達，進而通過誘導細胞周期停滯促進腫瘤細胞的死亡[15]。膽堿能可通過刺激胃上皮誘導NGF的表達，NGF在胃上皮內的過表達可促進癌變。臨床前研究表明，Trk抑制劑和抗NGF抗體可通過靶向乙酰膽堿-NGF軸治療胃癌[16]。一項p75與肝癌臨床病理相關因素研究發現，肝癌組織中p75的表達量低于癌旁組織[17]。p75同樣具有介導NGF誘導腫瘤細胞周期停滯的作用[18]。研究表明，p75可通過激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）信號通路促進肝癌細胞凋亡，抑制腫瘤的發生發展[19]。TrkA在肝癌的形成過程中可介導NGF促進腫瘤血管的形成，為腫瘤的生長創造條件[20]。在胰腺癌中，TrkA和NGF的表達上調，阻斷TrkA的表達可增強胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感度，抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱Akt）信號通路可促進細胞凋亡[21]。p75可提高胰腺癌細胞侵犯外周神經的能力[22]。在小鼠模型中，NGF的過表達可導致神經擴張，有助于通過軸突增加神經-腫瘤相互作用，加速胰腺癌發展，降低生存率[23]。NGF對胰腺癌既有刺激作用，也有抑制作用，其由TrkA與p75的表達水平比值決定[24]。

2.3""乳腺系統腫瘤

研究表明，TrkA過表達可驅動正常乳腺上皮細胞的致癌轉化過程，且對泛Trk抑制劑高度敏感，其是正常乳腺上皮細胞增殖失調的驅動因素，推測其可能在乳腺癌的發生中起重要作用[25]。在乳腺癌中，TrkA的過表達可提高乳腺癌細胞的增殖和轉移能力[26]；且p53可通過抑制含SH2結構域的蛋白質酪氨酸磷酸酶1引起TrkA酪氨酸磷酸化，從而抑制細胞增殖[27]。研究發現，TrkA受體經MAPK途徑發揮促有絲分裂作用，而p75可經核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）途徑發揮抗凋亡作用[28]。研究發現，在HER2陽性乳腺癌中，TrkA的表達增加，TrkA信號的藥理學靶向性導致HER2陽性乳腺癌細胞的存活率降低；50%的HER2陽性乳腺癌對抗HER2靶向治療具有耐藥性，或許TrkA可作為HER2陽性乳腺癌的替代治療靶點[29]。Regua等[30]首次報道信號轉導及轉錄活化因子3（signal"transducer"and"activator"of"transcription"3，STAT3）和TrkA在三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌中顯著共過表達和共激活，TrkA和STAT3在細胞質中共定位，且通過磷酸化作用促進致癌基因的轉錄，從而揭示在TrkA過表達腫瘤中激活STAT3介導的乳腺癌轉移的新機制。

2.4""生殖泌尿系統腫瘤

與宮頸腺癌和正常宮頸組織相比，宮頸鱗狀細胞癌中的NGF和TrkA過表達，NGF和TrkA可參與驅動宮頸癌腫瘤微環境中的神經浸潤，這可能與胃癌和胰腺癌類似[16，23]。體外研究表明，酪氨酸激酶抑制劑GNF-5837靶向TrkA可降低宮頸癌細胞的生存能力，表明靶向NGF和TrkA可能是該亞型宮頸癌的靶向治療策略[31]。

TrkA在前列腺癌的發展過程中異位表達，介導NGF，從而促進腫瘤細胞的增殖，但p75表達量卻隨著腫瘤惡性程度的增加而減少[32]。NGF通過p75發揮抑制前列腺癌細胞侵襲的重要作用[33]。隨著前列腺癌惡性程度的提高，p75的表達在腫瘤組織中逐漸下降，而在前列腺癌病灶周圍的平滑肌細胞中p75卻會重新表達[34]。

在惡性程度較高的卵巢癌中，磷酸化的TrkA高表達[35]；但TrkA、p75兩種受體在漿液性卵巢癌中的表達差別不大，這難以作為評估其臨床預后的指標之一[36]。研究表明，在卵巢癌進展期間，NGF和TrkA的信使RNA和蛋白表達水平升高，尤其是在該疾病的晚期階段，其表達水平更高[37]。研究表明，在上皮性卵巢癌進展過程中，NGF和TrkA的表達增加，二者相互作用激活PI3K/Akt等信號通路，并通過多種致癌基因促進腫瘤細胞的增殖、存活及血管生成；另有研究發現，NGF/TrkA的腫瘤效應取決于上皮性卵巢癌細胞中miR-145-5p水平的調節，其上調可作為上皮性卵巢癌的治療策略[38-40]。

與正常組織相比，在睪丸精原細胞瘤組織中可檢測到p75高表達，而未檢測到NGF及其高親和力TrkA，屬于p75信號通路及其促凋亡靶基因的磷酸JNK的核染色增加，p75和磷酸化-JNK的表達頻率降低與腫瘤分期進展有關，推測p75可能是睪丸精原細胞瘤等腫瘤分期的特異性標志物[41]。

2.5""頭頸部腫瘤

在頭頸部鱗狀細胞癌中，NGF和TrkA的表達水平升高。NGF在腫瘤細胞和神經周中高度表達，而TrkA在存在神經周侵襲的腫瘤細胞中表達更高。通過STAT3激活促進頭頸部鱗狀細胞癌中上皮間質轉化和表皮生長因子受體抑制劑厄洛替尼抵抗，阻斷TrkA信號可顯著逆轉上皮間質轉化并增強頭頸部鱗狀細胞癌細胞對厄洛替尼的敏感度[42]。研究表明，甲狀腺癌中TrkA與神經浸潤有關，p75在大多數未分化甲狀腺癌中過度表達，表明甲狀腺癌中TrkA、p75等神經營養因子受體具有作為新的治療靶點的潛在價值[43]。

2.6""呼吸系統腫瘤

在不同亞型的肺癌組織中，TrkA、NGF、p75的表達水平不同，其中TrkA和NGF在鱗狀細胞癌中的表達最高，p75在所有亞型肺癌中的表達均升高。但在肺癌腫瘤微環境中并未發現NGF、TrkA、p75表達。從臨床角度看，抗TrkA療法在肺鱗狀細胞癌的治療中可能更有效，并可能最終與NGF靶向治療相關[44]。

2.7""黑色素瘤

NGF通過激活TrkA和p75增強黑色素瘤細胞的增殖和遷移[45]。研究發現，p75在大多數原發黑色素瘤和轉移瘤中表達，而TrkA在大多數原發性黑色素瘤中表達水平降低，且在轉移瘤中幾乎檢測不到，表明TrkA并未刺激黑色素瘤進展[46]。在黑色素瘤細胞中，TrkA過表達可誘導抗增殖反應[47]。研究顯示，黑色素瘤的進展與神經侵犯性和TrkA、p75相關[48-49]。酪氨酸激酶抑制劑恩特雷替尼治療黑色素瘤具有有效性，但其指向其他途徑，而非TrkA途徑，這有待于進一步研究[50]。

3""討論

上述研究表明，NGF及其受體TrkA、p75與腫瘤細胞的增殖、凋亡和遠處轉移等生物學特性都有密切聯系。TrkA屬于酪氨酸激酶，是NGF的高親和力受體，與NGF結合后可激活多種信號通路，包括MAPK、PI3K等途徑。p75是NGF的低親和力受體。p75缺乏內在的催化活性，但其對下游信號因子的調控卻不容忽視。綜上，在不同類型的腫瘤中，TrkA、p75兩種受體的表達存在顯著差異，TrkA、p75兩種受體介導NGF對腫瘤的調節作用不同，即使是同一種受體在不同腫瘤中介導NGF的作用也不同。且TrkA和p75在對化療藥物的抵抗方面也發揮不同的作用[51]。NGF及其受體的研究為腫瘤治療開辟新途徑。相信隨著研究的不斷深入，著眼于NGF及其受體TrkA、p75的相關治療措施研究必將獲得突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BARBACID"M."Neurotrophic"factors"and"their"receptors[J]."Curr"Opin"Cell"Biol，"1995，"7（2）："148–155.

[2] FLIGHT"M"H."Neurotrophic"factors："Ride"back"to"the"nucleus[J]."Nat"Rev"Neurosci，"2011，"12（10）："550–551.

[3] BARKER"P"A."A"p75（NTR）"pivoting"paradigm"propels"perspicacity[J]."Neuron，"2009，"62（1）："3–5.

[4] FRANCO"M"L，"NADEZHDIN"K"D，"LIGHT"T"P，"et"al."Interaction"between"the"transmembrane"domains"of"neurotrophin"receptors"p75"and"TrkA"mediates"their"reciprocal"activation[J]."J"Biol"Chem，"2021，"297（2）："100926.

[5] JOHNSTON"A"L，"LUN"X，"RAHN"J"J，"et"al."The"p75"neurotrophin"receptor"is"a"central"regulator"of"glioma"invasion[J]."PLoS"Biol，"2007，"5（8）："e212.

[6] LACHYANKAR"M"B，"ROSS"A"H，"LITOFSKY"N"S，"et"al."TrkA"expression"decreases"the"in"vivo"aggressiveness"of"C6"glioma"cells[J]."Cancer"Res，"1997，"57（3）："532–536.

[7] HAREL"L，"COSTA"B，"TCHERPAKOV"M，"et"al."CCM2"mediates"death"signaling"by"the"TrkA"receptor"tyrosine"kinase[J]."Neuron，"2009，"63（5）："585–591.

[8] CHO"Y"A，"CHUNG"J"M，"RYU"H，"et"al."Investigating"Trk"protein"expression"between"oropharyngeal"and"non-oropharyngeal"squamous"cell"carcinoma："Clinical"implications"and"possible"roles"of"human"papillomavirus"infection[J]."Cancer"Res"Treat，"2019，"51（3）："1052–1063.

[9] LIMAYE"S"A，"POSNER"M"R，"KRANE"J"F，"et"al."Trastuzumab"for"the"treatment"of"salivary"duct"carcinoma[J]."Oncologist，"2013，"18（3）："294–300.

[10] RYU"H"J，"KOH"Y"W，"YOON"S"O."The"implications"of"TrkA"and"MET"aberrations"in"de"novo"salivary"duct"carcinoma[J]."Hum"Pathol，"2018，"81："18–25.

[11] OKUMURA"T，"TSUNODA"S，"MORI"Y，"et"al."The"biological"role"of"the"low-affinity"p75"neurotrophin"receptor"in"esophageal"squamous"cell"carcinoma[J]."Clin"Cancer"Res，"2006，"12（17）："5096–5103.

[12] GRIFFIN"N，"GAO"F，"JOBLING"P，"et"al."The"neurotrophic"tyrosine"kinase"receptor"1"（TrkA）"is"overexpressed"in"oesophageal"squamous"cell"carcinoma[J]."Pathology，"2021，"53（4）："470–477.

[13] HUANG"S"D，"YUAN"Y，"LIU"X"H，"et"al."Self-renewal"and"chemotherapy"resistance"of"p75NTR"positive"cells"in"esophageal"squamous"cell"carcinomas[J]."BMC"Cancer，"2009，"9："9.

[14] TSUNODA"S，"OKUMURA"T，"ITO"T，"et"al."Significance"of"nerve"growthnbsp;factor"overexpression"and"its"autocrine"loop"in"oesophageal"squamous"cell"carcinoma[J]."Br"J"Cancer，"2006，"95（3）："322–330.

[15] JIN"H，"PAN"Y，"ZHAO"L，"et"al."P75"neurotrophin"receptor"suppresses"the"proliferation"of"human"gastric"cancer"cells[J]."Neoplasia，"2007，"9（6）："471–478.

[16] HAYAKAWA"Y，"SAKITANI"K，"KONISHI"M，"et"al."Nerve"growth"factor"promotes"gastric"tumorigenesis"through"aberrant"cholinergic"signaling[J]."Cancer"Cell，"2017，"31（1）："21–34.

[17] MOON"W"S，"JANG"K"Y，"CHUNG"M"J，"et"al."The"expressions"of"nerve"growth"factor"and"its"receptor"p75NGFR"in"hepatocellular"carcinoma："Their"relation"with"the"clinicopathologic"factors[J]."Korean"J"Pathol，"2009，"43（2）："145–151.

[18] YUANLONG"H，"HAIFENG"J，"XIAOYIN"Z，"et"al."The"inhibitory"effect"of"p75"neurotrophin"receptor"on"growth"of"human"hepatocellular"carcinoma"cells[J]."Cancer"Lett，"2008，"268（1）："110–119.

[19] YANG"Z，"ZHANG"H，"YIN"M，"et"al."Neurotrophin3"promotes"hepatocellular"carcinoma"apoptosis"through"the"JNK"and"p38"MAPK"pathways[J]."Int"J"Biol"Sci，"2022，"18（15）："5963–5977.

[20] KISHIBE"K，"YAMADA"Y，"OGAWA"K."Production"of"nerve"growth"factor"by"mouse"hepatocellular"carcinoma"cells"and"expression"of"TrkA"in"tumor-associated"arteries"in"mice[J]."Gastroenterology，"2002，"122（7）："1978–1986.

[21] SUN"C，"ROSENDAHL"A"H，"ANDERSSON"R，"et"al."The"role"of"phosphatidylinositol"3-kinase"signaling"pathways"in"pancreatic"cancer[J]."Pancreatology，"2011，"11（2）："252–260.

[22] WANG"W，"ZHAO"H，"ZHANG"S，"et"al."Patterns"of"expression"and"function"of"the"p75（NGFR）"protein"in"pancreatic"cancer"cells"and"tumours[J]."Eur"J"Surg"Oncol，"2009，"35（8）："826–832.

[23] RENZ"B"W，"TAKAHASHI"R，"TANAKA"T，"et"al."β2"adrenergic-neurotrophin"feedforward"loop"promotes"pancreatic"cancer[J]."Cancer"Cell，"2018，"33（1）："75–90.

[24] DANG"C，"ZHANG"Y，"MA"Q，"et"al."Expression"of"nerve"growth"factor"receptors"is"correlated"with"progression"and"prognosis"of"human"pancreatic"cancer[J]."J"Gastroenterol"Hepatol，"2006，"21（5）："850–858.

[25] KYKER-SNOWMAN"K，"HUGHES"R"M，"YANKASKAS"C"L，"et"al."TrkA"overexpression"in"non-tumorigenic"human"breast"cell"lines"confers"oncogenic"and"metastatic"properties[J]."Breast"Cancer"Res"Treat，"2020，"179（3）："631–642.

[26] LAGADEC"C，"MEIGNAN"S，"ADRIAENSSENS"E，"et"al."TrkA"overexpression"enhances"growth"and"metastasis"of"breast"cancer"cells[J]."Oncogene，"2009，"28（18）："1960–1970.

[27] MONTANO"X."Repression"of"SHP-1"expression"by"p53"leads"to"TrkA"tyrosine"phosphorylation"and"suppression"of"breast"cancer"cell"proliferation[J]."Oncogene，"2009，"28（43）："3787–3800.

[28] DESCAMPS"S，"TOILLON"R"A，"ADRIAENSSENS"E，"et"al."Nerve"growth"factor"stimulates"proliferation"and"survival"of"human"breast"cancer"cells"through"two"distinct"signaling"pathways[J]."J"Biol"Chem，"2001，"276（21）："17864–17870.

[29] GRIFFIN"N，"MARSLAND"M，"ROSELLI"S，"et"al."The"receptor"tyrosine"kinase"TrkA"is"increased"and"targetable"in"HER2-positive"breast"cancer[J]."Biomolecules，"2020，"10（9）："1329.

[30] REGUA"A"T，"AGUAYO"N"R，"JALBOUSH"S"A，"et"al."TrkA"interacts"with"and"phosphorylates"STAT3"to"enhance"gene"transcription"and"promote"breast"cancer"stem"cells"in"triple-negative"and"HER2-enriched"breast"cancers[J]."Cancers"（Basel），"2021，"13（10）："2340.

[31] FAULKNER"S，"GRIFFIN"N，"ROWE"C"W，"et"al."Nerve"growth"factor"and"its"receptor"tyrosine"kinase"TrkA"are"overexpressed"in"cervical"squamous"cell"carcinoma[J]."FASEB"Bioadv，"2020，"2（7）："398–408.

[32] MIKNYOCZKI"S"J，"WAN"W，"CHANG"H，"et"al."The"neurotrophin-Trk"receptor"axes"are"critical"for"the"growth"and"progression"of"human"prostatic"carcinoma"and"pancreatic"ductal"adenocarcinoma"xenografts"in"nude"mice[J]."Clin"Cancer"Res，"2002，"8（6）："1924–1931.

[33] PFLUG"B"R，"ONODA"M，"LYNCH"J"H，"et"al."Reduced"expression"of"the"low"affinity"nerve"growth"factor"receptor"in"benign"and"malignant"human"prostate"tissue"and"loss"of"expression"in"four"human"metastatic"prostate"tumor"cell"lines[J]."Cancer"Res，"1992，"52（19）："5403–5406.

[34] RENDE"M，"RAMBOTTI"M"G，"STABILE"A"M，"et"al."Novel"localization"of"low"affinity"NGF"receptor"（p75）"in"the"stroma"of"prostate"cancer"and"possible"implication"in"neoplastic"invasion："An"immunohistochemical"and"ultracytochemical"study[J]."Prostate，"2010，"70（5）："555–561.

[35] ?DEGAARD"E，"STAFF"A"C，"ABELER"V"M，"et"al."The"activated"nerve"growth"factor"receptor"p-TrkA"is"selectively"expressed"in"advanced-stage"ovarian"carcinoma[J]."Hum"Pathol，"2007，"38（1）："140–146.

[36] DAVIDSON"B，"LAZAROVICI"P，"EZERSKY"A，"et"al."Expression"levels"of"the"nerve"growth"factor"receptors"TrkA"and"p75"in"effusions"and"solid"tumors"of"serous"ovarian"carcinoma"patients[J]."Clin"Cancer"Res，"2001，"7（11）："3457–3464.

[37] TAPIA"V，"GABLER"F，"MU?OZ"M，"et"al."Tyrosine"kinase"A"receptor"（TrkA）："A"potential"marker"in"epithelial"ovarian"cancer[J]."Gynecol"Oncol，"2011，"121（1）："13–23.

[38] GARRIDO"M"P，"TORRES"I，"AVILA"A，"et"al."NGF/TRKA"decrease"miR-145-5p"levels"in"epithelial"ovarian"cancer"cells[J]."Int"J"Mol"Sci，"2020，"21（20）："7657.

[39] GARRIDO"M"P，"VERA"C，"VEGA"M，"et"al."Metformin"prevents"nerve"growth"factor-dependent"proliferative"and"proangiogenic"effects"in"epithelial"ovarian"cancer"cells"and"endothelial"cells[J]."Ther"Adv"Med"Oncol，"2018，"10："1758835918770984.

[40] REICHARDT"L"F."Neurotrophin-regulated"signalling"pathways[J]."Philos"Trans"R"Soc"Lond"B"Biol"Sci，"2006，"361（1473）："1545–1564.

[41] PERRI"A，"RAGO"V，"MALIVINDI"R，"et"al."Overexpression"of"p75NTR"in"human"seminoma："A"new"biomarker？[J]."Life"（Basel），"2021，"11（7）："629.